【教学课件】第六章线粒体遗传病.ppt

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1、第六章第六章 线粒体遗传病线粒体遗传病Mitochondrial genetic diseasemitochondrion(mitochondrion(mitochondrion(mitochondrion(线线线线粒粒粒粒体体体体)是是是是细细细细胞胞胞胞物物物物质质质质氧氧氧氧化化化化的的的的主主主主要要要要场场场场所所所所和和和和能能能能量量量量供供供供给给给给中中中中心心心心。其其其其存存存存在在在在自自自自己己己己的的的的遗遗遗遗传传传传系系系系统统统统，是是是是动动动动物物物物细细细细胞胞胞胞核核核核外外外外唯唯唯唯一一一一含含含含DNADNADNADNA的的的的细细细细胞胞胞胞器

2、，被称为器，被称为器，被称为器，被称为“人类第人类第人类第人类第25252525号染色体号染色体号染色体号染色体”。1963196319631963年，年，年，年，NassNassNassNass在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在DNADNADNADNA SchatzSchatzSchatzSchatz分离到完整的线粒体分离到完整的线粒体分离到完整的线粒体分离到完整的线粒体DNADNADNADNA1981198119811981年，测定人年，测定人年，测定人年，测定人mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的的的的DNADNADNA

3、DNA序列序列序列序列1987198719871987年，年，年，年，WallaceWallaceWallaceWallace提出提出提出提出mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变可引起疾病突变可引起疾病突变可引起疾病突变可引起疾病1988198819881988年，首次报道年，首次报道年，首次报道年，首次报道mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变突变突变突变一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征 第一节第一节 线粒体基因组线粒体基因组 人人人人mtDNAmtDNA是是是是一一一一个个个个长长长长为为为为16,569 16,569 bpbp的的的的双双双双链链链链闭闭

4、闭闭合合合合环环环环状状状状分分分分子子子子；外外外外环环环环含含含含GG较较较较多多多多，称称称称重重重重链链链链(H(H链链链链)，内内内内环环环环含含含含C C较多，称较多，称较多，称较多，称轻链轻链轻链轻链(L(L链链链链)。一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征 mtDNAmtDNA结结结结构构构构紧紧紧紧凑凑凑凑，没没没没有有有有内内内内含含含含子子子子，唯唯唯唯一一一一的的的的非非非非编编编编码码码码区区区区是是是是D D环环环环区区区区，长长长长约约约约1,000 1,000 bpbp左右。左右。左右。左右。D D D D环环环环区区区区包包包包括括括括mtDNA

5、mtDNAmtDNAmtDNA重重重重链链链链复复复复制制制制起起起起始始始始点点点点，轻轻轻轻重重重重链链链链转转转转录录录录的的的的启启启启动动动动子子子子 及及及及4 4 4 4个个个个高高高高度度度度保保保保守守守守序列和终止区。序列和终止区。序列和终止区。序列和终止区。一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征 人人人人类类类类的的的的mtDNAmtDNA含含含含3737个个个个基基基基因因因因，编编编编码码码码1313条条条条多多多多肽肽肽肽链链链链、2222种种种种tRNAtRNA和和和和2 2种种种种rRNArRNA。13131313种种种种蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质均

6、均均均是是是是呼呼呼呼吸吸吸吸链链链链酶酶酶酶复复复复合物的亚单位。合物的亚单位。合物的亚单位。合物的亚单位。HH链链链链编编编编码码码码1212种种种种多多多多肽肽肽肽链链链链和和和和 1414种种种种 tRNAtRNA和和和和 12srRNA12srRNA和和和和16srRNA16srRNA；L L链链链链仅仅仅仅编编编编码码码码1 1种多肽链和种多肽链和种多肽链和种多肽链和8 8种种种种tRNAtRNA 。l l与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个特与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个特与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个特与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个特点：点：点

7、：点：l l1 1 1 1、半自主性、半自主性、半自主性、半自主性 一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征 具有：具有：mtDNA mtDNA，DNADNA复制、转录和蛋白质翻译的全复制、转录和蛋白质翻译的全套装备。套装备。但在线粒体所具有的但在线粒体所具有的10001000多种蛋白质中，自多种蛋白质中，自身合成的仅十余种。身合成的仅十余种。维持线粒体结构和功能的主要大分子复合物和大维持线粒体结构和功能的主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶蛋白亚单位是由核多数氧化磷酸化酶蛋白亚单位是由核DNADNA编码，在细编码，在细胞质合成后，定向转运到线粒体，故其功能又受核基胞质合成后，定向

8、转运到线粒体，故其功能又受核基因的影响。因的影响。ComplexComplexSubunitsSubunitsNuclearNuclearmtDNAmtDNA414134347 74 44 40 0111110101 1131310103 3141412122 2838370701313l l与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个特点：特点：特点：特点：l l1 1、半自主性、半自主性l l2 2、基因排列紧密、基因排列紧密 mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA没有内含

9、子，排列紧密；没有内含子，排列紧密；没有内含子，排列紧密；没有内含子，排列紧密；mtDNA mtDNA mtDNA mtDNA上基因缺少非翻译区，很多基因没有上基因缺少非翻译区，很多基因没有上基因缺少非翻译区，很多基因没有上基因缺少非翻译区，很多基因没有完整的终止密码，仅以完整的终止密码，仅以完整的终止密码，仅以完整的终止密码，仅以T T T T或或或或TATATATA结尾；结尾；结尾；结尾；两条链都有编码功能；两条链都有编码功能；两条链都有编码功能；两条链都有编码功能；具有基因重叠现象。具有基因重叠现象。具有基因重叠现象。具有基因重叠现象。一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征

10、 l l与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个特点：特点：特点：特点：l l1 1、半自主性、半自主性l l2 2、基因排列紧密、基因排列紧密l l3 3、遗传密码和通用密码不完全相同、遗传密码和通用密码不完全相同 一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征 遗传密码和通用密码不完全相同遗传密码和通用密码不完全相同l lmtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的遗传密码有的遗传密码有的遗传密码有的遗传密码有4 4 4 4种与核基因的种与核基因的种与核基因的种与核基

11、因的“通用通用通用通用”密码密码密码密码不同：不同：不同：不同：UGAUGAUGAUGA不是终止信号，而是色氨酸的密码；不是终止信号，而是色氨酸的密码；不是终止信号，而是色氨酸的密码；不是终止信号，而是色氨酸的密码；多肽内部的甲硫氨酸由多肽内部的甲硫氨酸由多肽内部的甲硫氨酸由多肽内部的甲硫氨酸由AUGAUGAUGAUG和和和和AUAAUAAUAAUA两个密码子编两个密码子编两个密码子编两个密码子编码，起始甲硫氨酸由码，起始甲硫氨酸由码，起始甲硫氨酸由码，起始甲硫氨酸由AUGAUGAUGAUG，AUAAUAAUAAUA，AUUAUUAUUAUU和和和和AUCAUCAUCAUC四个密四个密四个密四

12、个密码子编码；码子编码；码子编码；码子编码；AGAAGAAGAAGA，AGGAGGAGGAGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码不是精氨酸的密码子，而是终止密码不是精氨酸的密码子，而是终止密码不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统中有子，线粒体密码系统中有子，线粒体密码系统中有子，线粒体密码系统中有4 4 4 4个终止密码子，即个终止密码子，即个终止密码子，即个终止密码子，即UAAUAAUAAUAA，UAGUAGUAGUAG，AGAAGAAGAAGA，AGGAGGAGGAGG。tRNA tRNA tRNA tRNA兼用性也较强，仅用兼用性也较强，仅用兼用性也较强，仅用兼用性也较强，仅

13、用22222222个个个个tRNAtRNAtRNAtRNA来识别多来识别多来识别多来识别多达达达达48484848个密码子。个密码子。个密码子。个密码子。人类人类“通用通用”密码子和线粒体密码子之间的一些区别密码子和线粒体密码子之间的一些区别密码子密码子 “通用通用”密密码码 线粒体密码线粒体密码UGAUGA终止密码终止密码色氨酸色氨酸AUAAUA异亮氨酸异亮氨酸 甲硫氨酸甲硫氨酸AGA AGA 精氨酸精氨酸终止密码终止密码AGGAGG精氨酸精氨酸终止密码终止密码l l1 1、母系遗传（、母系遗传（maternal inheritancematernal inheritance）母亲将她的母亲

14、将她的母亲将她的母亲将她的mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA传给她的所有子女，她的女传给她的所有子女，她的女传给她的所有子女，她的女传给她的所有子女，她的女儿又将其儿又将其儿又将其儿又将其mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA传给下一代。传给下一代。传给下一代。传给下一代。二、线粒体基因组的遗传二、线粒体基因组的遗传特征特征l l1 1、母系遗传（、母系遗传（maternal inheritancematernal inheritance）l l2 2、同质性与异质性、同质性与异质性 同质性（同质性（同质性（同质性（homoplasmyhomoplasmyhomoplasmyhomop

15、lasmy）：）：）：）：同一细胞或同一组织同一细胞或同一组织同一细胞或同一组织同一细胞或同一组织中所有的中所有的中所有的中所有的mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA分子都是一致的。分子都是一致的。分子都是一致的。分子都是一致的。异质性（异质性（异质性（异质性（heteroplasmyheteroplasmyheteroplasmyheteroplasmy）：）：）：）：同一细胞或同一组同一细胞或同一组同一细胞或同一组同一细胞或同一组织中有两种或两种以上织中有两种或两种以上织中有两种或两种以上织中有两种或两种以上mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA共存，一种为野生型，共存，一种为野生型

16、，共存，一种为野生型，共存，一种为野生型，另一种为突变型。另一种为突变型。另一种为突变型。另一种为突变型。二、线粒体基因组的遗传二、线粒体基因组的遗传特征特征l l1 1、母系遗传、母系遗传l l2 2、同质性与异质性、同质性与异质性 l l3、阈值效应阈值效应 突变的突变的突变的突变的mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA数量达到一定程度时，才引起某数量达到一定程度时，才引起某数量达到一定程度时，才引起某数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，这称为种组织或器官的功能异常，这称为种组织或器官的功能异常，这称为种组织或器官的功能异常，这称为阈值效应阈值效应阈值效应阈值效应。能引起

17、特定组织器官功能障碍的突变能引起特定组织器官功能障碍的突变能引起特定组织器官功能障碍的突变能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的的的的最少数量称最少数量称最少数量称最少数量称阈值阈值阈值阈值。二、线粒体基因组的遗传二、线粒体基因组的遗传特征特征阈值效应阈值效应 同突变型的数量有关同突变型的数量有关同突变型的数量有关同突变型的数量有关 在异质性的细胞中，突变型和野生型的在异质性的细胞中，突变型和野生型的在异质性的细胞中，突变型和野生型的在异质性的细胞中，突变型和野生型的比例决定了细胞是否能量短缺。比例决定了细胞是否能量短缺。比例决定了细胞是否能量短缺。比例决定

18、了细胞是否能量短缺。特定细胞或组织对能量的依赖程度特定细胞或组织对能量的依赖程度特定细胞或组织对能量的依赖程度特定细胞或组织对能量的依赖程度 脑骨骼肌心肾肝脑骨骼肌心肾肝脑骨骼肌心肾肝脑骨骼肌心肾肝l l1 1、母系遗传、母系遗传l l2 2、同质性与异质性、同质性与异质性 l l3、阈值效应阈值效应 l l4 4、突变率高、突变率高二、线粒体基因组的遗传二、线粒体基因组的遗传特征特征突变率高突变率高mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的突变率比核的突变率比核的突变率比核的突变率比核DNADNADNADNA高高高高10-2010-2010-2010-20倍。原因：倍。原因：倍。原因：倍。原

19、因：mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的特殊结构：的特殊结构：的特殊结构：的特殊结构：缺乏组蛋白和其他缺乏组蛋白和其他缺乏组蛋白和其他缺乏组蛋白和其他DNADNADNADNA结合蛋白的保护；无损结合蛋白的保护；无损结合蛋白的保护；无损结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，伤修复系统；没有内含子，伤修复系统；没有内含子，伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影任何突变都可能会影任何突变都可能会影任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域响到其基因组内的某一重要功能区域响到其基因组内的某一重要功能区域响到其基因组内的某一重要功能区域。独特的复制方式：独特的复制方式：独特的复制

20、方式：独特的复制方式：“D-“D-“D-“D-环环环环”复制。复制。复制。复制。处于高度氧化性的环境：处于高度氧化性的环境：处于高度氧化性的环境：处于高度氧化性的环境：mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（应性活性氧（应性活性氧（应性活性氧（ROSROSROSROS）和自由基。）和自由基。）和自由基。）和自由基。l l1 1、母系遗传、母系遗传l l2 2、同质性与异质性、同质性与异质性 l l3、阈值效应阈值效应 l l4 4、突变率高、突变率

21、高l l5 5、mtDNAmtDNA可以稳定地整合到核基因组中可以稳定地整合到核基因组中 在特定的条件下，核在特定的条件下，核在特定的条件下，核在特定的条件下，核DNADNADNADNA序列和序列和序列和序列和mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA序列可以序列可以序列可以序列可以在细胞内游走，从而造成在细胞内游走，从而造成在细胞内游走，从而造成在细胞内游走，从而造成mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA对核基因组的插入。对核基因组的插入。对核基因组的插入。对核基因组的插入。二、线粒体基因组的遗传二、线粒体基因组的遗传特征特征l l1 1、母系遗传、母系遗传l l2 2、同质性与异质性、同质

22、性与异质性 l l3、阈值效应阈值效应 l l4 4、突变率高、突变率高l l5 5、mtDNAmtDNA可以稳定地整合到核基因组中可以稳定地整合到核基因组中l l6 6、mtDNAmtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离在有丝分裂和减数分裂期间复制分离的瓶颈现象的瓶颈现象 线粒体数目从线粒体数目从线粒体数目从线粒体数目从100000100000100000100000个个个个锐减锐减锐减锐减到到到到少于少于少于少于100100100100个的过个的过个的过个的过程称为程称为程称为程称为遗传瓶颈遗传瓶颈遗传瓶颈遗传瓶颈。二、线粒体基因组的遗传二、线粒体基因组的遗传特征特征l l（广义）（广义

23、）（广义）（广义）线粒体遗传病：线粒体遗传病：线粒体遗传病：线粒体遗传病：指以线粒体功能异常为指以线粒体功能异常为指以线粒体功能异常为指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括病因学核心的一大类疾病，包括病因学核心的一大类疾病，包括病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、线粒体基因组、线粒体基因组、线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。l l（狭义）线粒体遗传病：（狭义）线粒体遗传病：（狭义）线粒体遗传病：（狭义）线粒体遗传病：指指指指mtDNAmt

24、DNAmtDNAmtDNA突变突变突变突变（自发或（自发或（自发或（自发或遗传）所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒遗传）所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒遗传）所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒遗传）所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。体遗传病为狭义的线粒体遗传病。体遗传病为狭义的线粒体遗传病。体遗传病为狭义的线粒体遗传病。根据线粒体所处的细胞不同可将根据线粒体所处的细胞不同可将根据线粒体所处的细胞不同可将根据线粒体所处的细胞不同可将mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变分突变分突变分突变分为为为为体细胞突变体细胞突变体细胞突变体细胞突变和和和和生殖细

25、胞突变生殖细胞突变生殖细胞突变生殖细胞突变。第二节第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病 l lmtDNAmtDNA编码基因的点突变；编码基因的点突变；通常为母系通常为母系遗传遗传l lmtDNAmtDNA的大片段缺失和重复；的大片段缺失和重复；l lmtDNAmtDNA数量的减少。数量的减少。第二节第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病 一、线粒体基因组突变类型一、线粒体基因组突变类型（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病 LeberLeberLeberLeber遗传性视神经病（遗传性视神经病（遗传性视神经病（遗传性视神经病（LHONLHON

26、LHONLHON）是以德国眼）是以德国眼）是以德国眼）是以德国眼科医师科医师科医师科医师Theodor LeberTheodor LeberTheodor LeberTheodor Leber的名字命名的。该病是的名字命名的。该病是的名字命名的。该病是的名字命名的。该病是人类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未人类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未人类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未人类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未发现有一个男性患者将此病传给后代的例子。发现有一个男性患者将此病传给后代的例子。发现有一个男性患者将此病传给后代的例子。发现有一个男性患者将此病传给后代的例子。男女发病

27、比例为男女发病比例为男女发病比例为男女发病比例为4:14:1。第二节第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病 二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病11778 11778 GAGA导导导导致致致致编编编编码码码码NADHNADH脱脱脱脱氢氢氢氢酶酶酶酶亚亚亚亚单单单单位位位位4(ND4)4(ND4)中中中中 第第第第 340340位位位位 的的的的ArgHisArgHis，从从从从而而而而影影影影响响响响线线线线粒体能量的产生。粒体能量的产生。粒体能量的产生。粒体能量的产生。大大大大约约约约50%50%50%50%的的的的LHONLHONLHONLHON病病病病例例例例由该位点突

28、变引起。由该位点突变引起。由该位点突变引起。由该位点突变引起。11778 GALeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病(LHON)(LHON)l l（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病l l（二）（二）mtDNAmtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋突变与氨基糖甙类抗生素致聋 mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA12SrRNA12SrRNA12SrRNA12SrRNA基因基因基因基因1555155515551555位点位点位点位点AGAGAGAG的突变与这类耳的突变与这类耳的突变与这类耳的突变与这类耳聋有关，随后国内外的一些研究证实该突变导致机体聋有关，随后国

29、内外的一些研究证实该突变导致机体聋有关，随后国内外的一些研究证实该突变导致机体聋有关，随后国内外的一些研究证实该突变导致机体对氨基糖甙类抗生素易感性升高。对氨基糖甙类抗生素易感性升高。对氨基糖甙类抗生素易感性升高。对氨基糖甙类抗生素易感性升高。AAID AAID的发生是的发生是的发生是的发生是遗传因素和环境因素共同作用遗传因素和环境因素共同作用遗传因素和环境因素共同作用遗传因素和环境因素共同作用的的的的结果。耳聋基因结果。耳聋基因结果。耳聋基因结果。耳聋基因携带者携带者携带者携带者仅在仅在仅在仅在接触氨基甙类抗生素后才接触氨基甙类抗生素后才接触氨基甙类抗生素后才接触氨基甙类抗生素后才出现听力下

30、降。出现听力下降。出现听力下降。出现听力下降。二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病l l（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病l l（二）（二）mtDNAmtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋突变与氨基糖甙类抗生素致聋l l（三）（三）MELASMELAS综合征综合征 MELAS MELAS MELAS MELAS综合征又称为综合征又称为综合征又称为综合征又称为线粒体肌病脑病伴乳酸线粒体肌病脑病伴乳酸线粒体肌病脑病伴乳酸线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。中毒及中风样发作综合征。中毒及中风样发作综合征。中毒及中风样发作综合征。本病系本病系本病系本病系母系遗传母系

31、遗传母系遗传母系遗传，但散发患者多见。，但散发患者多见。，但散发患者多见。，但散发患者多见。特征性病理变化：在脑和肌肉的小动脉和毛特征性病理变化：在脑和肌肉的小动脉和毛特征性病理变化：在脑和肌肉的小动脉和毛特征性病理变化：在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体集聚。细血管管壁中有大量形态异常的线粒体集聚。细血管管壁中有大量形态异常的线粒体集聚。细血管管壁中有大量形态异常的线粒体集聚。二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病 80%80%MELASMELAS病病病病例例例例mtDNAmtDNA编编编编码码码码的的的的tRNAtRNA基基基基因因因因32433243位点有位点有位

32、点有位点有AGAG。一一一一些些些些少少少少见见见见的的的的突突突突变变变变还还还还可可可可能能能能出出出出现现现现在在在在该该该该基基基基因因因因的的的的32913291、32713271、32563256和和和和32523252等位点。等位点。等位点。等位点。这这这这些些些些突突突突变变变变改改改改变变变变了了了了tRNAtRNAtRNAtRNAleuleuleuleu基基基基因因因因的的的的结结结结构构构构，并并并并使使使使该该该该tRNAtRNAtRNAtRNA基基基基因因因因和和和和rRNArRNArRNArRNA基基基基因因因因下下下下游游游游紧紧紧紧密密密密结结结结合合合合的的的

33、的转转转转录录录录终终终终止止止止子子子子失失失失活活活活，因因因因此此此此MELASMELASMELASMELAS突突突突变变变变可可可可能能能能降降降降低低低低转转转转录录录录活活活活性性性性并并并并改改改改变变变变线粒体线粒体线粒体线粒体rRNArRNArRNArRNA和和和和mRNAmRNAmRNAmRNA转录的比例。转录的比例。转录的比例。转录的比例。l l（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病l l（二）（二）mtDNAmtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋突变与氨基糖甙类抗生素致聋l l（三）（三）MELASMELAS综合征综合征l l（四）（四）MERRFM

34、ERRF综合征综合征 MERRF MERRF MERRF MERRF综合征又称为综合征又称为综合征又称为综合征又称为肌阵挛性癫痫伴碎红纤维肌阵挛性癫痫伴碎红纤维肌阵挛性癫痫伴碎红纤维肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病病病病。是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病。是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病。是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病。是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病。有明显的母系遗传特点有明显的母系遗传特点有明显的母系遗传特点有明显的母系遗传特点。二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病80%80%90%90%的的的的MERRFMERRF综综综综 合合合合 征征征征 患患患患 者者者者 的的的的m

35、tDNAmtDNA的的的的 tRNAtRNALysLys基基基基 因因因因8344 8344 bp bp AGAG突突突突变变变变；小小小小部部部部 分分分分 病病病病 人人人人 是是是是 该该该该 基基基基 因因因因 的的的的83568356位位位位存存存存在在在在TCTC突突突突变变变变。这这这这些些些些突突突突变变变变使使使使tRNAtRNA结结结结构构构构改改改改变变变变，线线线线粒粒粒粒体体体体蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成受受受受阻阻阻阻，产产产产生生生生了了了了一一一一系系系系列列列列MERRFMERRF特特特特定定定定的的的的翻翻翻翻译译译译产产产产物物物物，除除除除

36、电电电电子子子子传传传传导导导导链链链链中中中中酶酶酶酶复复复复合合合合物物物物IIII外外外外，所所所所有有有有氧氧氧氧化化化化磷磷磷磷酸酸酸酸化成分含量都减少。化成分含量都减少。化成分含量都减少。化成分含量都减少。8344 bp8344 bp MERRF MERRF综合征家族成员综合征家族成员mtDNAmtDNA通常为杂质性通常为杂质性。氧化磷酸化酶水平会随年龄的增大而迅速氧化磷酸化酶水平会随年龄的增大而迅速降低。一般而言，降低。一般而言，2020岁以下的个体，其岁以下的个体，其mtDNAmtDNA突变达突变达95%95%时才会出现时才会出现MERRFMERRF症状，突变症状，突变85%8

37、5%时时表型仍正常；六、七十岁的人表型仍正常；六、七十岁的人mtDNAmtDNA突变在突变在63%63%时就表现中度异常，突变为时就表现中度异常，突变为85%85%时则表现时则表现严重症状。严重症状。l l（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病l l（二）（二）mtDNAmtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋突变与氨基糖甙类抗生素致聋l l（三）（三）MELASMELAS综合征综合征l l（四）（四）MERRFMERRF综合征综合征l l（五）（五）Kearns-Sayre Kearns-Sayre 综合征综合征 Kearns-Sayre Kearns-Sayre Kear

38、ns-Sayre Kearns-Sayre 综合征（综合征（综合征（综合征（KSSKSSKSSKSS）又称为）又称为）又称为）又称为慢性进慢性进慢性进慢性进行性眼外肌麻痹行性眼外肌麻痹行性眼外肌麻痹行性眼外肌麻痹。二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病 本病于本病于19581958年由年由KearnsKearns和和SayreSayre首次报道。首次报道。本病本病恒定的临床三联症为：儿童期发病、进行性眼肌麻恒定的临床三联症为：儿童期发病、进行性眼肌麻痹和色素性视网膜炎。痹和色素性视网膜炎。男性略多，男女之比为男性略多，男女之比为1.5：1，好发于幼儿、青少年，好发于幼儿、青少年，75%患者发

39、病在患者发病在20岁之前。岁之前。50%有家族史，其余有家族史，其余50%为散发病例。为散发病例。并不表现出并不表现出特定的母系遗传方式，可能与某些突变的线粒体基特定的母系遗传方式，可能与某些突变的线粒体基因组不能通过遗传瓶颈有关。因组不能通过遗传瓶颈有关。Kearns-Sayre 综合征（综合征（KSS）Kearns-Sayre Kearns-Sayre Kearns-Sayre Kearns-Sayre 综综综综合合合合征征征征mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的的的的结结结结构构构构改改改改变变变变主主主主要要要要是大片段的缺失。是大片段的缺失。是大片段的缺失。是大片段的缺失。缺缺

40、缺缺失失失失大大大大多多多多发发发发生生生生在在在在重重重重链链链链与与与与轻轻轻轻链链链链的的的的两两两两个个个个复复复复制制制制起起起起始始始始点点点点之间。之间。之间。之间。由由由由于于于于缺缺缺缺失失失失丢丢丢丢掉掉掉掉了了了了许许许许多多多多基基基基因因因因，尤尤尤尤其其其其是是是是tRNAtRNA基基基基因因因因，因此患者都有不同程度的因此患者都有不同程度的因此患者都有不同程度的因此患者都有不同程度的mtDNAmtDNA蛋白合成缺陷。蛋白合成缺陷。蛋白合成缺陷。蛋白合成缺陷。另另另另外外外外，有有有有约约约约30%30%50%50%的的的的KSSKSS患患患患者者者者缺缺缺缺失失失

41、失发发发发生生生生在在在在4977bp4977bp区区区区域域域域，该该该该缺缺缺缺失失失失在在在在ATPATP酶酶酶酶亚亚亚亚单单单单位位位位8 8和和和和NDND5 5基基基基因因因因存在断裂点。存在断裂点。存在断裂点。存在断裂点。l l（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病l l（二）（二）mtDNAmtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋突变与氨基糖甙类抗生素致聋l l（三）（三）MELASMELAS综合征综合征l l（四）（四）MERRFMERRF综合征综合征l l（五）（五）Kearns-Sayre Kearns-Sayre 综合征综合征 l l（六）非胰岛素依赖

42、性糖尿病（六）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDMNIDDM）二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病已发现与糖尿病相关的已发现与糖尿病相关的已发现与糖尿病相关的已发现与糖尿病相关的2020余种线粒体基因突变余种线粒体基因突变余种线粒体基因突变余种线粒体基因突变 常见的突变方式为线粒体常见的突变方式为线粒体常见的突变方式为线粒体常见的突变方式为线粒体tRNAtRNA的点突变的点突变的点突变的点突变 最最最最 常常常常 见见见见 的的的的 突突突突 变变变变 位位位位 点点点点 为为为为 mtDNAmtDNA中中中中 tRNAtRNA基基基基 因因因因3243bpAG3243bpAG的突变。的突变。

43、的突变。的突变。伴伴伴伴3243bpAG3243bpAG突突突突变变变变的的的的糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病患患患患者者者者呈呈呈呈不不不不同同同同程程程程度度度度的的的的杂质性，突变的杂质性，突变的杂质性，突变的杂质性，突变的mtDNAmtDNA在在在在32%63%32%63%不等。不等。不等。不等。在在在在 糖糖糖糖 尿尿尿尿 病病病病 人人人人 群群群群 中中中中，有有有有 24%24%带带带带 有有有有 NDND1 1基基基基 因因因因 中中中中3316bpGC3316bpGC的点突变。的点突变。的点突变。的点突变。非胰岛素依赖性糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）l l线粒体产生自

44、由基对线粒体的损伤，在衰老的发线粒体产生自由基对线粒体的损伤，在衰老的发线粒体产生自由基对线粒体的损伤，在衰老的发线粒体产生自由基对线粒体的损伤，在衰老的发展过程中起促进作用展过程中起促进作用展过程中起促进作用展过程中起促进作用。与年龄相关的线粒体与年龄相关的线粒体与年龄相关的线粒体与年龄相关的线粒体4977bp4977bp4977bp4977bp缺失在脑和肌肉呈缺失在脑和肌肉呈缺失在脑和肌肉呈缺失在脑和肌肉呈高水平聚集，多种导致线粒体病的碱基置换也随高水平聚集，多种导致线粒体病的碱基置换也随高水平聚集，多种导致线粒体病的碱基置换也随高水平聚集，多种导致线粒体病的碱基置换也随年龄增加而出现聚集

45、，这种突变线粒体的聚集将年龄增加而出现聚集，这种突变线粒体的聚集将年龄增加而出现聚集，这种突变线粒体的聚集将年龄增加而出现聚集，这种突变线粒体的聚集将导致与年龄相关的氧化磷酸化能力降低。此外，导致与年龄相关的氧化磷酸化能力降低。此外，导致与年龄相关的氧化磷酸化能力降低。此外，导致与年龄相关的氧化磷酸化能力降低。此外，呼吸链能力下降随着年龄增长而增加。呼吸链能力下降随着年龄增长而增加。呼吸链能力下降随着年龄增长而增加。呼吸链能力下降随着年龄增长而增加。l lmtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变与细胞死亡进程的调控及衰老的进程有突变与细胞死亡进程的调控及衰老的进程有突变与细胞死亡进程的调控

46、及衰老的进程有突变与细胞死亡进程的调控及衰老的进程有密切关系。密切关系。密切关系。密切关系。三、线粒体基因突变与衰老三、线粒体基因突变与衰老l l1 1 1 1、mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA和核和核和核和核DNADNADNADNA的相互作用的相互作用的相互作用的相互作用 线粒体的遗传自主性要受核基因一定限制，若线粒体的遗传自主性要受核基因一定限制，若线粒体的遗传自主性要受核基因一定限制，若线粒体的遗传自主性要受核基因一定限制，若编码这些酶的核基因编码这些酶的核基因编码这些酶的核基因编码这些酶的核基因 发生突变也可能导致线粒发生突变也可能导致线粒发生突变也可能导致线粒发生突变也可能导

47、致线粒体功能障碍，产生类似线粒体遗传病的症状。体功能障碍，产生类似线粒体遗传病的症状。体功能障碍，产生类似线粒体遗传病的症状。体功能障碍，产生类似线粒体遗传病的症状。l l2 2 2 2、核基因突变引起的线粒体疾病、核基因突变引起的线粒体疾病、核基因突变引起的线粒体疾病、核基因突变引起的线粒体疾病 这类疾病主要表现为线粒体功能障碍，但呈这类疾病主要表现为线粒体功能障碍，但呈这类疾病主要表现为线粒体功能障碍，但呈这类疾病主要表现为线粒体功能障碍，但呈孟德尔遗传。孟德尔遗传。孟德尔遗传。孟德尔遗传。四、四、mtDNA-核核DNA与疾病与疾病本章节重点本章节重点vv线粒体基因组的结构特征和遗传特征线粒体基因组的结构特征和遗传特征vv线粒体基因组的突变类型线粒体基因组的突变类型l l1、母系遗传、母系遗传l l2、mtDNA的遗传学特征。的遗传学特征。l l3、线粒体基因突变的类型。、线粒体基因突变的类型。复习思考题及作业复习思考题及作业 下次课预习要点l l第七章第七章 多基因遗传病多基因遗传病