粘膜相关淋巴瘤临床特点及治疗进展PPT教案课件.pptx

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1、会计学1粘膜相关淋巴瘤临床特点及治疗进展粘膜相关淋巴瘤临床特点及治疗进展概概 述述粘膜相关淋巴组织mucosa-associated lymphoid-tissue(mucosa-associated lymphoid-tissue(MALTMALT)与粘膜相关淋巴组织（与粘膜相关淋巴组织（MALTMALT）有关的三个概念有关的三个概念n n天然天然MALTMALT：结外部位天然存在的结外部位天然存在的MALTMALT，如，如PeyerPeyer s s结。结。n n获得性获得性MALTMALT：该部位的淋巴组织不是其天然成分而是某种病理情况该部位的淋巴组织不是其天然成分而是某种病理情况（炎症

2、炎症或或自身免疫性疾病自身免疫性疾病）下发生的，如幽门螺旋杆菌性胃炎，桥本）下发生的，如幽门螺旋杆菌性胃炎，桥本氏甲状腺炎。氏甲状腺炎。n nMALTMALT淋巴瘤：淋巴瘤：最早在最早在19831983年由年由Isaacson Isaacson 和和WrightWright首先描述，可发生首先描述，可发生于广泛的结外组织，通常为获得性于广泛的结外组织，通常为获得性MALTMALT部位。淋巴组织长期刺激性部位。淋巴组织长期刺激性增生，衍生出一种增生，衍生出一种病理性克隆病理性克隆，替代了正常淋巴组织，最终导致，替代了正常淋巴组织，最终导致MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤 结外边缘区淋巴瘤发生率结外边

3、缘区淋巴瘤发生率2001 WHO分类分类n n结外边缘区MALT淋巴瘤7.6%n n结节性边缘区淋巴瘤1.8%n n脾边缘区淋巴瘤0.8%感染和各部位感染和各部位MALT的关系的关系n n胃：胃：Helicobacter pylori Helicobacter pylori 幽门螺旋杆菌幽门螺旋杆菌n n眼附属器：眼附属器：Chlamydia psitlaci Chlamydia psitlaci 鹦鹉热衣原体鹦鹉热衣原体n n皮肤：皮肤：Borrelia burgdorferi Borrelia burgdorferi 包柔氏螺旋杆菌包柔氏螺旋杆菌n n小肠：小肠：Campylobacter

4、 jejuni Campylobacter jejuni 空肠弯曲杆菌空肠弯曲杆菌MALT淋巴瘤临床特点淋巴瘤临床特点n n是一类独立的恶性淋巴瘤亚型，通常进展缓慢，是一类独立的恶性淋巴瘤亚型，通常进展缓慢，病灶多局限在原发部位（病灶多局限在原发部位（IEIE、IIEIIE期）期）n n常见侵犯部位：胃肠道，约占常见侵犯部位：胃肠道，约占MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤5050n n非胃肠道部位：眼附属器，唾液腺，甲状腺，肺，非胃肠道部位：眼附属器，唾液腺，甲状腺，肺，乳腺，皮肤，肾，肝，前列腺，颅内脑膜等乳腺，皮肤，肾，肝，前列腺，颅内脑膜等n n5 5年生存率年生存率8080n n可向弥漫大可

5、向弥漫大B B细胞转化细胞转化MALT淋巴瘤形态学淋巴瘤形态学肿瘤细胞 边缘区（中心细胞样）细胞，单核细胞样边缘区（中心细胞样）细胞，单核细胞样B B细胞，小淋巴细胞，细胞，小淋巴细胞，IBIB样和样和CBCB样细胞样细胞组织结构滤泡的边缘区和滤泡的边缘区和/或滤泡间区分布或滤泡间区分布滤泡植入滤泡植入淋巴上皮病变淋巴上皮病变MALT淋巴瘤免疫表型淋巴瘤免疫表型 CD5-,CD10-,CD23-/+,CD43-/+,CyclinD1-BCL-10+/-(核)CD20+,CD79a+,sIgM+/IgD-MALT淋巴瘤的多灶性病变淋巴瘤的多灶性病变n n胃内多灶性，胃小肠，残胃复发胃内多灶性，胃

6、小肠，残胃复发n n甲状腺或唾液腺甲状腺或唾液腺MALTMALT淋巴瘤播散到胃肠道淋巴瘤播散到胃肠道n n有有人人认认为为，可可能能是是由由于于和和正正常常MALT MALT B B细细胞胞相相似似的的特殊的归家特性特殊的归家特性n n预后良好预后良好Three translocations in one disease affecting the same signalling pathwayNF-kB activationAntibiotic-resistant gastric Antibiotic-resistant gastric MALT lymphomaMALT lymphoma

7、rare,2%rare,2%t(1;14)t(1;14)BCL10 BCL10 deregulationderegulationcommon,35%common,35%t(11;18)t(11;18)API2API2/MMA ALTLT1 1 fufusionsion at non-GI sites,20%at non-GI sites,20%t(14;18)t(14;18)MALT 1 MALT 1 deregulationderegulationand the rest?MALT淋巴瘤中基因的异常淋巴瘤中基因的异常t(11;18)(q21;q21t(11;18)(q21;q21)t(1;1

8、4)(q22;q32t(1;14)(q22;q32)t(14;18)(q32;q21t(14;18)(q32;q21)基因产物基因产物cIAPI-MALTcIAPI-MALT融合蛋白融合蛋白BCL10 BCL10 过表达过表达MALT1 MALT1 过表达过表达发生率发生率151540401 12 22020主要部位主要部位胃，肺，小肠胃，肺，小肠胃，肺胃，肺唾液腺，皮肤，眼唾液腺，皮肤，眼附属器，肝，肺附属器，肝，肺NF-NF-B B活化活化是是是是是是NF-B：转录因子，在免疫、炎症和细胞凋亡中起重要作用胃胃MALT淋巴瘤淋巴瘤胃胃MALT淋巴瘤淋巴瘤n n胃胃MALTMALT淋巴瘤占胃恶

9、性淋巴瘤的淋巴瘤占胃恶性淋巴瘤的5050。n n主要发生于主要发生于4040岁以上人群，但可发生于任何年龄岁以上人群，但可发生于任何年龄n n男性和女性发生率相似男性和女性发生率相似n n临床表现：临床表现：n n非特异性的消化不良、胃炎或消化性溃疡症状非特异性的消化不良、胃炎或消化性溃疡症状n n胃镜检查显示：胃镜检查显示：n n炎症、溃疡，而不是新生物或肿块炎症、溃疡，而不是新生物或肿块n n多灶性病变：胃内多灶性，胃小肠多灶性病变：胃内多灶性，胃小肠胃胃MALT淋巴瘤淋巴瘤n n大部分诊断时临床分期为大部分诊断时临床分期为IEIEn n约约20%20%已播散到胃淋巴结或以外：已播散到胃淋

10、巴结或以外：n n常见远处累及部位：小肠、脾和骨髓常见远处累及部位：小肠、脾和骨髓n n病程发展缓慢，病程发展缓慢，5 5年生存率年生存率808095%95%选择最佳治疗方法选择最佳治疗方法胃胃MALT淋巴瘤和淋巴瘤和Hp感染的相关性感染的相关性n n胃黏膜本身缺乏淋巴组织胃黏膜本身缺乏淋巴组织n n幽门螺旋杆菌（幽门螺旋杆菌（HpHp）感染后，黏膜相关淋巴组织）感染后，黏膜相关淋巴组织在胃黏膜上积聚，胃在胃黏膜上积聚，胃MALTMALT起源于这种起源于这种“获得性获得性黏膜相关淋巴组织黏膜相关淋巴组织”n n流行病学研究显示，胃流行病学研究显示，胃MALTMALT淋巴瘤病人淋巴瘤病人HpHp

11、感染感染的发生率高于没有胃的发生率高于没有胃MALTMALT淋巴瘤的人群，提示淋巴瘤的人群，提示两者有相关性。两者有相关性。H.pylori and MALT lymphoma a model of tumor progressionBBB BBBBBBBB TTstrain-specific stimulationmucosal T-cell proliferationH.pylori-dependent MALT lymphomaB-cell proliferation contact-dependent B-cell stimulationneutrophils activations

12、with release of genotoxic free radicals antigen selection autoimmunitygeneticalterations Tadditional genetic damagesB T Tdiffuse large B-cell lymphomaBB BH.pylori chronic gastritisH.pylori-independent MALT lymphomaB B胃淋巴瘤分期步骤胃淋巴瘤分期步骤n n病史（局部和全身症状），体格检查，病史（局部和全身症状），体格检查，PSPS评分评分n n实验室检查（血常规，肝肾功能，实验室检

13、查（血常规，肝肾功能，LDHLDH，2 2MM）n n骨髓活检（可选）骨髓活检（可选）n n胸部正侧位片，腹部和盆腔胸部正侧位片，腹部和盆腔CTCTn n胃十二指肠内镜，所有可见病灶多点活检，未浸润部位各胃十二指肠内镜，所有可见病灶多点活检，未浸润部位各区域活检区域活检 (complete mapping)(complete mapping)n nHPHP检测（无创性）检测（无创性）n n超声内镜超声内镜胃肠淋巴瘤胃肠淋巴瘤胃肠淋巴瘤胃肠淋巴瘤LuganoLugano分期系统分期系统分期系统分期系统n nI I期：局限于消化道（单原发或多发期：局限于消化道（单原发或多发非邻近）非邻近）n nI

14、I II期：病变扩展到腹部期：病变扩展到腹部n nII II1 1局部淋巴结累及局部淋巴结累及n nII II2 2远处淋巴结累及远处淋巴结累及n nII IIE E期：穿透浆膜累及邻近组织或器期：穿透浆膜累及邻近组织或器 官官n nIVIV期：播散到结外器官，或同时伴期：播散到结外器官，或同时伴有横隔上淋巴结累及有横隔上淋巴结累及n nT1N0M0T1N0M0n nT2N0M0T2N0M0n nT3N0M0T3N0M0n nT1-3N1M0T1-3N1M0n nT1-3N2M0T1-3N2M0n nT4N0M0T4N0M0n nT1-4N3M0T1-4N3M0n nT1-4N0-3M1T1-

15、4N0-3M1胃淋巴瘤胃淋巴瘤TNM分期系统分期系统粘膜，粘膜下肌层浆膜胃周淋巴结广泛区域淋巴结邻近组织侵犯横隔两侧淋巴结/远处转移（骨髓或其他结外器官）肿瘤范围肿瘤范围超声内镜原发胃肠淋巴瘤分期原发胃肠淋巴瘤分期Musshoffs修正的修正的Ann-Arbor分期分期 IE 局限于消化道(同一器官多部位受累)1.黏膜和黏膜下层2.肌层和浆膜或浆膜下层IIE 局限腹腔淋巴结1.累及邻近区域淋巴结 2.侵袭邻近区域以外淋巴结,如主动脉旁,髂窝IIIE 侵及横隔上和腹腔外淋巴结IV 两处以上独立的不连续的胃肠道受累消化道以外结外器官(肝,脾,胰,肾)腹外器官组织(肺,皮肤,骨髓等)清除清除Hp治疗

16、治疗n nWotherspoon等首先报道用抗生素治疗清除Hp可使胃MALT淋巴瘤获得缓解。n n众多研究综合结果：n n清除清除HpHp可使可使75%75%胃胃MALTMALT淋巴瘤获得组织学缓淋巴瘤获得组织学缓解。解。胃胃MALT淋巴瘤淋巴瘤德国和奥地利多中心试验德国和奥地利多中心试验n n诊断：诊断：I I期胃期胃MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤+Hp+Hp感染感染n n接受接受3 3联抗联抗HpHp治疗治疗1 1周周：n n奥美拉唑奥美拉唑20mg Bid20mg Bidn n甲硝唑甲硝唑400mg Bid400mg Bidn n克拉霉素克拉霉素250mg Bid250mg Bid或或n

17、n奥美拉唑奥美拉唑20mg Bid20mg Bidn n阿莫西林阿莫西林1000mg Bid1000mg Bidn n克拉霉素克拉霉素500mg Bid500mg Bid胃胃MALT淋巴瘤淋巴瘤n n入选入选9595例，例，9090例可评价例可评价n n中位随访中位随访44.644.6月（月（12891289月）月）n nHpHp清除率清除率98%98%，2 2例失败例失败n n长期结果：长期结果：n nCR 62%CR 62%n n微小残留微小残留18%18%n nPR 12%PR 12%n nNC 4%NC 4%n nPD 2%PD 2%n n4 4例例CRCR后于第后于第6 6、8 8、

18、8 8和和1515月复发月复发n nIE1IE1期较期较IE2IE2期期CRCR率高：率高：5555 vs 44%vs 44%清除清除Hp治疗治疗n n120120例胃例胃MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤n n清除清除HpHp治疗后治疗后CR81CR81，PR9PR9，NR10NR10n nCRCR后复发后复发1010n n不能缓解的危险因素：不能缓解的危险因素：n n周围淋巴结累及（周围淋巴结累及（II1II1期及以上）期及以上）n nt(11;18)(q21;q21)t(11;18)(q21;q21)Stolte,Gut 2002;50 suppl 3;III 19-24根除根除Hp治疗，胃治

19、疗，胃MALT淋巴瘤恢复情况淋巴瘤恢复情况抗抗 Hp 前前抗抗Hp两周后两周后抗抗Hp 十月后十月后From P.G.Isaacson 胃胃MALT淋巴瘤淋巴瘤Hp清除治疗预后相关因素清除治疗预后相关因素n n病灶侵犯深度有关，粘膜层和粘膜下层预后好病灶侵犯深度有关，粘膜层和粘膜下层预后好n n分期相关，淋巴结累及预后差，分期相关，淋巴结累及预后差，stage II stage II 以上差以上差n nT(11;18)(q21;q21T(11;18)(q21;q21）阳性预后差）阳性预后差Hp清除后微小残留病灶清除后微小残留病灶n n微小残留病灶定义：微小残留病灶定义：HpHp已清除，内镜检查

20、正常，治疗后已清除，内镜检查正常，治疗后1212个月仍有微小组织学残留个月仍有微小组织学残留n n108108例，例，IEIE期胃期胃MALTMALT淋巴瘤，符合微小残留病灶定义淋巴瘤，符合微小残留病灶定义n n不治疗，观察，常规随访内镜（多点活检）不治疗，观察，常规随访内镜（多点活检）n n随访时间随访时间42.242.2月（月（2 2144144月）月）n n3232达达CRCR，6262微小残留稳定，局部进展微小残留稳定，局部进展5 5，1 1例转化例转化为为high gradehigh graden n结论：微小残留病灶可采取结论：微小残留病灶可采取watch and wait str

21、ategywatch and wait strategyFischbach W,Gut 2007;56;1685-1687European Gastro-Intestinal Lymphoma Study Group抗抗Hp治疗共识治疗共识The Maastricht III Consensusn n非侵袭性的Hp感染诊断方法nn1313C-Urea breath testC-Urea breath test（尿素哈气试验）：（尿素哈气试验）：准确性准确性9595n n粪便抗原试验粪便抗原试验n n血清学试验血清学试验The European Helicobacter Study Group

22、Gut 2007;56;772-781抗抗Hp治疗共识治疗共识The Maastricht III Consensusn n一线一线3 3药联合方案药联合方案n n质子泵抑制剂（奥美拉唑）质子泵抑制剂（奥美拉唑）n n克拉霉素克拉霉素n n阿莫西林阿莫西林/甲硝唑甲硝唑n n二线方案：含铋剂的二线方案：含铋剂的4 4药联合方案首选药联合方案首选n n铋剂铋剂3 3药联合（也可作为一线用药）药联合（也可作为一线用药）n n无铋剂时：无铋剂时：质子泵抑制剂阿莫西林质子泵抑制剂阿莫西林/四环素甲硝唑四环素甲硝唑（不再应用（不再应用克拉霉素，除非药敏试验敏感）克拉霉素，除非药敏试验敏感）n n治疗持续

23、时间：治疗持续时间：n n欧洲大部分中心治疗欧洲大部分中心治疗7 7天天n n连续治疗连续治疗1414天可提高天可提高1212清除率清除率胃胃MALT淋巴瘤的淋巴瘤的治疗治疗抗HP治疗HP+HP根治组织学缓解率%Hellmig,Leuk Lymphoma2005262560%Rollinson,Blood,2003505080%Doglioni,Lancet,1992908862%Ruskone,Gut,200146?N0 79%CR；N1 56%CR 放疗N分期中位照射剂量CREFSSchechter,JCO,199882I/II30Gy83%100%27月Park,YonseiM J,20

24、026I30Gy60%100%12月No significant difference in survival between treatment No significant difference in survival between treatment subsets in patients with stage IE gastric MALT lymphomasubsets in patients with stage IE gastric MALT lymphomaTreatmentTreatmentn nadditionaladditional CR CR5-years OS5-y

25、ears OS tumors tumorsraterate(95%Cl)(95%Cl)(n of pts)(n of pts)AntibioticsAntibiotics4545 5 5 67%67%94%(65-99)94%(65-99)Local treatmentLocal treatment1414 3 3100%100%92%(57-99)92%(57-99)ChemotherapyChemotherapy 8 8 3 3 50%50%75%(32-93)75%(32-93)Combined modalityCombined modality 5 5 1 1100%100%80%(2

26、0-97)80%(20-97)TotalTotal72721212 74%74%89%(76-96)89%(76-96)a a surgery surgery RT RTb b surgery+adjuvant chemotherapy surgery+adjuvant chemotherapyPinotti et al,1997Pinotti et al,1997abHp阴性胃阴性胃MALT淋巴瘤的特点淋巴瘤的特点Hp阴性Hp阳性病例数12（9）125（91）t(11;18)(q21;q21)1002Bcl 1010027对抗生素反应29（2/7）75随访时间（月）3337复发06死亡07N

27、akamura S,Cancer 2006;107:2770-8Hp阴性、阴性、Hp清除治疗失败的清除治疗失败的胃胃MALT淋巴瘤淋巴瘤n n放疗放疗：局控效果良好：局控效果良好n n手术：已被非手术治疗替代手术：已被非手术治疗替代n n疗效肯定，疗效肯定，5 5年生存率年生存率9090100100n n影响生活质量：并发症影响生活质量：并发症5050n n未手术患者并发症未手术患者并发症n n穿孔穿孔1.71.7，出血，出血2.12.1 Clinical Activity of Rituximab in Gastric Marginal Zone Non-Clinical Activity

28、of Rituximab in Gastric Marginal Zone Non-Hodgkins Lymphoma Resistant to or Not Eligible for Anti-Hodgkins Lymphoma Resistant to or Not Eligible for Anti-Helicobacter Pylori TherapyHelicobacter Pylori Therapy入选标准入选标准n n组织学证实的胃组织学证实的胃MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤n n抗抗HpHp治疗后治疗后HpHp持续存在持续存在n n或复发病人无或复发病人无HpHp再感染证据再感

29、染证据n n或新诊断的或新诊断的HpHp阴性病人阴性病人治疗治疗n n美罗华美罗华375mg/m375mg/m2 2 weekly 4 weekly 4Zucca E,et al:JCO 23(9),2005 Clinical Activity of Rituximab in Gastric Marginal Zone Non-Clinical Activity of Rituximab in Gastric Marginal Zone Non-Hodgkins Lymphoma Resistant to or Not Eligible for Anti-Hodgkins Lymphoma R

30、esistant to or Not Eligible for Anti-Helicobacter Pylori TherapyHelicobacter Pylori TherapyPatients(n=26)No.%CR12*46PR831SD623*11/12 CR were in stage I/II,at study entryMedian follow up:28 months,all patients are alive2 patients(8%)relapsed 14 and 26 months after study entry.美罗华治疗美罗华治疗MALT淋巴瘤淋巴瘤 353

31、5例初治例初治/复发复发MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤,15,15例原发于胃，例原发于胃，2 2例例HPHP阴性阴性1111例接受过化疗，例接受过化疗，IVIV期期2020例例n n美罗华美罗华375mg/m2375mg/m2，每周一次，共，每周一次，共4 4周周n nCR15CR15例，例，PR10PR10例，例，RR 73%RR 73%n n未接受过化疗患者未接受过化疗患者RR87%RR87%，接受过化疗患者，接受过化疗患者RR45%RR45%，P P0.030.03n n随访随访1515个月，个月，9 9例复发例复发n n结论：美罗华对胃结论：美罗华对胃MALTMALT淋巴瘤有效，但缓解期

32、不长，需淋巴瘤有效，但缓解期不长，需要较长时间治疗要较长时间治疗Conconi,Blood 2003,102;2741-2745Cladribine治疗治疗MALT淋巴瘤淋巴瘤n nCladribineCladribine（2-cdA2-cdA）：氟达拉滨同类物）：氟达拉滨同类物n nJager Jager 期临床试验期临床试验n nCladribineCladribine治疗胃（治疗胃（1818例）或非胃（例）或非胃（7 7例）的例）的MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤n n 2-CdA 0.12mg/kg ivgtt 2h2-CdA 0.12mg/kg ivgtt 2h，d1-5d1-5，q4w

33、q4w，最多，最多6 6疗程疗程n n1818例胃例胃MALTMALT淋巴瘤，未经过化疗，抗淋巴瘤，未经过化疗，抗HPHP治疗无效治疗无效n n38%38%有有3/43/4度度 白细胞减少白细胞减少Cladribine治疗治疗MALT淋巴瘤淋巴瘤3例分别在13月，18月和22月时复发；经放疗后得到缓解L-OHP治疗治疗MALT淋巴瘤淋巴瘤n nRadererRaderer等，等，II II期临床试验期临床试验n n单药单药L-OHPL-OHP治疗治疗1616例例 MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤(3(3例胃例胃MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤)n nL-OHP 130mg/m2L-OHP 130mg/

34、m2，ivgtt 2hivgtt 2h，q3wq3w，最多，最多6 6疗程疗程n n4 4疗程后疗程后 RR94%RR94%，CR9CR9例（例（56%56%）n n未见未见3/43/4度毒副反应度毒副反应n n1616例测定了例测定了t t（1111；1818），），1111例（例（69%69%）阳性，但染色体易）阳性，但染色体易位与治疗的结果未见到相关性位与治疗的结果未见到相关性随随 访访n n抗生素治疗后抗生素治疗后2 2个月复查哈气试验（个月复查哈气试验（breath-testbreath-test），以确定），以确定清除了清除了HpHpn n每每6 6个月复查胃镜（多部位活检）共个月

35、复查胃镜（多部位活检）共2 2年，以后每年年，以后每年1 1次，次，以监测淋巴瘤的组织学缓解以监测淋巴瘤的组织学缓解n nHpHp清除后一般清除后一般6 6个月内能达到组织学清除，也有达一年多个月内能达到组织学清除，也有达一年多才清除才清除n n组织学清除并不意味着组织学清除并不意味着“治愈治愈”：n n半数病人单克隆半数病人单克隆B B细胞持续存在细胞持续存在Zucca全身播散性胃全身播散性胃MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤n n治疗原则：同滤泡性恶性淋巴瘤小小 结结n n胃胃MALTMALT淋巴瘤是一种低度恶性肿瘤。淋巴瘤是一种低度恶性肿瘤。n n越来越多的证据表明清除越来越多的证据表明清除H

36、PHP在治疗该病中的重要性。在治疗该病中的重要性。n n表浅病变抗表浅病变抗HPHP治疗后应长期随访，至少密切观察治疗后应长期随访，至少密切观察1818个月以个月以上。上。n n未达到未达到CRCR和复发的患者可选择放疗或美罗华或者化疗。和复发的患者可选择放疗或美罗华或者化疗。n n有出血，穿孔并发症的患者可选择手术。有出血，穿孔并发症的患者可选择手术。n n播散性病变的处理应参照播散性病变的处理应参照FLFL的治疗。的治疗。n n侵袭性强的边缘区侵袭性强的边缘区MALTMALT淋巴瘤应按淋巴瘤应按DLBCLDLBCL处理。处理。非胃非胃MALT淋巴瘤淋巴瘤n n非胃肠道部位：n n眼附属器，唾液腺，甲状腺，肺，乳腺，皮肤，眼附属器，唾液腺，甲状腺，肺，乳腺，皮肤，肾，肝，前列腺，颅内脑膜等肾，肝，前列腺，颅内脑膜等