《嘧啶类抗肿瘤药物》PPT课件.ppt

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1、嘧啶类抗肿瘤药物简介嘧啶类抗肿瘤药物简介陕西省核工业二一五医院药剂科陕西省核工业二一五医院药剂科王毅刚王毅刚嘧啶核苷酸的组成嘧啶核苷酸的组成P P 磷酸磷酸D 2D 2M 1M 1T 3T 3C C 胞嘧啶胞嘧啶U U 尿嘧啶尿嘧啶T T胸腺嘧啶胸腺嘧啶d d 脱氧脱氧dTMP 单（单（1）磷酸脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸）磷酸脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸设计药物应优先选择设计药物应优先选择C嘧啶核苷酸的结构设计药物应优先选择设计药物应优先选择U临床上常见的嘧啶类药物到底有哪些？设计这些药物的生物学依据是什么？临床上常见的嘧啶类药物到底有哪些？设计这些药物的生物学依据是什么？嘧啶核苷酸代谢嘧啶核苷酸代谢嘧

2、啶类抗代谢药物嘧啶类抗代谢药物嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢本部分内容来自生物化学课本本部分内容来自生物化学课本生物合成生物合成分解代谢分解代谢1.1.嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源谷氨酰胺Gln天冬氨酸Asp316541.11.1尿嘧啶尿嘧啶核苷酸的合成核苷酸的合成谷氨酸Glu 1.2 胞嘧啶胞嘧啶核苷酸的合成核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi1.3 dTMP1.3 dTMP或或TMPTMP的生成的生成是在一磷酸水平上进行的。是在一磷酸水平上进行的。胸腺嘧啶合

3、成酶（TS）2.嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 嘧啶类抗代谢药物嘧啶类抗代谢药物参考书籍：药物化学、药理学、生物化学、实用肿瘤内科学、肿瘤药物治疗学抗代抗代谢类抗抗肿瘤瘤药的定的定义1.通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。2.抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-S

4、H或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行不能正常的增殖，而发生死亡。嘧啶类抗肿瘤药物嘧啶类抗肿瘤药物1.1.尿嘧啶：较多尿嘧啶：较多 胸腺嘧啶：暂无胸腺嘧啶：暂无2.2.胞嘧啶：阿糖胞苷，吉西他滨，胞嘧啶：阿糖胞苷，吉西他滨，卡培他滨卡培他滨1.1.氟尿氟尿嘧啶类抗代抗代谢物物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 结构结构氟尿嘧啶氟尿嘧啶C-FC-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解；键特别稳定，在代谢过程中不易分解；氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首

5、先试用于临床。5-5-FUFU体内体内过程过程二氢尿嘧啶脱氢酶（二氢尿嘧啶脱氢酶（dihedrouridine dehydrogenase DPD）胸腺嘧啶合成酶（TS）5-氟二氢尿嘧啶（DHFU）氟尿嘧啶核苷（氟尿嘧啶核苷（FUR）氟尿嘧啶脱氧核苷（氟尿嘧啶脱氧核苷（FUDR）胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶（TP）DanielB.Longley,D.PaulHarkin&PatrickG.Johnston5-Fluorouracil:mechanismsofactionandclinicalstrategiesNatureReviews Cancer,2003，330-338氟尿嘧啶作用机制体内

6、正常过程胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂氟尿嘧啶作用机制5-FU参与过程作用机制机制小作用机制机制小结-DNA-DNA 5FU在体内先在体内先转变为氟尿氟尿嘧啶核苷（核苷（5FUR）及氟尿）及氟尿嘧啶脱氧核苷（脱氧核苷（5-FUdR），它），它们进一步一步转变为相相应的一的一、二、三磷酸核苷和脱氧、二、三磷酸核苷和脱氧核苷（核苷（5-FUdRP）。）。5-FUdRP可抑制胸腺可抑制胸腺嘧啶核苷核苷酸合成酸合成酶（Thmidylate synthetase，TS）活力，）活力，从而阻断从而阻断dUMP甲基化形成甲基化形成dTMP的的过程，程，产生生“无胸腺无胸腺嘧啶死亡（

7、死亡（thamihe-less death）”，使，使细胞增殖停止于胞增殖停止于S期（期（DNA合成期）而死亡。合成期）而死亡。作用机制机制小作用机制机制小结-RNA-RNA 5-FU在体内在体内还可代可代谢为三磷酸氟尿三磷酸氟尿嘧啶，并，并以以伪代代谢物的身份参与物的身份参与RNA的合成，从而干的合成，从而干扰RNA的正常生理功能。的正常生理功能。RNA中以中以rRNA含量最多，含量最多，5-FU参与参与RNA合成后，即可抑制内切合成后，即可抑制内切酶催化反催化反应，使，使rRNA前体物前体物45S不能不能转变为正常的正常的28S及成熟的及成熟的18S产物，物，mRNA的功能（包括的功能（包

8、括转录及翻及翻译功能）亦均功能）亦均受到干受到干扰。核糖体RNA-rRNA代代谢 5-FU在肝及其他在肝及其他组织中可中可为二二氢尿尿嘧啶脱脱氢酶（dihedrouridine dehydrogenase）首先代）首先代谢为5-氟二氟二氢尿尿嘧啶（5-fluoro-dihydrouracil），而后），而后进一步代一步代谢为-氟氟-丙氨酸丙氨酸(-fuoro-alanine）、）、尿素及尿素及CO2（6080）。）。5-FU进入人体内后入人体内后主要主要经肝肝脏代代谢分解，其主要代分解，其主要代谢产物物为尿素。尿素。适适应症症1.本品适用于乳腺癌、消化道癌肿（包括原发性和转移本品适用于乳腺癌、

9、消化道癌肿（包括原发性和转移性肝癌、当道系统肿瘤和胰腺癌）、卵巢癌和原发性性肝癌、当道系统肿瘤和胰腺癌）、卵巢癌和原发性支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗；支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗；2.用于治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌；用于治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌；3.可用于浆膜腔癌性积液和膀胱癌的腔内化疗；可用于浆膜腔癌性积液和膀胱癌的腔内化疗；4.头颈部恶性肿瘤和肝癌的动脉内插管化疗；头颈部恶性肿瘤和肝癌的动脉内插管化疗；注射用氟尿嘧啶说明书：海南普利制药联合用合用药 FOLFOX4 and mFOLFOX6FOLFOX4 and mFOLFOX61.FOLFOX4方案：第1天：静脉滴入L-OH

10、P 85 mg/m2，2 h；第1、2天：静脉滴入亚叶酸钙 200 mg/m2,2 h且在每次注射后立即静脉推注5-Fu 400 mg/m2；第1、2天：5-Fu推注完毕后持续静滴5-Fu 600 mg/m2，22h；每2周重复。2.FOLFOX6方案：第1天：静脉滴入奥沙利铂 100 mg/m2，4 h；静滴亚叶酸钙 400 mg/m2，2 h；滴完后，立即静脉推注5-Fu 400 mgm2；最后持续静滴5-Fu 2400 mg/m2共46h。每2周重复。2-33.mFOLFOX6方案：用药方法奥沙利铂(OXA)85 mg/m2，d1，静滴2 h；亚叶酸钙200 mg/m2，d1，静滴2 h

11、；氟脲嘧啶(5-Fu)400 mg/m2，d1，10 min静推，继以5-Fu 2 400mg/m2持续静滴46 h，d1。14 d为l周期。1.ToshioShimizuTarohSatohKenjiTamuraTomohiroOzakiIsamuOkamotoMasahiroFukuokaKazuhikoNakagawaOxaliplatin/fluorouracil/leucovorin(FOLFOX4andmodifiedFOLFOX6)inpatientswithrefractoryoradvancedcolorectalcancer:post-approvalJapanesepop

12、ulationexperience.IntJClinOncol2007,12:2182232FengX,LiY,YuanX,ZhouZ,ChenYEfficacyandsafetyofXELOXandFOLFOX6adjuvantchemotherapyfollowingradicaltotalgastrectomy.ChenS,OncolLett.2012，3(4):781-7863IlhanHacibekirogluetal.ComparativeAnalysisoftheEfficacyandSafetyofOxaliplatinPlus5-Fluorouracil/Leucovorin

13、(ModifiedFOLFOX6)withAdvancedGastricCancerPatientshavingaGoodorPoorPerformanceStatus.AsianPacJCancerPrev,2015.16(6),2355-2359mFOLFOX6protocolincludingoxaliplatin85mg/m2andLV400mg/m2weregivenasa2hourintravenousinfusion,followedbya5FUbolusof400mg/m2administeredasa10mininfusionandfollowedby5FU2400mg/m2

14、asacontinuousinfusionover46hours.Thecycleswererepeatedevery2weeks不良反不良反应消化道反消化道反应严重，表重，表现为恶心、呕吐、心、呕吐、腹泻、腹泻、口口腔腔溃疡等等;骨髓抑制，骨髓抑制，白白细胞减少胞减少多多见；静推或滴注静推或滴注处药物外溢可引起局部疼痛，坏死或物外溢可引起局部疼痛，坏死或蜂蜂窝组织炎；炎；长期期应用可致神用可致神经系系统、皮肤等毒性；、皮肤等毒性；长期插管可引起期插管可引起动脉栓塞，局部感染，栓塞性静脉栓塞，局部感染，栓塞性静脉炎等。脉炎等。是否和菌群是否和菌群失调有关失调有关1.为什么骨髓抑制出现在为什么骨

15、髓抑制出现在7天以后？天以后？2.可否用灭活细菌刺激，升白细胞？可否用灭活细菌刺激，升白细胞？5-FU 5-FU 小小结1.广泛用于胃癌广泛用于胃癌结直直肠癌、乳腺癌、癌、乳腺癌、头颈癌癌的化的化疗。胃癌常胃癌常用用联合化合化疗方案中方案中约90%含有含有5-FU 2.5-FU化化疗的缺点的缺点缺乏缺乏肿瘤瘤选择性，体内广泛分布性，体内广泛分布:主要不良反主要不良反应：骨髓、消化系：骨髓、消化系统、CNS以及皮肤不良反以及皮肤不良反应半衰期短：半衰期短：T1/2=10分分钟 需要持需要持续静脉静脉输注注 需同增效需同增效剂四四氢叶酸叶酸(LV)同同时使用使用不可口服不可口服 增加住院增加住院费

16、用，影响生活用，影响生活质量量 在1967年人类首次合成了可以口服的非肿瘤选择性药物，Tegafur（替加氟），而在此之后，口服类氟尿嘧啶类药物的发展分成了二种思路：一种是不断的加入复方制剂，例如1984年研发的UFT（优氟啶）加入了尿嘧啶，以减少5-FU的灭活，而增加血液和肿瘤中的浓度；93年合成的替加氟S-1（爱斯万）加入了胃粘膜保护剂和DPD酶抑制剂，来维持5-FU的浓度。而另一种思路是肿瘤选择性的口服药，如1976年合成的furtulon（氟铁龙），1992年合成的卡培他滨（希罗达），是肿瘤内激活的靶向性口服药物。5-FU 5-FU 衍生物的衍生物的发展展FT207 FT207 替加氟

17、替加氟氟尿嘧啶氟尿嘧啶FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分1.1966年合成年合成FT207A 5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身B 脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FUC 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大2.1978年日本报道优福定年日本报道优福定UFT FT207U（1：4）由于尿嘧啶(U)减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长在替加氟的基础上增加尿嘧啶,一定程度上抑制5-FU的代谢酶，减少5-FU的代谢，但代谢酶的抑制作用较弱。替吉奥胶囊（替吉奥胶囊（S-

18、1S-1）替吉奥胶囊的组成替吉奥胶囊的组成强效强效DPDDPD酶抑制剂酶抑制剂OPRTOPRT抑制剂抑制剂吉美嘧啶奥替拉西钾替加氟10.41:5-FU5-FU的前药的前药吉美嘧啶吉美嘧啶强效：吡啶类衍生物，抑制DPD活性较嘧啶类衍生物（如尿嘧啶）增强200倍竞争性抑制：保证其良好的安全性强效且竞争性抑制DPD对5-FU的分解，提高血中和肿瘤组织中5-FU的有效浓度和作用时间，并增加肿瘤组织对5-FU的敏感性强效且竞争性抑制强效且竞争性抑制DPD 抑制抑制5-FU活化所需的活化所需的乳清酸磷酸核糖基转移酶（乳清酸磷酸核糖基转移酶（OPRT)口服后 Oxo倾向于在胃肠黏膜组织中分布，所以它可以选择

19、性的抑制胃肠中的OPRT，抑制5-Fu磷酸化转变为5-FUMP阻断5-FU在胃肠道代谢所带来的毒副反应，如呕吐，腹泻等。而静脉输注分布广，不能降低5-FU引起的胃肠道毒副反应。口服后Oxo在肿瘤和骨髓组织中分布少，不影响其中的OPRT，对5-FU的抗肿瘤作用几乎没有影响奥替拉西钾奥替拉西钾S-1S-1用法及注意事用法及注意事项（20mg20mg、25mg25mg）1.在日本用于晚期胃癌、头颈部癌、结直肠癌、乳腺癌。2.用法：一天2次一次2粒 早晚饭后各服一次 28天为一疗效 休息14天 注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合用，合注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合用，合并后可导致严重的血液系统障碍

20、以及腹泻，口腔并后可导致严重的血液系统障碍以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍。炎等消化道功能障碍。唯一可口服模拟静脉滴注且疗效更佳的口服氟 尿嘧啶药物 替代传统药物氟尿嘧啶药物的首选胃癌以及其它实体瘤综合治疗的优化选择安全性高，耐受性好依从性佳，长期给药成为可能替吉奥胶囊评价替吉奥胶囊评价 增效减毒增效减毒 更佳组合更佳组合双双呋氟尿氟尿嘧啶 FD-1FD-1本品也是氟尿嘧啶的潜效型衍化物。进入本品也是氟尿嘧啶的潜效型衍化物。进入人体后，能逐步转化为氟尿嘧啶发挥作用，人体后，能逐步转化为氟尿嘧啶发挥作用，抗瘤谱与抗瘤谱与FT207相似。但本品口服后血浆、相似。但本品口服后血浆、正常组织及肿瘤组织

21、中的氟尿嘧啶水平均正常组织及肿瘤组织中的氟尿嘧啶水平均较较FT-207为高，而且维持时间也长，为为高，而且维持时间也长，为提高疗效提供了有利条件。提高疗效提供了有利条件。临床用于胃癌、直肠癌、乳腺癌、卵临床用于胃癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和肝癌等。巢癌和肝癌等。卡莫氟卡莫氟曾幼波,陈琴.抗癌新药-卡莫氟（HCFU）J.海峡药学.2003(02)本品系本品系氟尿嘧啶氟尿嘧啶潜型衍生物，口服后从肠道迅速吸收，在体潜型衍生物，口服后从肠道迅速吸收，在体内缓缓释出氟尿嘧啶，借氟尿嘧啶的抗代谢作用而发挥抗肿瘤作内缓缓释出氟尿嘧啶，借氟尿嘧啶的抗代谢作用而发挥抗肿瘤作用。本品口服后有效血药浓度较氟尿嘧啶静

22、注长久。抗瘤谱广，用。本品口服后有效血药浓度较氟尿嘧啶静注长久。抗瘤谱广，治疗指数高，对多种实验肿瘤有较好的抗肿瘤作用。临床上对胃治疗指数高，对多种实验肿瘤有较好的抗肿瘤作用。临床上对胃癌、结直肠癌及乳腺癌有一定疗效，尤以结直肠癌的有效率较为癌、结直肠癌及乳腺癌有一定疗效，尤以结直肠癌的有效率较为突出。突出。1975年日本合成，1978年临床试用，1981年批准上市不依赖肝脏不依赖肝脏去氧氟尿苷去氧氟尿苷 氟氟铁龙氟铁龙，为嘧啶核氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结主要用于胃癌、结直肠癌、乳腺癌的直肠癌、乳腺癌的治疗；具有一定靶治疗；

23、具有一定靶向作用。向作用。1976年合成，年合成，1989年在日本上市，年在日本上市，1994年在我国和欧美国家注册。年在我国和欧美国家注册。卡培他卡培他滨卡培他滨阿糖胞苷胞嘧啶核苷酸小肠小肠肝肝卡培他滨卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤肿瘤 正常组织正常组织希罗达希罗达CyDCE希罗达(卡培他滨)的作用机理胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶(TP)1.MiwaMetal.EurJCancer1998;34:127481.2.SchllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:2917.5-DFCR 5-脱氧脱氧-5-氟胞嘧啶

24、核苷氟胞嘧啶核苷5-DFUR 5-脱氧脱氧-5氟嘧啶核苷酸氟嘧啶核苷酸CyD 胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶CE 羧酸脂酶羧酸脂酶胸苷磷酸化胸苷磷酸化酶（TP）与与肿瘤血管生成的关系瘤血管生成的关系1.已知TP酶与肿瘤血管生成因子为同一物质2.具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性3.与肿瘤关系-快速恶性生长相关-肿瘤浸润性生长相关-患者预后不良Matsuura T et al.Cancer Res 1999;59:503740Kitazono M et al.Biochem Biophys Res Commun 1998;253:797803TP酶在健康及肿瘤组织内活性分布TP活性活性(g 5

25、-FU/mg蛋白蛋白/小时小时)*p0.0501002003004005001151152913513093098131718142324371311363525271620结直肠结直肠胃胃乳腺乳腺宫颈宫颈子宫子宫卵巢卵巢肾脏肾脏膀胱膀胱胸腺胸腺肝脏肝脏肝脏肝脏(转移灶转移灶)(n=)肿瘤组织肿瘤组织健康组织健康组织Richard LS.Oncology 2000;Issue 9肿瘤组织肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高的浓度获得了特异性的提高肿瘤组织肿瘤组织5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU正常组织3.221.4血浆

26、5-FUSchuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297抗肿瘤活性抗肿瘤活性毒毒性性希罗达直接提高肿希罗达直接提高肿瘤细胞内浓度瘤细胞内浓度TPDPDOPRT降解不良反应较轻，大多数为轻度至中度，且易于处理，无脱发等不良反不良反应较轻，大多数为轻度至中度，且易于处理，无脱发等不良反应，神经毒性发生率低。应，神经毒性发生率低。卡培他卡培他滨常常规用法用法 每日2500mgm2 分两次口服 于饭后半小时用水吞服，连用两周，休息一周，3周为一疗程。2.胞嘧啶类抗肿瘤代谢药胞嘧啶类抗肿瘤代谢药改变了核糖结构的核苷类似物改变了核糖结构

27、的核苷类似物胞嘧啶胞嘧啶盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷吉西他滨吉西他滨胞嘧啶核苷酸胞嘧啶核苷酸盐酸阿糖胞苷酸阿糖胞苷 转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNADNA多聚酶及少量掺入多聚酶及少量掺入DNADNA，抑制，抑制DNADNA合成。合成。胞嘧啶胞嘧啶盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷吉西他滨吉西他滨吉西他吉西他滨胞嘧啶胞嘧啶盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷吉西他滨吉西他滨吉西他滨作用机制 在细胞内经核苷激酶的作用被代谢为具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP）。dFdCDP和dFdCTP通过两种作用机制抑制DNA合成，从而实现吉西他滨的细

28、胞毒作用。首先，dFdCDP抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷（dCTP）的生成受到抑制。其次，dFdCTP与dCTP竞争掺入至DNA链中（自增强作用）。同样，少量的吉西他滨还可以掺入RNA分子中。因此，细胞内dCTP浓度降低更加有利于dFdCTP掺入到DNA链中。吉西他滨掺入DNA链后，延伸的DNA链中就增加了一个核苷酸。这个增加的核苷酸可以完全抑制DNA链的进一步合成（隐蔽链终止）。吉西他滨掺入DNA链后引起细胞凋亡。药物小结药物名称药物名称特点特点氟尿嘧啶氟尿嘧啶作用直接，可局部应用，副作用大、口服作用直接，可局部应用，副作用大、口服首过作用明显首过作用明显替加氟替加氟口服吸收好，可通过血脑屏障，需肝脏活口服吸收好，可通过血脑屏障，需肝脏活化，作用时间长化，作用时间长替吉奥替吉奥低毒高效低毒高效卡培他滨卡培他滨靶向作用，需三步转化（容易受干扰）靶向作用，需三步转化（容易受干扰）吉西他滨吉西他滨可直接作用于可直接作用于DNA，药效确切，药效确切谢谢大家！大家！