《喜格迈作用机制》PPT课件.ppt

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1、ATP敏感性钾通道 其特征是通道活性随胞内其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制浓度升高而被显著抑制,因因此将其命名为此将其命名为ATP敏感性钾通道敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP）其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺、动脉平）其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺、动脉平滑肌等滑肌等 细胞膜上的细胞膜上的 KATP(sarcolemmal KATP channel,sKATP)线粒体膜上的线粒体膜上的KATP(mitochondrial KATP,mitoKATP)SURSURKirKirSURSURKirKirKir=inwardly re

2、ctifying potassium channel（内向整流钾通道)KATP通道的结构 KATP通道：由磺酰脲通道：由磺酰脲受体（受体（SUR）亚基和）亚基和通道蛋白（通道蛋白（Kir）亚基）亚基组成的异源八聚体组成的异源八聚体磺酰脲受体及通道蛋白的类型：磺酰脲受体及通道蛋白的类型：SUR 1 +Kir 6.2SUR 2A+Kir 6.2SUR 2B+Kir 6.1胰胰细细胞胞心肌细胞心肌细胞平滑肌平滑肌不同类型不同类型K KATP ATP 通道对其开放剂和阻滞剂的敏感性通道对其开放剂和阻滞剂的敏感性对于每一器官的通道结构，已鉴定药物与这些通道的亲和度对于每一器官的通道结构，已鉴定药物与这些

3、通道的亲和度尼可地尔的敏感性为：尼可地尔的敏感性为：VSMC线粒体线粒体心肌和骨骼肌心肌和骨骼肌胰腺胰腺类型EC50二氮嗪吡那地尔尼可地尔格列本脲胰腺60M高高1mM10M500M1.2M平滑肌58M2M10M1M线粒体0.8M?100M56nMEC50EC50：K KATPATP 通道激活或抑制通道激活或抑制50%50%的的最大浓的的最大浓度度Miura T and Miki T.Current Vascular Pharmacol,2003;1:251Miura T and Miki T.Current Vascular Pharmacol,2003;1:251SURSURSURSURK4

4、磺脲类受体SUR特性 存在部位存在部位 KATP基础状态基础状态 刺激状态刺激状态 作用作用胰岛胰岛细胞细胞 开放开放 血糖血糖 时关闭时关闭 胰岛素分泌胰岛素分泌心肌细胞心肌细胞 关闭关闭 缺血时开放缺血时开放 缺血预适应缺血预适应血管平滑肌血管平滑肌 关闭关闭 缺血时开放缺血时开放 血管扩张血管扩张 格列本脲（优降糖）等忌用于冠心病 KATP阻滞剂：格列本脲、阻滞剂：格列本脲、5-羟基葵酸盐（羟基葵酸盐（HD）、高胆固醇血症）、高胆固醇血症 血管平滑肌细胞膜血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，通道开放，K+外流外流，使膜电位低于，使膜电位低于90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态，静息膜电位

5、加大，呈超极化状态细胞膜超极化，电压依赖性钙通道难以激活，细胞外细胞膜超极化，电压依赖性钙通道难以激活，细胞外Ca2+内内流减少流减少,同时又通过同时又通过Na+-Ca2+交换机制促进细胞内交换机制促进细胞内Ca2+外流外流,使细胞膜内侧面储池中膜结合的使细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+增加增加最终使细胞内最终使细胞内Ca2+浓度降低，致使血管平滑肌松弛浓度降低，致使血管平滑肌松弛细胞膜上的细胞膜上的 K KATPATPControlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5线粒体的功能 产生产生ATP，细胞生细胞生 命活动所需能量的命活动所需能量的

6、80%由线粒体提供由线粒体提供 储存储存Ca 2+调节细胞凋亡调节细胞凋亡细细胞内胞内 Ca2+Ca2+Ca2+超超载载心肌缺血心肌缺血心肌缺血心肌缺血对对于于于于线线粒体功能的影响粒体功能的影响粒体功能的影响粒体功能的影响线线粒体基粒体基质质收收缩缩呼吸功能受呼吸功能受损损ATP生成减少生成减少心肌心肌细细胞凋亡胞凋亡开放开放开放开放线线粒体粒体粒体粒体 K KATPATP对对于缺血心肌的保于缺血心肌的保于缺血心肌的保于缺血心肌的保护护作用作用作用作用KK+KK+KK+线线线线粒体粒体粒体粒体KATPKATP通道开放通道开放通道开放通道开放剂剂剂剂 KK+内流，减少内流，减少内流，减少内流，

7、减少钙钙钙钙内流内流内流内流 线线线线粒体舒粒体舒粒体舒粒体舒张张张张 呼吸功能增呼吸功能增呼吸功能增呼吸功能增强强强强，ATPATP 保保保保护护护护心肌，减少凋亡心肌，减少凋亡心肌，减少凋亡心肌，减少凋亡线粒体膜去极化线粒体膜去极化CaCa2+2+正常情况下的线粒体结构正常情况下的线粒体结构缺血状态下的线粒体结构影响缺血状态下的线粒体结构影响线粒体线粒体KATP 开放剂对线粒体结构的影响开放剂对线粒体结构的影响线粒体线粒体KATP开放剂尼可地尔预处理后开放剂尼可地尔预处理后线粒体线粒体ATPATP敏感性敏感性K K通道通道 具有心肌缺血预处理样的的保护作用具有心肌缺血预处理样的的保护作用

8、减轻缺血减轻缺血/再灌注心肌钙超载再灌注心肌钙超载 减轻缺血减轻缺血/再灌注后的氧自由基损伤再灌注后的氧自由基损伤 抗心室重构尤其是抗心肌肥厚抗心室重构尤其是抗心肌肥厚 抑制心肌细胞凋亡抑制心肌细胞凋亡mitoKmitoKATPATP与心肌短期保护作用与心肌短期保护作用减少线粒体减少线粒体Ca2+超载超载 mitoKATP 通道开放使通道开放使K+内流进入线粒体，内流进入线粒体，降低了跨膜电位差降低了跨膜电位差,膜除极后减小膜除极后减小Ca2+内流内流动力动力,抑制了抑制了Ca2+内流内流,从而有效防止线粒从而有效防止线粒体内的钙超载，线粒体内体内的钙超载，线粒体内Ca2+减少减少,引起胞引起

9、胞浆内浆内Ca2+浓度增加浓度增加,激活蛋白激酶激活蛋白激酶C(PKC)从从而对心肌产生预处理保护而对心肌产生预处理保护 线粒体基质肿胀和能量代谢线粒体基质肿胀和能量代谢mitoKATP 通道开放后通道开放后,伴随伴随K+内流线粒体内渗透压内流线粒体内渗透压升高，胞浆水分进入线粒体内引起基质肿胀。升高，胞浆水分进入线粒体内引起基质肿胀。线粒线粒体是能量代谢的场所体是能量代谢的场所,线粒体基质容积的变化直接线粒体基质容积的变化直接影响能量代谢影响能量代谢,而线粒体而线粒体K+循环直接影响线粒体基循环直接影响线粒体基质容积的改变质容积的改变 研究表明研究表明线粒体体积适当增加线粒体体积适当增加(1

10、0%以内以内)能激活脂能激活脂肪酸氧化和电子转移肪酸氧化和电子转移,促进促进ATP 的生成的生成mitoKmitoKATPATP与心肌保护作用与心肌保护作用喜格迈的抗心绞痛作用喜格迈的抗心绞痛作用17Am J Cardiol.1989;63:18-24喜格迈具有独特双重作用机制Nitrates-like effects类硝酸酯作用类硝酸酯作用-扩张大冠脉和容量血管扩张大冠脉和容量血管-降低前负荷降低前负荷KATP channel openingATP敏感的钾离子通道开放作用敏感的钾离子通道开放作用-扩张微小冠脉，增加缺血区氧供扩张微小冠脉，增加缺血区氧供-模拟缺血预适应，保护心肌模拟缺血预适应

11、，保护心肌尼可地尔尼可地尔血管平滑肌血管平滑肌 类硝酸酯作用类硝酸酯作用NONO尼可地尔尼可地尔尼可地尔尼可地尔Ca2+Ca2+敏感性敏感性 KATP通道开放作用通道开放作用K+超极化超极化 cGMP 产生产生 Ca2+Ca2+i降低降低血管舒张血管舒张尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制18激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性Ca2+通道关闭，Ca2+内流19松弛曲线右移松弛曲线右移尼可地尔具有独特的双重作用机制尼可地尔具有独特的双重作用机制同时具有类硝酸酯和同时具有类硝酸酯和KATP通道开放的双重作用通道开放的双重作用亚甲蓝,c-GMP形成抑制

12、剂GBC格列本脲,KATP 阻滞剂空白对照 尼可地尔对冠状血管作用部位尼可地尔对冠状血管作用部位 20后后给药后给药后给药前给药前前前NTGNTG（20g/kg20g/kg）NTGNTG（20g/kg20g/kg）尼可地尔尼可地尔（200g/kg200g/kg）尼可地尔尼可地尔（200g/kg200g/kg）*100100IDID200 200（mm）200200ID ID（mm）与基线相比与基线相比*p0.05与基线相比与基线相比*p0.01关口展代等.脉管学,1988;28:811 微小冠脉微小冠脉大冠脉大冠脉 尼可地尔对冠脉直径和血流的作用尼可地尔对冠脉直径和血流的作用Nakae I e

13、t al Cardiovasc Drugs Ther,1994;8:137*P0.01P0.01CoD（冠脉直径）CBF（冠脉血流）3.50mm3.64mm20.7mL/min63.6mL/min尼可地尔（0.2mg/kg）(n=5)尼可地尔格列本脲(n=5)尼可地尔（0.2mg/kg）(n=5)尼可地尔+格列本脲(n=5)*p0.05*p0.0102.04.06.08.0(%)02.04.06.08.0(%)010020030001251020(min)(%)010020030001251020(min)(%)21类硝酸酯作用类硝酸酯作用类硝酸酯作用类硝酸酯作用（扩张大冠脉）（扩张大冠脉）（

14、扩张大冠脉）（扩张大冠脉）K K ATP ATP通道作用通道作用通道作用通道作用（扩张微小血管）（扩张微小血管）（扩张微小血管）（扩张微小血管）尼可地尼可地尔对冠脉的作用冠脉的作用喜格迈的心脏保护作用喜格迈的心脏保护作用对照组对照组(n=5)-40040 min4 days闭塞再灌注对照组05101520253035 预适应处理 梗死面积(占风险面积的比例）%p0.001Murry CE.Circulation,1986;74:1124-1136预适应处理预适应处理(n=7)缺血预适应减少缺血对心肌的损伤缺血预适应减少缺血对心肌的损伤缺血预适应减少缺血对心肌的损伤缺血预适应减少缺血对心肌的损伤

15、缺血缺血缺血缺血预预适适适适应应通路通路通路通路：线线粒体粒体粒体粒体K KATPATP开放起关开放起关开放起关开放起关键键作用作用作用作用PLC/PLDPLC/PLDAMPAMPADPADPATPATPcytosoliccytosolic5-NT5-NT腺腺 苷苷腺腺 苷苷G G 蛋白蛋白DAGDAG线粒体线粒体K KATPATP 通道开放通道开放细胞膜胞膜KATP 通道通道钙离子通道G G 蛋白蛋白K+K+K+K+K+K+K+ectoecto5-NT5-NTAMPAMPPKCPKCK+线粒体线粒体KATP KATP 通道开放通道开放线粒体线粒体KATP KATP 通道开放通道开放K+26试

16、验方法试验方法使用家兔分离心肌细胞，在缺血的细胞颗粒模型中，观察长使用家兔分离心肌细胞，在缺血的细胞颗粒模型中，观察长时间缺血所诱导心肌细胞凋亡情况时间缺血所诱导心肌细胞凋亡情况对照组：直接对照组：直接60分钟和分钟和120分钟的缺血处理分钟的缺血处理尼可地尔组：尼可地尔（尼可地尔组：尼可地尔（100umol/L）预处理）预处理15分钟分钟尼可地尔尼可地尔+5-HD：尼可地尔（：尼可地尔（100umol/L）+5-HD 预处理预处理15分钟分钟尼可地尔尼可地尔+HMR1098：尼可地尔（：尼可地尔（100umol/L）+HMR1098 预处理预处理15分钟分钟Sato T et al.J Am

17、 Coll Cardiol,2000;35:514尼可地尼可地尼可地尼可地尔尔的心的心的心的心脏脏保保保保护护作用作用作用作用5-HD:5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂 尼可地尔显著减少缺血导致的心肌细胞凋亡尼可地尔显著减少缺血导致的心肌细胞凋亡5-HD:5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂 Sato T,et al.:J.Am.Coll.Cardiol.,2000;35:514-518对照组 尼可地尔组 尼可地尔+5-HD 组 尼可地尔+HMR1098组*：p0.05 vs 对照组对照

18、组尼可地尔的药物预适应作用尼可地尔的药物预适应作用Matsubara T et al.J.Am.Coll.Cardiol.2000;35:345Matsubara T et al.J.Am.Coll.Cardiol.2000;35:345尼可地尔模拟缺血预适应，保护心脏尼可地尔模拟缺血预适应，保护心脏尼可地尔对尼可地尔对PTCAPTCA术中缺血程度的影响术中缺血程度的影响试验对象试验对象对于伴有1支左前降支病变，择期接受PTCA手术的慢性稳定型心绞痛患者30例 试验方法试验方法在择期接受PTCA手术的1周前，将患者随机分为尼可地尔治疗组和安慰剂组，其中尼可地尔组患者接受尼可地尔（5mg,tid)治疗，口服给药1周将PTCA的球囊扩张设定为2分钟，以5分钟为间隔，反复操作2次在第1次和第2次操作过程中，记录球囊扩张所诱导的ST段上升总和与球囊扩张结束1分钟后的QT离散度Kato T et al.Am.Heart J 2001:141:940-3 尼可地尼可地尔可减可减轻PTCAPTCA中的缺血影响中的缺血影响Kato T et al.Am.Heart J 2001:141:940-3 尼可地尔组尼可地尔组对照组对照组总总ST段抬高段抬高P0.05MV尼可地尔组尼可地尔组对照组对照组QT离散度离散度P0.001