《时辰药理学》PPT课件.ppt

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1、时时辰辰药药理学理学l 时辰药理学时辰药理学（chronopharmacologychronopharmacology)：（简称：（简称ChpChp）又称时间药理学，）又称时间药理学，研究与研究与时间时间相关的机体相关的机体对对药药物的生理反物的生理反应应，包括，包括药药理效理效应应与毒性、与毒性、药动药动学学和生物利用度等随和生物利用度等随给药时间给药时间不同而不同而发发生生变变化的化的规规律。律。定定义义l 生物节律生物节律（biological rhythm)biological rhythm)：机体内各种机体内各种不同的生理活不同的生理活动动按一定的按一定的时间顺时间顺序序发发生生变变

2、化，称化，称为为生物生物节节律律长时程节律（如月经周期）长时程节律（如月经周期）中时程节律（中时程节律（2424小时昼夜节律）小时昼夜节律）短时程节律（如心跳、呼吸节律）短时程节律（如心跳、呼吸节律）近年节律性：冬眠、洄游、迁徙近年节律性：冬眠、洄游、迁徙v 人人类类常常见见的昼夜的昼夜节节律律体温、血压和心率的昼夜节律，人体体温体温、血压和心率的昼夜节律，人体体温4:00前前后最低，后最低，8:00后迅速上升，后迅速上升，16:00左右达最大值；左右达最大值；健康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜健康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜间，平均动脉压也有相同的节律；高血压患者的间，平均

3、动脉压也有相同的节律；高血压患者的收缩压和舒张压昼高夜低；心率的昼夜节律和睡收缩压和舒张压昼高夜低；心率的昼夜节律和睡眠眠觉醒节律以及体温节律同步，白天觉醒期，觉醒节律以及体温节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢；心率较慢；睡眠睡眠觉醒的昼夜节律（慢波睡眠和快波睡眠）觉醒的昼夜节律（慢波睡眠和快波睡眠）单胺类递质和血液，尿液、唾液成分的昼夜节律：单胺类递质和血液，尿液、唾液成分的昼夜节律：脑内脑内5-HT含量昼期高于夜期；血浆和脑内色含量昼期高于夜期；血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相

4、反；血糖的特正好相反；血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较高；另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的高；另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点；总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值

5、在4:008:00，而峰值在正午到傍晚。，而峰值在正午到傍晚。内分泌具有昼夜节律：内分泌具有昼夜节律：各种激素的合成和分泌都有一定的节律，各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律，个别的有七日节律、月大多有昼夜节律，个别的有七日节律、月节律和年节律。比如人体肾上腺皮质激素节律和年节律。比如人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。多于白天觉醒时。免疫和酶活性具有昼夜节律；摄食和饮水具有昼夜节律；月经具有月节律，机体机能活动则具有年节律等。8吗吗啡啡1

6、515：0000时给药镇时给药镇痛作用最弱，痛作用最弱，2121：0000时给药镇时给药镇痛作用最痛作用最强强赛赓赛赓定的抗定的抗组织组织胺作用在胺作用在7 7：0000时给药时给药，疗疗效可持效可持续续151517h17h，而，而1919：0000时给药则时给药则只能只能维维持持6 68h8h给药时间给药时间与与疗疗效有密切关系效有密切关系9度冷丁度冷丁6：00时时肌注，比晚上肌注，比晚上18：00时时23：00时时肌注肌注的的药药物吸收率高出物吸收率高出3.5倍倍6：00时时肌注肌注药药物物t1/2 6.46h1.97h、Cl为为605236ml/min18:00时时23:00时时肌注肌注

7、药药物物t1/2为为3.46h0.8h、Cl为为1029226ml/min药药物物动动力学也随力学也随“生物生物节节律律”发发生生变变化化10青霉素皮青霉素皮试试每日每日节节律律为为，阳性反，阳性反应应率在率在7：00时时11：00时时最低，最低，23：00时时最高最高糖尿病病人糖尿病病人对对胰胰岛岛素的敏感素的敏感时间时间在在4：00时时左右，左右，若此若此时给时给于最低用量，可于最低用量，可获获得得满满意的意的疗疗效效心心脏脏病人病人对对强强心心甙甙的敏感性以的敏感性以4：00时为时为最高，最高，比其他比其他时时用用药药高出高出40倍倍药药物的敏感性随物的敏感性随“生物生物节节律律”发发生

8、生变变化化 11一、机体节律性对药物吸收的影响一、机体节律性对药物吸收的影响 早晨服用早晨服用较较晚上服用晚上服用C Cmaxmax升高，升高，t tmaxmax缩缩短的短的倾倾向向 l茶碱：茶碱：C Cmaxmax升高，升高，t tmaxmax缩短，缩短，t1/2t1/2和和AUCAUC无差无差别，注射时差异消失别，注射时差异消失l阿米替林：结果与前者相似阿米替林：结果与前者相似 时辰药理学对药动学的影响时辰药理学对药动学的影响12二、机体昼夜节律对分布、蛋白结合的影响二、机体昼夜节律对分布、蛋白结合的影响 血血浆浆中蛋白具有昼夜中蛋白具有昼夜节节律性，因而血律性，因而血浆浆蛋白蛋白结结合合

9、率高的率高的药药物，物，药药物物动动、药药效学可能效学可能产产生生节节律性律性地西泮地西泮l口服给药：早口服给药：早9 9：00 00 CmaxCmax升高，升高，tmaxtmax缩短，缩短，t1/2t1/2和和AUCAUC无变化无变化l静脉注射给药：早静脉注射给药：早9：00给药，给药，4h内血中总浓度内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化14三、机体节律性对药物代谢的影响三、机体节律性对药物代谢的影响 动动物物实验实验已已报报告告药药物代物代谢谢酶酶有昼夜有昼夜节节律性律性

10、环己巴比妥引起的睡眠持续时间环己巴比妥引起的睡眠持续时间u酶活性最低的时间段酶活性最低的时间段(明期明期)最长最长u酶活性最高的时间段酶活性最高的时间段(暗期暗期)最短最短阿司匹林阿司匹林6 6：0000时给药，消除慢、半衰期长时给药，消除慢、半衰期长某些抗肿瘤药以一定的速度持续静注，也表现出某些抗肿瘤药以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性明显的昼夜节律性15四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿的尿的pHpH有昼夜节律性有昼夜节律性水杨酸、阿司匹林等依赖尿的水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pHpH从尿排泄的从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律药物，其排泄

11、也存在昼夜节律庆大霉素庆大霉素u0 0时给药：时给药：CLCL降低，降低，t1/2t1/2延长，延长，AUCAUC增大增大u8 8或或1616时给药：药动学参数无差别时给药：药动学参数无差别16 时辰动力学对药效学的影响时辰动力学对药效学的影响药物毒性的昼夜节律药物毒性的昼夜节律l慢性毒性慢性毒性l亚急性毒性亚急性毒性l急性毒性急性毒性u尼可刹米：同一剂量，尼可刹米：同一剂量，14:00-67%14:00-67%，2:00-33%2:00-33%u氨茶碱：氨茶碱：LD50LD50给药，给药，12:00-63%12:00-63%，16%-75%16%-75%，24:0024:00及及4:00-1

12、0%4:00-10%药物疗效的昼夜节律药物疗效的昼夜节律传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比u洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高4040倍倍u普萘洛尔：普萘洛尔：14:0014:00用药作用最明显（用药作用最明显（CmaxCmax和和AUCAUC最高）最高）u青霉素皮试：反应峰值青霉素皮试：反应峰值23:3223:32u他汀类降血脂药：胆固醇合成主要在夜间合成，他汀类降血脂药：胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强因此晚间给药作用强u茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素肾上腺

13、素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药18 时辰药理学的临床应用时辰药理学的临床应用传统用药方案：等剂量多次给药传统用药方案：等剂量多次给药药动学、药效学、毒性都有节律性药动学、药效学、毒性都有节律性药效最好、毒性最低药效最好、毒性最低时间治疗学时间治疗学一、肾上腺皮质激素一、肾上腺皮质激素l全日量早全日量早8 8点给药优于等量多次给药点给药优于等量多次给药l先多后少优于一日一次给药方案先多后少优于一日一次给药方案20胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨有昼夜节律性，即在

14、凌晨4 4时对胰岛素最敏感，上午时对胰岛素最敏感，上午作用较下午强，尽管如此，糖尿病患者在早晨的用作用较下午强，尽管如此，糖尿病患者在早晨的用量还需增加，因为至糖尿病因子的昼夜节律也有一量还需增加，因为至糖尿病因子的昼夜节律也有一峰值（早晨糖耐量试验最差）峰值（早晨糖耐量试验最差）二、抗糖尿病药二、抗糖尿病药21为控制餐后血糖，口服降糖药常在餐前服用（如为控制餐后血糖，口服降糖药常在餐前服用（如格列齐特，伏格列波糖等）一日一次的降糖药则格列齐特，伏格列波糖等）一日一次的降糖药则在早餐前半小时服用（如格列齐特缓释片，格列在早餐前半小时服用（如格列齐特缓释片，格列吡嗪缓释胶囊）吡嗪缓释胶囊）餐后服

15、用的降糖药（双胍类，有利于刺激外周组餐后服用的降糖药（双胍类，有利于刺激外周组织利用胰岛素，减轻对胃肠道的刺激）织利用胰岛素，减轻对胃肠道的刺激）22三、降血压药物三、降血压药物一天服用一次的降压药宜在清晨一天服用一次的降压药宜在清晨7 7时左右服用，时左右服用，若一日两次用药宜在清晨若一日两次用药宜在清晨7 7时，下午时，下午4 4时服用，时服用，不可睡前服用不可睡前服用23四、平喘药四、平喘药22受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好糖皮质激素：清晨用药效果好，副作用小糖皮质激素：清晨

16、用药效果好，副作用小 氨茶碱：治疗量与中毒量很接近，以清晨氨茶碱：治疗量与中毒量很接近，以清晨7 7点应点应用效果最好，毒性最低。用效果最好，毒性最低。其他以睡前服用效果最佳其他以睡前服用效果最佳24肿瘤细胞的生长高峰是上午肿瘤细胞的生长高峰是上午1010时，第二个生长时，第二个生长小高峰是小高峰是22-2322-23时，正常细胞的生长高峰是下午时，正常细胞的生长高峰是下午4 4时，肿瘤患者的最佳化疗时间应选择在上午或时，肿瘤患者的最佳化疗时间应选择在上午或晚上进行晚上进行不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性人体组织对化疗毒性的耐受程度存在时间差异人体组

17、织对化疗毒性的耐受程度存在时间差异5-FU5-FU、MTXMTX、6-MP6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠时最佳；阿霉素早晨给药毒性低而疗效好；睡眠时最佳；阿霉素早晨给药毒性低而疗效好；多西他赛在上午多西他赛在上午8 8时给药较为安全有效时给药较为安全有效五、抗肿瘤药五、抗肿瘤药六、解热镇痛抗炎药吲哚美辛上午七时口服可获得最高血药浓度，达峰时间也较其它快阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚上大七、强心苷类心律衰竭患者对西地兰、地高辛和洋地黄等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效高约40倍。地高辛于上午8-10时服用，血浆峰浓度稍低，但生物利用度

18、和效应最大；下午2-4时服用，则血浆峰浓度高而生物利用度低，所以上午服用不仅能增加疗效，而且能减低其毒性作用八、他汀类调脂药该类药物通过抑制羟甲基戊二酰还原酶，阻碍肝内胆固醇合成，同时还可以增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度降低，胆固醇主要在夜间合成，所以晚间给药比白天给药更有效九、利尿药早晨7点服药较其他时间副作用要小速尿于上午10点服用，利尿作用最强十、抗贫血药葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补血剂，于晚8点服用最佳。因此时的吸收率比早晨8点要高得多，且可延长疗效达3-4倍十一、抗结核药新的研究证实，结核杆菌需靠药物的浓度高峰来“围歼”杀灭或抑制其繁殖生长，所以如异烟肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗结核药物，应以早晨一次服用为佳，此即“冲击疗法”31总总 结结生物周期性如同神经、内分泌系统一样，对生物周期性如同神经、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响机体有着客观的、广泛的影响生物周期性在药理学方面、对药效评定，机生物周期性在药理学方面、对药效评定，机制阐明，特别是合理用药有重大意义制阐明，特别是合理用药有重大意义用药的时间分配是给药方案的一部分用药的时间分配是给药方案的一部分 参考文献曹献英.时辰药理学在临床用药中的合理应用.中国现代药物应用唐荣芬.时辰药理学在临床给药护理中的应用.黔南民族医专学报33