国际脑卒中急性期临床试验相关进展评介课件.pptx

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1、2023/1/121同济医院 神经内科 张苏明 长期以来急性脑卒中一直是临长期以来急性脑卒中一直是临床试验研究的热点，刚刚过去的床试验研究的热点，刚刚过去的2007年，国际上关于脑卒中急性期年，国际上关于脑卒中急性期治疗的一系列大型临床试验研究已治疗的一系列大型临床试验研究已经发表，公布的结果让人亦忧亦喜经发表，公布的结果让人亦忧亦喜 2023/1/122同济医院 神经内科 张苏明 忧：忧：SAINT-IISAINT-II（急性缺血性脑卒中（急性缺血性脑卒中NXYNXY治疗试验）治疗试验）、DIAS-IIDIAS-II（去氨普酶治疗急性缺血性卒中试验）、（去氨普酶治疗急性缺血性卒中试验）、FA

2、STFAST（重组人活性凝血因子（重组人活性凝血因子VIIVII治疗急性出血性脑卒中治疗急性出血性脑卒中试验）试验结果均出人意料、令人失望试验）试验结果均出人意料、令人失望 喜：喜：欧洲治疗急性期大脑中动脉区大面积脑梗塞欧洲治疗急性期大脑中动脉区大面积脑梗塞的三项去骨瓣减压术试验的系统性评价，显示能够显著的三项去骨瓣减压术试验的系统性评价，显示能够显著降低死亡率，并且未明显增加病人的依赖性降低死亡率，并且未明显增加病人的依赖性 2023/1/123同济医院 神经内科 张苏明 关于这些研究的整理分析工作仍关于这些研究的整理分析工作仍在进行之中，现将部分试验的背景及在进行之中，现将部分试验的背景及

3、相关结果简要评述介绍如下：相关结果简要评述介绍如下：2023/1/124同济医院 神经内科 张苏明一一新型神经保护剂新型神经保护剂NXY-059:SAINT-II试验试验（急性缺血性脑卒（急性缺血性脑卒中中NXY治疗试验治疗试验II）2023/1/125同济医院 神经内科 张苏明在动物实验中在动物实验中显示显示自由基自由基清除剂清除剂NXY-059NXY-059一系列一系列研究研究能减少梗塞面积能减少梗塞面积能改善功能预后能改善功能预后2023/1/126同济医院 神经内科 张苏明急性缺血性脑卒中急性缺血性脑卒中NXY治疗试验治疗试验I 自由基自由基清除剂清除剂NXY-059阳性结果阳性结果显

4、著降低显著降低急性缺血急性缺血性脑卒中性脑卒中的致残率的致残率2023/1/127同济医院 神经内科 张苏明SAINT-II试验试验 在对在对3306例发病例发病6小时内的缺血性脑卒小时内的缺血性脑卒中患者进行的随机对照研究中发现：中患者进行的随机对照研究中发现：90天时天时改良改良Rankin评分并没有显著改善。评分并没有显著改善。以往以往结果结果提示提示能减少溶栓能减少溶栓治疗时脑出治疗时脑出血转化的血转化的发生率发生率SAINT-II的亚组的亚组实验实验2023/1/128同济医院 神经内科 张苏明SAINT-II的亚组的亚组实验实验提示提示一些针对超急一些针对超急性期脑缺血后，性期脑缺

5、血后，进行抢救性神经进行抢救性神经保护治疗的临保护治疗的临床实际效果非常床实际效果非常有限，当在未能有限，当在未能及时再通复流的及时再通复流的状况下更是如此状况下更是如此2023/1/129同济医院 神经内科 张苏明 SAINT试验试验（尽管（尽管SAINT-II结果令人失望，但结果令人失望，但试验本身是严谨的）试验本身是严谨的）得出：得出：即使经过精心设计的大规模试验也会受到一即使经过精心设计的大规模试验也会受到一些偶然性因素的影响，最初的阳性结果仍然需要些偶然性因素的影响，最初的阳性结果仍然需要第二次充分有力的研究再次证实之，否则也难以第二次充分有力的研究再次证实之，否则也难以成立。成立。

6、这一论点事实上这一论点事实上也已经被也已经被2007年的其年的其它急性脑卒中试验的它急性脑卒中试验的结果先后所验证。结果先后所验证。2023/1/1210同济医院 神经内科 张苏明二溶栓治疗相关临床试验：二溶栓治疗相关临床试验：DIAS-II去氨普酶治疗急性缺血性卒中试验2023/1/1211同济医院 神经内科 张苏明Thrombolytic Therapy(1 H)2023/1/1212同济医院 神经内科 张苏明Thrombolytic Therapy(24 H)2023/1/1213同济医院 神经内科 张苏明 在过去十年中，在过去十年中，溶栓治疗过于僵化和狭溶栓治疗过于僵化和狭窄的窄的3

7、3小时时间窗小时时间窗是限制其广泛应用的最关是限制其广泛应用的最关键性的因素。键性的因素。近期，近期，扩大时间窗扩大时间窗是急性缺血是急性缺血卒中治疗的最新研究热点。运卒中治疗的最新研究热点。运用用MRIMRI灌注弥散不匹配技术，在灌注弥散不匹配技术，在世界范围内许多大型卒中单元世界范围内许多大型卒中单元中，开展扩宽时间窗溶栓治疗中，开展扩宽时间窗溶栓治疗的临床试验已日益增多。的临床试验已日益增多。2023/1/1214同济医院 神经内科 张苏明2006年两个年两个扩宽时间窗扩宽时间窗溶栓治疗的溶栓治疗的大型观察研大型观察研究已经报道究已经报道支持支持该治该治疗措疗措施的施的二级二级证据证据提

8、供提供2023/1/1215同济医院 神经内科 张苏明2023/1/1216同济医院 神经内科 张苏明Thomalla等汇总比较了在等汇总比较了在MRI选择选择的有大型卒中的有大型卒中rtPA试验数据的病人试验数据的病人中中6小时内应用静脉小时内应用静脉rtPA的结果和的结果和有征兆的出血并发症有征兆的出血并发症柯尔曼等对柯尔曼等对3小时内基于小时内基于CT接受接受rtPA溶栓的病人和溶栓的病人和3小时或小时或3小时以后基于小时以后基于MRI接受溶栓的病人进行了比较接受溶栓的病人进行了比较3小时后基小时后基于于MRI的的治疗在安治疗在安全性和临全性和临床结果上床结果上都可与都可与3小小时内治疗

9、时内治疗相媲美相媲美2023/1/1217同济医院 神经内科 张苏明DEFUSE试试验招募了一验招募了一些病人在发些病人在发作后作后3-6小时小时内接受内接受rtPA溶栓治疗，溶栓治疗，治疗前后分治疗前后分别行别行MRI检查检查只有存在灌只有存在灌注弥散不匹注弥散不匹配的病人才配的病人才能从溶栓与能从溶栓与早期再灌注早期再灌注中获益，他中获益，他人则没有人则没有MRIMRI灌注弥灌注弥散不匹配散不匹配能区分较能区分较晚的晚的(3-6(3-6小时）小时）再灌注对再灌注对哪些病人哪些病人有益，对有益，对哪些病人哪些病人益甚至有益甚至有害害结果发现结果发现研究确立研究确立2023/1/1218同济医

10、院 神经内科 张苏明DIAS试验试验DEDAS试验试验运用运用MRI不匹配技术选不匹配技术选择在择在3-9小时的时间窗里小时的时间窗里使用新型的纤溶酶原激使用新型的纤溶酶原激活剂：去氨普酶活剂：去氨普酶发现：在去氨普发现：在去氨普酶的最佳剂量酶的最佳剂量（125ug/kg）下，）下，有有MRI不匹配的不匹配的病人在病人在3-9小时内小时内应用去氨普酶能应用去氨普酶能获得更高的再灌获得更高的再灌注率，且比对照注率，且比对照组获得更好的临组获得更好的临床效果床效果2023/1/1219同济医院 神经内科 张苏明 正因为如此，正因为如此，2007年春在欧洲卒中大会上发年春在欧洲卒中大会上发表的表的D

11、IAS-II的的III期临床试验结果倍受期待期临床试验结果倍受期待DIAS-IIDIAS-II试验对试验对CTCT或或MRIMRI灌注弥散灌注弥散不匹配的病人在不匹配的病人在3-93-9小时内分别小时内分别静脉给予静脉给予90ug/kg,90ug/kg,125ug/kg125ug/kg的的DesmoteplaseDesmoteplase与与安慰剂进行比较安慰剂进行比较 意外结果意外结果DIAS-II试验结果试验结果并未显示有效并未显示有效，与，与安慰剂组和安慰剂组和90ug/kg组相比，组相比，125ug/kg组死亡率相应更高，组死亡率相应更高，尽管据调查这些更尽管据调查这些更多的死亡多发生在

12、治多的死亡多发生在治疗后很久，且死因明疗后很久，且死因明显不是神经系统所致显不是神经系统所致 2023/1/1220同济医院 神经内科 张苏明 迄今，对这个阴性的结果还无法很好地迄今，对这个阴性的结果还无法很好地得到解释得到解释由于由于试验缺乏试验缺乏闭塞部位闭塞部位及再通的及再通的必要信息必要信息已经再通的病人有可能已经再通的病人有可能拖延临床治疗和停用拖延临床治疗和停用进一步的神经影像检查进一步的神经影像检查是病人以是病人以CT灌注为基础灌注为基础和以和以MRI为标准之间为标准之间所造成的差异所造成的差异2023/1/1221同济医院 神经内科 张苏明从这个失败的试验中可以得到一个教训从这

13、个失败的试验中可以得到一个教训 若要在若要在3小时后治疗，必须有证据表明存在小时后治疗，必须有证据表明存在着大范围梗塞以及神经功能损伤，且着大范围梗塞以及神经功能损伤，且NIHS评分大于评分大于8分分2023/1/1222同济医院 神经内科 张苏明 经动脉内溶栓给药从理论上而言似乎是经动脉内溶栓给药从理论上而言似乎是优于静脉内给药，优于静脉内给药，原因包括药物的局部原因包括药物的局部扩散更快且全身反应更小。扩散更快且全身反应更小。2023/1/1223同济医院 神经内科 张苏明 此项前瞻性随机对照试验的此项前瞻性随机对照试验的114114名患者名患者都是在发病都是在发病6 6小时以内，小时以内

14、，MCAMCA确定为确定为M1M1或者或者M2M2段的血管闭塞，给予动脉内尿激酶或者段的血管闭塞，给予动脉内尿激酶或者内科治疗。内科治疗。MELT研究研究（大脑中动脉（大脑中动脉栓子局部纤维栓子局部纤维蛋白溶解酶干蛋白溶解酶干预实验）预实验）确信动脉内确信动脉内给药的方式给药的方式是一种可是一种可行的选择行的选择2023/1/1224同济医院 神经内科 张苏明 但这项研究早在日本允许静脉内但这项研究早在日本允许静脉内tPAtPA用用于临床时就已经停止了试验。于临床时就已经停止了试验。2023/1/1225同济医院 神经内科 张苏明三超急性期脑出血的止血疗法：三超急性期脑出血的止血疗法：FAST

15、FAST试验试验2023/1/1226同济医院 神经内科 张苏明 众所周知颅内脑出血（众所周知颅内脑出血（ICHICH）是一种最）是一种最致命，最难治的卒中形式。致命，最难治的卒中形式。FASTFAST是一项旨在明确针对是一项旨在明确针对ICHICH急性期血急性期血肿扩大中肿扩大中rFVIIarFVIIa所起作用的所起作用的IIIIII期临床试验。期临床试验。2023/1/1227同济医院 神经内科 张苏明之前完成的IIB期阶段的试验已证实 使用使用rFVIIarFVIIa的三种剂量（的三种剂量（4040，8080，160ug/kg160ug/kg）都表现）都表现出同样的效果。出同样的效果。r

16、FVIIa能减少能减少血肿扩血肿扩大约大约50%50%能够显能够显著降低著降低死亡率死亡率达达38%38%改良改良RankinRankin评分评分更高更高2023/1/1228同济医院 神经内科 张苏明 FSATFSAT试验试验在严格相同的条件下重复进行在严格相同的条件下重复进行了一次，包括排除与纳入的标准，了一次，包括排除与纳入的标准，时间窗时间窗（4h4h以内），以内），临床评估尺度临床评估尺度（九十天后的（九十天后的死亡和死亡和mRSmRS评评5 5到到6 6分的重度残疾的发生率）。分的重度残疾的发生率）。剂量是剂量是2020和和80 ug/kg80 ug/kg。2023/1/1229同

17、济医院 神经内科 张苏明 IIbIIb期和期和III III 期试验的矛盾期试验的矛盾乍看似乎很乍看似乎很难以解释，但仔细观察就会发现其中端倪。难以解释，但仔细观察就会发现其中端倪。最大的差异最大的差异就是就是FASTFAST试验中试验中268268个对照病例个对照病例比比IIBIIB期试验的期试验的9696名对照病例在三个月时恢名对照病例在三个月时恢复得更好。复得更好。2023/1/1230同济医院 神经内科 张苏明 有个事实支持这一观点：有个事实支持这一观点：FSAT有潜在而重要的随机化不平衡，有潜在而重要的随机化不平衡，尤其与基线上的脑室内出血的存在有关尤其与基线上的脑室内出血的存在有关

18、（对照组（对照组29%，80ug/kg剂量组剂量组41%）。）。2023/1/1231同济医院 神经内科 张苏明 另一个重要的误差来源是迟发性的并另一个重要的误差来源是迟发性的并发症，比如院内感染，肾衰，心率失常。发症，比如院内感染，肾衰，心率失常。这些事件在老年患者这些事件在老年患者中更常见，且可能使研究中更常见，且可能使研究的目标信号（即减少和控的目标信号（即减少和控制出血量的治疗能否得到制出血量的治疗能否得到较好的生存率和功能恢复）较好的生存率和功能恢复）被弱化被弱化2023/1/1232同济医院 神经内科 张苏明 这两个不同阶段试验都显示，在这两个不同阶段试验都显示，在ICHICH发发

19、作后第三和第四个小时之间，几乎少有活作后第三和第四个小时之间，几乎少有活动性出血发生。动性出血发生。3 3小时后应用小时后应用rFVIIarFVIIa治疗就有治疗就有5%5%的风险会发生的风险会发生血栓栓塞，而可血栓栓塞，而可能没有什么益处能没有什么益处2023/1/1233同济医院 神经内科 张苏明 但或许从但或许从FASTFAST试验得到的试验得到的最重要的信息最重要的信息就是：就是：若要有效地改善结果，必须对活动性出血若要有效地改善结果，必须对活动性出血患者进行患者进行有针对性的止血治疗有针对性的止血治疗，将从发作到，将从发作到救治的时间缩短救治的时间缩短到到2.5 2.5 小时或更少，

20、小时或更少，这在未来评估这在未来评估rFVIIa对对ICH的作用的研究的作用的研究中将是必要的中将是必要的2023/1/1234同济医院 神经内科 张苏明 rFrF止血的作用止血的作用也许只影响比较适合也许只影响比较适合的的年轻人群组年轻人群组，这里似乎还有一系列不确，这里似乎还有一系列不确定的因素，人们仍等待着全面的调查结果定的因素，人们仍等待着全面的调查结果报告的发表，由此可以充分考虑到所有可报告的发表，由此可以充分考虑到所有可能的混杂因素之影响。能的混杂因素之影响。2023/1/1235同济医院 神经内科 张苏明 虽然如此，还不能就完全否定整个虽然如此，还不能就完全否定整个FASTFAS

21、T三期临床试验的意义，有人提出深入的科三期临床试验的意义，有人提出深入的科学化研究仍需进行，学化研究仍需进行，尤其对于特定的脑出尤其对于特定的脑出血亚组目标人群血亚组目标人群 rFVIIarFVIIa仍可能将生物学效应转化为临床仍可能将生物学效应转化为临床益处，益处，但相关深入研究何去何从仍具不确但相关深入研究何去何从仍具不确定性。定性。2023/1/1236同济医院 神经内科 张苏明国际国际STICHSTICH外科治疗和外科治疗和FASTFAST控制早期控制早期血肿扩大两项血肿扩大两项大型脑出血治大型脑出血治疗试验研究疗试验研究的阴性结果的阴性结果我国目前临床我国目前临床应用较多的微创应用较

22、多的微创血肿清除技术具血肿清除技术具有发展潜力，但有发展潜力，但其技术设施需要其技术设施需要进一步完善改进进一步完善改进治疗技术方法治疗技术方法需要进一步需要进一步探索优化探索优化2023/1/1237同济医院 神经内科 张苏明 当前依然需要根据血肿大小、部位与时当前依然需要根据血肿大小、部位与时窗调控等因素来设计更为精细分组，更加窗调控等因素来设计更为精细分组，更加科学合理的科学合理的,可能获得国际认同的微创血肿可能获得国际认同的微创血肿清除技术清除技术RCTRCT研究。研究。2023/1/1238同济医院 神经内科 张苏明 基于基于CTCT血管造影术后的血管造影术后的“斑点征斑点征”的比的

23、比较来选择具有活动性出血病人是目前正在较来选择具有活动性出血病人是目前正在评估的另一种有前景的途径。评估的另一种有前景的途径。2023/1/1239同济医院 神经内科 张苏明 FAST试验试验得出令人沮丧的结果，又迫使得出令人沮丧的结果，又迫使人们去关注脑出血干预的其它领域的工作。人们去关注脑出血干预的其它领域的工作。INTERACT试验试验(急性脑卒中急性脑卒中严格降压试验严格降压试验)初步结果证明初步结果证明快速降压到靶目快速降压到靶目标标140/90mmHg是可行的，可能是可行的，可能控制血肿扩大，控制血肿扩大，并且耐受性好并且耐受性好 2023/1/1240同济医院 神经内科 张苏明

24、另外，为了证明严重的预后与脑室内出另外，为了证明严重的预后与脑室内出血有关，血有关，CLEAR试验正在试用局部溶栓试验正在试用局部溶栓(rtPA)来帮助血凝块溶解以便于引流。来帮助血凝块溶解以便于引流。2023/1/1241同济医院 神经内科 张苏明四去骨瓣减压术：四去骨瓣减压术：DESTINYDESTINY，DECIMALDECIMAL，HAMLETHAMLET试验试验2023/1/1242同济医院 神经内科 张苏明 与与恶性大脑中动脉区域大梗死恶性大脑中动脉区域大梗死相关的脑相关的脑水肿被普遍认为是入住重症监护室的指征，水肿被普遍认为是入住重症监护室的指征，并且这类病人具有高死亡率。并且这

25、类病人具有高死亡率。去骨瓣去骨瓣减压术减压术和枕骨和枕骨大孔成大孔成型术型术能通过降低颅内压、能通过降低颅内压、恢复邻近区域血流再恢复邻近区域血流再通、恢复脑干与半球通、恢复脑干与半球的中线位置等机制来的中线位置等机制来预防恶性预防恶性MCA区域区域大梗死后的死亡大梗死后的死亡2023/1/1243同济医院 神经内科 张苏明 尽管从非随机试验得到了去骨瓣减尽管从非随机试验得到了去骨瓣减压能提高生存率的证据，但其生存质压能提高生存率的证据，但其生存质量的问题却不容忽视，这使得该术式量的问题却不容忽视，这使得该术式成为卒中治疗中成为卒中治疗中最具争议的方法最具争议的方法之一。之一。2023/1/1

26、244同济医院 神经内科 张苏明 2007年春，年春，Vahedi等人报告了三项欧洲去骨等人报告了三项欧洲去骨瓣减压试验的突破性的系统评价结果：包括瓣减压试验的突破性的系统评价结果：包括DESTINYDESTINY，DECIMALDECIMAL，和，和，和，和HAMLETHAMLET试验试验试验试验三者都限定为三者都限定为6060岁岁以下患者，并且以下患者，并且手术限于卒中发手术限于卒中发作后作后4848小时以内。小时以内。共共9393名患者，名患者，随机分为手术组随机分为手术组和药物组和药物组结果显示：结果显示：去骨瓣减压使生去骨瓣减压使生存率提高了一倍存率提高了一倍多（从多（从29%29%

27、到到78%78%）绝对危险度减绝对危险度减少了少了51%51%，更为，更为重要的是，去骨重要的是，去骨瓣减压并不增瓣减压并不增加完全残疾的风险加完全残疾的风险1年后以年后以mRS来评估来评估2023/1/1245同济医院 神经内科 张苏明 尽管该尽管该试验有缺陷试验有缺陷（主要是规模（主要是规模小和未使用盲法），但小和未使用盲法），但Vahedi等人的等人的meta分析指出，对分析指出，对 60岁以下的患者去岁以下的患者去骨瓣减压是能挽救生命的，并能带来骨瓣减压是能挽救生命的，并能带来较满意的功能恢复。较满意的功能恢复。2023/1/1246同济医院 神经内科 张苏明随着随着临临床医生逐床医生

28、逐渐渐将去骨瓣减将去骨瓣减压术压术用于用于实实践，相践，相应应的的问题问题也会凸也会凸现现首先施行首先施行该该手手术术的最佳的最佳时间时间和指和指征征应应如何来确定？如何来确定？Vahedi等人的等人的汇总汇总分析分析认为认为，24小小时时内施内施术术并并不不优优于稍晚于稍晚时间时间,有的卒中中心有的卒中中心采采纳纳了中了中线线移位大于移位大于7mm及昏及昏迷作迷作为为合适并容易掌握的指征合适并容易掌握的指征其次，其次，该该手手术术是否适是否适于于优势优势半球梗死的半球梗死的患者，答案也是肯定的：患者，答案也是肯定的：经经meta分析其功能分析其功能恢复恢复结结果在两果在两侧侧是近似的是近似的

29、2023/1/1247同济医院 神经内科 张苏明 最后留下的问题仍然是缺乏老年患者的最后留下的问题仍然是缺乏老年患者的相关数据。关于相关数据。关于如何确定如何确定6060岁以上患者岁以上患者的的手术时间，在一项对已发表的去骨瓣减压手术时间，在一项对已发表的去骨瓣减压术病例的回顾报告中，以术病例的回顾报告中，以5050岁为界岁为界-低龄低龄是术前决定能存活且功能恢复满意的唯一是术前决定能存活且功能恢复满意的唯一因素。因素。显而易见不应该期望老年显而易见不应该期望老年患者的生存质量能达到和患者的生存质量能达到和年轻患者相同的满意程度。年轻患者相同的满意程度。当前缺乏更多的证据可以当前缺乏更多的证据

30、可以参考，所以老年人手术指参考，所以老年人手术指征仍然难以划定征仍然难以划定2023/1/1248同济医院 神经内科 张苏明 总而言之，总而言之，2007年总体上是让年总体上是让众多医务工作者与脑卒中研究者颇众多医务工作者与脑卒中研究者颇感失望的一年，当前还不能奢望会感失望的一年，当前还不能奢望会有多少成功的急症治疗方法立即可有多少成功的急症治疗方法立即可以大规模在临床实施。以大规模在临床实施。2023/1/1249同济医院 神经内科 张苏明 但不管怎样上述的这些临床试验仍但不管怎样上述的这些临床试验仍然然为急性脑卒中治疗加强了证据基础为急性脑卒中治疗加强了证据基础，极大地扩展了我们对于脑卒中急性期治极大地扩展了我们对于脑卒中急性期治疗的了解，并且再次证实了对急性脑卒疗的了解，并且再次证实了对急性脑卒中进行中进行大规模的良好设计和管理的临床大规模的良好设计和管理的临床试验试验的可行性和必要性，的可行性和必要性，2023/1/1250同济医院 神经内科 张苏明期期 望望 医学是循序渐进的科学认识和实医学是循序渐进的科学认识和实践过程，虽然脑卒中治疗研究困难重践过程，虽然脑卒中治疗研究困难重重，无论如何都应该有信心期待更多重，无论如何都应该有信心期待更多的、更好的临床试验研究结果。的、更好的临床试验研究结果。2023/1/1251同济医院 神经内科 张苏明致谢