《肺鳞癌的治疗进展》PPT课件.ppt

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1、肺鳞癌治疗进展肺鳞癌治疗进展肺鳞癌的特点肺鳞癌的特点l发病率在下降，约占肺癌的30%；l多与吸烟有关，中央型多见，倍增时间较长；l早期及局部晚期者的治疗与其他类型NSCLC相似；l晚期肺鳞癌标准治疗仍是细胞毒性药物；l无较好的靶向治疗手段，生存率较腺癌低；l正致力于寻找驱动基因及靶向治疗药物；内容提要内容提要一、细胞毒性药物；1、吉西他滨 2、白2蛋白结合紫杉醇 3、S-1二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）内容提要内容提要一、细胞毒性药物；一、细

2、胞毒性药物；1、吉西他滨、吉西他滨 2、白、白2蛋白结合紫杉醇蛋白结合紫杉醇 3、S-1二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）CP组组 顺铂顺铂：75mg/m2 D1培美曲塞培美曲塞：500mg/d D1q3w,最多最多6周期周期 CG组组顺铂顺铂：75mg/m2 D1吉西他滨：吉西他滨：1.25/m2 D1/8,q3w,最多最多6周期周期 IIIB*与与IV期期NSCLCECOG PS 0-1既往未用化既往未用化疗疗RGV seagliotii.e

3、t al.J Clin Oncol,2008.JMDB：吉西他滨：吉西他滨+顺铂顺铂VS培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂GV seagliotii.et al.J Clin Oncol,2008.PFSOS疗效：总人群疗效：总人群PFS、OSGV seagliotii.et al.J Clin Oncol,2008.PFSOS疗效：非鳞癌人群疗效：非鳞癌人群PFS、OSGV seagliotii.et al.J Clin Oncol,2008.PFSOS疗效：鳞癌人群疗效：鳞癌人群PFS、OS度毒性度毒性 培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂（n=839）吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂（n=830）P值值白细胞减

4、少白细胞减少 4.8%7.6%0.019中性粒细胞减少中性粒细胞减少 15.1%26.7%0.001贫血血 5.6%9.9%0.001血小板减少血小板减少 4.1%12.7%0.001GV seagliotii.et al.J Clin Oncol,2008.毒性：培美曲塞毒性：培美曲塞+顺铂更优顺铂更优lCP不劣于CGl两方案不良反应能耐受；血液毒性及除呕吐外的非血液毒性，CP优于CG。l腺癌和大细胞癌采用CP，OS有优势l鳞癌采用GP，OS有优势趋势l第一次证明组织类型与化疗方案有相关性GV seagliotii.et al.J Clin Oncol,2008.JMDB研究结论研究结论S-

5、1(40mg/m2 BID,D1-14)卡铂卡铂 AUC 6 D1紫杉醇紫杉醇200mg/m2 D1卡铂卡铂 AUC 6 D1J Clin Oncol,2011(suppl,abstr7552)S-1+卡铂卡铂(WJTOG3605,LETS)l 随机因素随机因素 年龄年龄 分期分期 性别性别 病理学分型病理学分型随随机机分分组组lN=564lIIIB/IV期期l一线治疗一线治疗随机随机1：1 S-1+C(n=282)P+C(n=282)RR/HR OS 15.2m 13.1m 0.956 鳞癌鳞癌OS 14.0m 10.55m 0.713WJTOG3605研究：疗效研究：疗效J Clin On

6、col,2011(suppl,abstr7552)S-1+C(n=279)P+C(n=279)P值值白细胞减少白细胞减少 55.4%5.4%86.0%32.6%0.001 0.001中性粒细胞减少中性粒细胞减少 58.3%21.2%89.6%76.7%0.001 0.001贫血血 86.7%19.1%82.4%16.8%0.165 0.680血小板减少血小板减少 87.4%32.7%63.1%9.4%0.001 0.001中性减少性中性减少性发热 1.1%1.1%7.2%7.2%0.001 0.001呕吐呕吐 34.1%1.8%23.7%1.1%0.007 0.837腹泻腹泻 32.6%3.2

7、%20.8%1.1%0.002 0.302感觉神经异常感觉神经异常 15.8%0.4%81.0%2.9%0.001 0.668脱发脱发 9.3%0.0%76.7%0.0%0.001 WJTOG3605研究：毒性研究：毒性J Clin Oncol,2010(5240-46)所有所有 度度 所有所有 度度 所有所有 度度 WJTOG3605研究：结论研究：结论J Clin Oncol,2010(5240-46)J Clin Oncol,2011(suppl,abstr7552)lS-1联合卡铂在鳞癌亚组获得更长的生存。S-1联合卡铂可作为一线 治疗NSCLC选择之一，应进一步开展对鳞癌治疗疗效的研

8、究。l紫杉醇联合卡铂具有更高的中性粒细胞减少、脱发及神经病变，而S-1联合卡铂则血小板减少、呕吐、腹泻更常见。nab-紫杉醇紫杉醇100mg/m2 D1-3卡铂卡铂 AUC 6 D1紫杉醇紫杉醇200mg/m2 D1卡铂卡铂 AUC 6 D1J Clin Oncol,2012(suppl,abstr7592)白蛋白结合紫杉醇（白蛋白结合紫杉醇（nab-P）+卡铂卡铂l 随机因素随机因素 年龄年龄 分期分期 部位部位 性别性别 病理学分型病理学分型随随机机分分组组lN=1052lIIIB/IV期期l一线治疗一线治疗 nab-P+C P+C RR/HR P值值鳞癌鳞癌 n=229 n=221 OR

9、R 41%24%1.680 0.001 mPFS 5.6m 5.7m 0.865 0.245 mOS 10.7m 9.5m 0.890 0.284非鳞癌非鳞癌 n=292 n=310 ORR 26%25%1.304 0.808 mPFS 6.9 6.5 0.933 0.532 mOS 13.1 13.0 0.950 0.611nab-紫杉醇紫杉醇+卡铂：疗效卡铂：疗效J Clin Oncol,2012(suppl,abstr7592)nab-紫杉醇紫杉醇+卡铂：毒性卡铂：毒性J Clin Oncol,2012(suppl,abstr7592)度毒性度毒性组织分型组织分型 nab-P+C(%)P

10、+C(%)P值值外周神经外周神经感觉异常感觉异常鳞癌鳞癌 3%11%0.001非鳞癌非鳞癌 3%12%0.001中性粒细胞中性粒细胞减少减少鳞癌鳞癌 43%51%NS非鳞癌非鳞癌 50%63%0.008贫血贫血鳞癌鳞癌 27%4%0.001非鳞癌非鳞癌 28%9%0.001血小板减少血小板减少鳞癌鳞癌 21%7%0.001非鳞癌非鳞癌 16%11%0.001nab-紫杉醇紫杉醇+卡铂：结论卡铂：结论l在鳞癌患者中nab-紫杉醇联合卡铂的客观有效率较紫杉醇联合卡铂提高了67%,OS延长了1.2月l在非鳞癌患者中nab-紫杉醇联合卡铂OS与紫杉醇联合卡铂相似。l不良反应方面，nab-紫杉醇联合卡铂

11、仅增加了贫血及血小板减少，而中性粒细胞减少、外周神经感觉异常等方面的发生率明显较低，显示nab-紫杉醇联合卡铂有较好的安全性及耐受性。内容提要内容提要一、细胞毒性药物；1、吉西他滨 2、白2蛋白结合紫杉醇 3、S-1二、靶向药物二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、针对其他靶点的药物、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）基因异常基因异常 基因定位基因定位 鳞癌鳞癌 腺癌腺癌 P53 17p13.1 51%36%PI3KCA扩增扩增 3q26.3 33%6%

12、SOX2扩增增 3q26.3-q27 23%非常罕见FGFR1扩增增 8p12 22%1%PTEN突突变 10q23.3 10%2%MET扩增增 7q31.3 3%-21%3%-21%PTEN缺失缺失 10q23.3 8%-20%8%-20%KRAS突变突变 12p12.1 6%21%EGFR v 突变突变 7p12 5%非常罕见肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（一）肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（一）Clin Cancer Res,2012;18:2443-51 LKB1突变突变 19p13.3 5%23%DDR2突变突变 1q23.3 4%1%Her2过表达过表达 17q11.2-q12,1

13、7q21 3%-5%5%-9%PI3KCA突变突变 3q26.3 3%3%BRAF突变突变 7p34 2%1-3%EGFR突变突变 7p12 5%10%-15%AKT1突突变 14q32.32 1%非常罕见MET突变突变 7q31.1 1%2%Her2突变突变 17q11.2-q12,17q21 1%2%EML4-ALK突突变 2p21，2p23 1%2-7%肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）Clin Cancer Res,2012;18:2443-51基因异常基因异常 基因定位基因定位 鳞癌鳞癌 腺癌腺癌l腺癌EGFR突变发生率在西方国家为10%，亚洲人

14、群达到50%，在不吸烟、女性、非粘液癌中更高。EGFR-TKI在突变腺癌患者疗效肯定。l鳞癌EGFR突变实际发生率不到3.6%。NCCN对鳞癌不常规推荐EGFR检测。EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼吉非替尼和厄洛替尼)鳞癌鳞癌 腺癌腺癌 P值值 RR 27%66%0.000028 DCR 67%-70%92%-9%0.000014 mPFS 3.0m 9.4m 0.0001 Cancer Sci，2011，102(5)1032 1037吉非替尼治疗吉非替尼治疗EGFR突变肺非腺癌：突变肺非腺癌：一项一项Polled analysis l 共共15项研究，项研究，33例患者，其中例患者，其中

15、27例为鳞癌，例为鳞癌，3例为腺鳞癌，例为腺鳞癌，大细胞癌、多型细胞癌、梭形细胞癌各大细胞癌、多型细胞癌、梭形细胞癌各1例。例。l 21例（例（64%）具有敏感）具有敏感EGFR突变突变。鳞癌患者的鳞癌患者的 EGFR 突变率很低，且没有明确的预测意义突变率很低，且没有明确的预测意义阿法替尼单药治疗晚期阿法替尼单药治疗晚期NSCLCNSCLC的鳞癌亚组中期分析（的鳞癌亚组中期分析（A A部分）部分）研究设计：研究设计：III期临床研究，主要终点期临床研究，主要终点PFS入入组组条件：条件：lIIIB/IV期期NSCLCl接受一接受一线线化化疗疗以上以上l接受特接受特罗凯罗凯/易瑞沙治易瑞沙治疗

16、疗多靶点多靶点EGFR-TKI(阿法替尼阿法替尼)A部分部分B部分部分 临临床受益患者床受益患者 （PFS12周）周）阿法替尼阿法替尼50mg，口服至口服至PD阿法替尼阿法替尼+化化疗疗*J Clin Oncol,2012(suppl,abstr7558)*紫杉醇或研究者选定的方案 入组情况：总入组患者：入组情况：总入组患者：n=1154 鳞癌患者：鳞癌患者：n=91（8%）可评价疗效患者：可评价疗效患者：77疗效情况：疗效情况：CR：1/77 PR：3/77 SD：51/77 PD:22/77生存情况：生存情况：PFS:3.7月月 PFS 3月：月：42/91 PFS 6月：月：13/91毒

17、性情况：最常见毒性情况：最常见3/4度毒性为腹泻度毒性为腹泻(13%)和皮疹和皮疹(12%)。多靶点多靶点EGFR-TKI(阿法替尼阿法替尼)J Clin Oncol,2012(suppl,abstr7558)结论：阿法替尼单药治疗难治性结论：阿法替尼单药治疗难治性IIIB/IV期期NSCLC的肺鳞癌显示出可喜的疗效，值得进一步研究的肺鳞癌显示出可喜的疗效，值得进一步研究。阿法替尼单药治疗晚期阿法替尼单药治疗晚期NSCLCNSCLC的鳞癌亚组中期分析（的鳞癌亚组中期分析（A A部分）部分）EGFR v lEGFR v 是一种突变的EGFR剪切变异体，发生于胞外区2-7 外显子。lEGFR v

18、的剪切变异，使EGFR获得自身磷酸化的能力，在 无配体情况下激活其下游经典的MAPK、ERK等通路，导致肿瘤 的发生发展。l一项研究显示，肺鳞癌中EGFR v 突变发生率为5%，而在 腺癌中没有发现其突变。Proc Natl Acad USA.2006:103,7817-7822EGFR v 突变小鼠肺癌用特罗凯、突变小鼠肺癌用特罗凯、HKI-272和空白对照治疗和空白对照治疗1周后的周后的MRI影响影响A、D：对照组治疗1周后肿瘤增大；B、E：特罗凯治疗1周后肿瘤缩小45%；C、F：HKI-272治疗1周后肿瘤缩小88%Proc Natl Acad USA.2006:103,7817-782

19、2针对针对EGFR v 的基础研究的基础研究IGF-1R 1.Nat Rev Cancer.2004;4:505-182.Int J Cancer.2003;107:873-7 3.Clin Cancer Res.2002;6:3669-75lIGF-1R（I型胰岛素样生长因子受体）是一种跨膜的酪氨酸蛋白受体，对细胞的分裂、分化和增殖具有重要的调控作用1。lIGF-1R与其配体结合，通过启动两条信号转导途径Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT，促进有丝分裂和细胞生长2。l异常的IGF-1R信号可以在许多肿瘤中发现，并在肺鳞癌中高表达，这条通路的改变提示预后差3。Corhot 1:P

20、C(n=25)Cohort 1:PCF(n=48)(10mg/kg)随随机机分分组组l期研究期研究lN=151lIIIB/IV期期l一线治疗一线治疗lP:紫杉醇紫杉醇200mg/m2lC：卡铂：卡铂AUC6随机随机2:1IGF-1R单抗单抗(Figitumumab)期研究期研究Corhot 2:PC(n=25)Cohort 2:PCF(n=53)(20mg/kg)PCF或或F(n=20)F(n=47)(20mg/kg)Cohort 3:PCF(n=30)(20mg/kg)非腺癌（单臂）非腺癌（单臂）PD6程结束程结束J Clin Oncol.2009;27:2516-22J Clin Onco

21、l.2009;27:2516-22IGF-1R单抗单抗(Figitumumab)期研究期研究J Clin Oncol.2009;27:2516-22IGF-1R单抗单抗(Figitumumab)期研究期研究PCF:PC+Figitumumab(20mg/kg)，q3w，最多，最多6程程PC：紫杉醇紫杉醇200mg/m2卡铂卡铂AUC6，q3w，最多，最多6程程J Clin Oncol,2010(7500s)随随机机分分组组lN=820lIIIB/IV期期l一线治疗一线治疗随机随机1:1IGF-1R单抗单抗(Figitumumab)期研究期研究主要研究终点：主要研究终点：OSJ Clin Onc

22、ol,2010(7500s)IGF-1R单抗单抗(Figitumumab)期研究期研究入组情况：预计入组入组情况：预计入组820820例，实际入组例，实际入组681681例例 (中位年龄中位年龄6262岁，鳞癌占岁，鳞癌占86%,IV86%,IV期占期占88%,88%,吸烟占吸烟占42%)42%)疗效情况：联合组疗效情况：联合组OSOS为为8.58.5月，单纯化疗组月，单纯化疗组OSOS为为10.310.3月，月，HRHR显示更显示更 有利于了单纯化疗组。故而终止研究。有利于了单纯化疗组。故而终止研究。毒性情况：联合组出现高血糖、咯血和脱水等严重副反应，相对于毒性情况：联合组出现高血糖、咯血和

23、脱水等严重副反应，相对于 单纯化疗组，联合组出现高的相关死亡单纯化疗组，联合组出现高的相关死亡(8(8例例)Cancer Discovery.2011DDR2及及DDR2抑制剂抑制剂DasatiniblDDR2DDR2（盘状结构域受体（盘状结构域受体2 2激酶）是受体酪氨酸蛋白激酶，激酶）是受体酪氨酸蛋白激酶，其配体为纤维型胶原，二者结合诱导的其配体为纤维型胶原，二者结合诱导的DDR2DDR2磷酸化可磷酸化可 上调上调MMP1MMP1的过表达。的过表达。lDDR2DDR2在体内广泛分布并与肿瘤的转移有关。在体内广泛分布并与肿瘤的转移有关。l近近4%4%的鳞癌患者的鳞癌患者DDR2DDR2突变；

24、突变；DDR2DDR2突变的细胞生长可被突变的细胞生长可被 DDR2 DDR2抑制剂达沙替尼抑制。抑制剂达沙替尼抑制。l在一项达沙替尼在一项达沙替尼+厄洛替尼治疗既往化疗失败的临床研究中，厄洛替尼治疗既往化疗失败的临床研究中，鳞癌患者例，其中鳞癌患者例，其中1 1例部分缓解。在后续的基因分析中，例部分缓解。在后续的基因分析中，研究者发现该患者携带研究者发现该患者携带DDR2DDR2而非而非EGFREGFR突变，故认识其疗效突变，故认识其疗效 与与DDR2DDR2突变有关突变有关 Cancer Discovery.2011肺鳞癌其他可能的靶点肺鳞癌其他可能的靶点lFGFR1(FGFR1(纤维母细

25、胞生长因子受体纤维母细胞生长因子受体)：约：约20%20%肺鳞癌发现肺鳞癌发现FGFR1FGFR1扩增扩增lPI3KCA(PI3KCA(磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3 3激酶激酶)：约：约3%3%肺鳞癌发生突变肺鳞癌发生突变lAKT1AKT1：肺鳞癌突变率：肺鳞癌突变率1%-7%1%-7%lPDGFRPDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFRPDGFR抗体抗体lSOX2SOX2（性别决定区域（性别决定区域Y Y基因基因2 2盒）：约盒）：约20%20%肺鳞癌可见肺鳞癌可见SOX2SOX2扩增扩增 药物药物 靶点靶点 单药单药/联合联合 研究期别研究期别针对

26、针对FGFR1 BGJ398 Pan FGFR 单药 期 AZD4547 Pan FGFR 单药 期 E-3810 Pan FGFR,VEGRR 单药 期 FP1039 FGF 单药 期 TK1256 FGFR,VEGRR,PDGFR 单药 期针对针对DDR2Dasatinib BCR/ABL,SRC,c-Kit,DDR1-2 单药 期 针对针对BRAF G5K2118436 BRAF 单药单药 期 目前正在进行的研究（一）目前正在进行的研究（一）Clin Cancer Res.2012;18:2443-51针对针对PI3KCA PF-04691502 PI3K,mTOR 联合 期 BKM12

27、0 PI3K 单药 期 针对针对AKT1 MK2206 Pan AKT 联合 期针对针对MET Crizotinib MET,ALK 单药 期 联合 期 XL184 MET,RET,VEGFR2 单药 期 MetMab MET 联合 III期期目前正在进行的研究（二）目前正在进行的研究（二）药物药物 靶点靶点 单药单药/联合联合 研究期别研究期别 Clin Cancer Res.2012;18:2443-51内容提要内容提要一、细胞毒性药物；1、吉西他滨 2、白2蛋白结合紫杉醇 3、S-1二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、D

28、asatinib 6、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）SQ-MAP项目项目l纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的Paik等在前瞻性 收集的肺鳞癌样本中开展突变谱分析，采用FISH、IHC、Sequenom MassARRAY技术分别检测FGFR1、PTEN、PIK3CA 等分子变异，同时结合二代测序技术分析了80个癌基因 或抑癌基因的突变谱。l在成功检测的28个鳞癌样本中，研究者发现60%的标本中 存在可被靶向作用的分子变异。l该项研究还在进行之中，并根据检测结果已经将患者分配 至FGFR1、PIK3CA抑制剂的临床试验中。lSQ-MAP更成熟的

29、数据及其后续临床试验结果将为肺鳞癌的 个体化分子靶向治疗模式建立提供首批资料。TCGA项目项目 l华盛顿大学医学院的戈文德（Govindand）等在计划分析500例的 肺鳞癌项目中已经入组300例，综合采用基因组测序、转录组测序、RNA测序、miRNA测序、基因表达谱分析、启动子甲基化谱分析等 方法检测了178例手术鳞癌标本。l结果发现，超过30个基因组区域出现拷贝数改变，外显子测序发现 13个基因显著突变并存在表达水平升高，包括TP53、CDKN2A、PTEN、KEAP1及NFE2L2等。l基因表达谱分析可将肺鳞癌分成典型（37%）、基底型（24%）、分泌型（24%）和初始型（15%）等4个类型，每个类型均对应有 特定的突变和拷贝数变异，l该研究发现75%的肺鳞癌存在可靶向分子靶点。基于基因组学的 变异谱分析方法可进一步用于鳞癌的靶向药物临床试验入组。小结小结 l对肺鳞癌而言，化疗仍是晚期肺鳞癌标准的治疗方法。l到目前为止，还没有一个III期临床试验显示靶向治疗对 肺鳞癌有益，相反，一些试验显示毒性增加。l正在进行的肺鳞癌分子研究有望寻找驱动基因、发现更多的治疗 靶点，并开发新出的靶向药物。谢谢 谢！谢！