美国药品风险管理指南与案例分析.pdf

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2、年 1 0月 第 2卷 第 4期(总 第 6期)美国药品风险管理指南与案例分析 竞永华，郭剑非，李行(美国辛 辛那提 大学 药学院，美国 辛 辛那提 4 5 2 6 7)中图分类号：R9 5(7 1 2)文献标识码：A 文章编号：1 6 7 2 8 6 2 9(2 0 0 5)0 4 0 1 9 3 0 4 摘要：目的 简介 药 品 风 险管 理 的概 念 和 方 法 并 附 实例 说 明 方法 利 用文献 资料 采取 综述 的 方 法，介绍 药 品风 险 管理概 念 在 美 国、欧 盟 的发展 和 药 品风 险管 理 的 内容。结果 药品 的 风险 管 理 是 一 个运 用 多学科 方 法

3、来记 载、监 控、评 价 和 干预 药 品 不 良 反应 的科 学 系统 方法 它适 用 于药品 从前 体 化合 物 筛选、新 药 审批、上 市后监 控 直 至撤 出市场 的整 个 生命 周期 结论 国 际药 品 风 险管 理的 经验 对 我 国药 品安 全 管理 工作 具 有借 坚 意义 我 国在 药品 风险 管理 方 面应逐 步与 国 际接 轨 提 出符 合我 国 国情 的 药品风 险管 理指 导 方案 以进一 步改善 药品 安全 管理 关键 词：风 险 管理：药品 安全：药物 警 戒 Ri s k Ma n a g eme n t Gu i d e n c e s a n d Ca s

4、e St u d i e s f o r Du r g Admi n is t r a t i o n J I NG Yo n g-h u a，GUO J i a n-f e i，LI Xin g Co l l e g e o f P h a r ma c y，U n iv e r s i t y o f Ci n c i n n a t i(C i n c i n n a t i，O-h i o 4 52 6 7 USA)Ab s t r a c t：Th e ri s k ma n a g e me n t f o r p h a r ma c e u t i c a l p r o d

5、u c t s i s a u m l t i d i s c i p l i n a r y m e t h o d t O d o c u m e n t，mo mt o r a n d e v a l u a t e a d 一 、e l s e d r u g e v e n t s(A DE s)，a n d p l a n i n t e r v e n t i o n s I t a p p l i e s t O t h e l i f e o fa d rug f r o m I n v e s t i g a t i o n al Ne w Drug (I ND)，Ne w

6、 Drug A p p l i c a t i o n(ND A)，p o s t ma r k e ti n g，a n d e v e n r e mo v al f r o m ma r-k etin g I n t hi s a r t i c l e we r e v i e we d t he r e ce n t l y r e l e a s e d FDA ris k ma n a g e me n t g u i d a n c e s a n d u s e d t h r e e c a s e s t o i l l u s t r a t e t h e c o n

7、-c e p t a n d me t h o d s o f t h e ri s k ma n a g e m e n t At t h e e n d w e als o b r i e fl y r e v i e w t h e d e v e l o p m e n t o f r i s k ma n a g e m e n t i n E u r o p e a n a n d s u g g e s t e d Ch i n a s h o u l d r e v i e w t h e ri s k ma n a g e me n t s tra t e g i e s a

8、 n d i mp r o v e d ru g s a f e t y u s i n g s o m e e x p e rie n c e s fr o m U S A a n d Eur ope a n c ount rie s K e y wor ds：Ri s k ma n a g e me n t；Drug s a f e t y；P h a ml a c o v i g i l a n c e 2 0 0 4年 9月 美 国默 克 公 司 决 定 自愿 召 回 其用于治疗关节炎和急性疼痛的药物罗非昔布(V i o x x，万络)，原 因是 该 公 司 的一 项 临床 试 验 显

9、 示，在服 用该药 1 8个月后 患者心脏病发作和 卒 中 的风险 比服 用萘 普 生(一 种传 统抗 炎镇 痛 药 物)的 患者 明显 增加。而在 此之 前，全球 约 有 8 0 0 0万患者服用过此药，罗非昔布的 2 0 0 3年 销售额高达 2 5亿美元I”。罗非昔布的撤出市场，以及随后公众对 COX一2 酶抑制剂类药物安全 性 问题 的关 注，促进 了 目前制药 业 和药物 监管 机 构 对 上 市 后 药 品 风 险 与 效 益 评 价 工 作 的深 入，加强了对现行药品安全监管政策改革的呼 声。罗非昔布事件 6个月后。2 0 0 5年 3月美国 食品药物管理局(F DA)发布了关于

10、药品风险管 理的 3 个最终指南2 1。这 3 个指南分别为：上 市前风险评估；风险最q,4 L 执行方案的制定 与应用；药物警戒规范与药物流行病学评估。药品 风 险 包括 药物 已知 和 未 知 的 不 良 反 应。不 良用药以及药品变质等。在 指南中风险管理被 定 义 为一个 反复 对被 监管 药 品进行 评估 以达 到 风 险效 益比 最佳 的过 程。根据 F DA风险 管理 的 过程包括四个步骤：评价药品的风险效益比；发现和实施一定的措施以保证药品 的疗效，并降低药品的风险；评价执行手段的有效性 并重新评价药品的风险效益比；对风险管理 的手段进行调整以进一步改善风险效益比。1 上市 前

11、风 险评 估指 南翻f P r e ma r k e t i n g R i s k A s s e s s me n t)该指南以改善提供药品安全性 的背景数据 作者 简介：竞,g-#(1 9 8 0-)，男，美 国俄 亥俄 州 医科 大学 硕士，美国辛 辛那提 大学在读 博 士，药物 流行病 与 药物 经济 学。1 9 3 综 述 卫 o 5 o l 9 4 综 述 卫 o o 药 物 警 戒 Ch i n e s e J o u rna l o f P h a r a ma c o v ig i la n c e 2 0 0 5年 1 0 E J 第 2卷 第 4期(总 第 6期)和临床

12、试验 的准确性为 目标，关注上市前药品安全数据 的产生、获得和公布等方面。该指南为如何进行药品临床 试验提供了一系列颇有新意的建议，包括何时增加安全 数据的内容，如何使用长期临床对照试验的数据，如何使 受试人群多样化，在临床试验中观测剂量的影响和检测 非预期的药物相互作用，以及如何发展可比较数据等。这 个指南也涉及了药品风险管理方面的一些特殊考虑，比 如如何评估和减少用药错误的可能性，进行数据分析和 发布的程序，确定受试对象退出临床试验的原因，长期跟 踪临床试验，运用多中心数据进行风险评估。总的来说，这个指南关注 业在药品临床开发所有阶段可能考虑到 的 问题。2 药物警戒规范与药物流行病学评估

13、指南嗍(Go o d Ph a r ma c o v i g i l a n c e Pr a c t i c e s a n d Ph a r ma c o e p i d emi o-l o g ic As s e s s me n t)该指南建议了安全报告推荐的格式和规范，以监控 医疗产品在上市后使用中的安全性问题。该指南的主要 内容包括：(1)描述了药物警戒在药品风险管理中的应用。F DA 认为，药物警戒以将药品不良反应降低到最低 目标，涉及 对上市后药品不良反应的发现、评估和发生机制等各方 面所进行的科学研究和数据收集活动；(2)从识 别和 描述 药品 不 良反 应安 全性 信 号，

14、到案 例 之外的安全性信号的调查，并以风险管理术语解释安全 信号 该指南很好的描述了药物警戒规范的要素；(3)如何为安全信号异常的产品制定药物警戒计划，促进 药 品安 全信 号 的获得。这个指 南详细讨论了 用于药物警戒 的 3种研究方 法 14 1。2 1 药物流行病学方法(P h a r ma c o e p i d e mi o l o g i c S t u d i e s)一些常 用的药物流行病学方法如 队列研究(c o h o r t s t u a y)、病例对照研 究(c a s e c o n t r o D、病例交叉对照(c a s e C R O S S o v e r)

15、等可以被用于评估药品安全性危险因素。药物 流行病学研究结果可以用于特征性描述一个药品的一个 或多个安全信号，也可以用于观察疾病发展史和药品使 用情况。2 2 使用登记记录(Re g i s t r i e s 1 通过使 用 登记记 录 系统，建 立者 可以评 价 从 自发 性 报告案例、文献报道等方面识别出的安全性信号，评价影 响不良反应的因素如剂量、服药时间、患者特征等。使用 登记记录系统在收集医疗 自动数据库所没有记录的数据 或需要多渠道收集的信息(如 医生记录、医院总结、病理 报告等一些关键统计数据)方面特别有用。2 3 问卷调 查f S u r v e y s 1 对患者或医务人员的

16、问卷调查可以用来评价他们对 说 明书标 明 的不 良 反应 的熟悉程 度，对药 品 风险管 理方 案的执行情况，以及在药品使用中是否按照药品说明书 正确使用药品，是否将一些名字或外观相近 的药品相混 淆。3风 险 最 小化 执 行 方 案 的 制 定 与应 用 指 南 f D e v e l o p-me n t a n d U s e o f R i s k Mi n i mi z a t io n A c t io n P l a n s)I 风 险 最 小 化 执 行 方 案(Ri s k Mi n i m i z a t i o n Ac t i o n P l a n R J s k

17、 MAP)描 述 了 企业 如 何解 决 与药 品 风 险管 理 相 关的特定 目标和任务。该指南也具体提出了使药品和生 物 制 品 风 险 最 小 化 的 手 段。F DA 在 指 南 中 描 述 了 R J s k MAP的定义 嘲：R J s k MAP是在保证药品疗效 的前提 下 以降低 药品 已知风险 为 目标，运 用安 全管 理策略 来 达 到一 定 具体要 求 的项 目。一个风 险最 小化 执 行方 案应 运 用一种或多种手段进行干预以达到一个或多个与安全相 关的健康指标或特定目标。F DA建议 R J s k MAP的目标 应 以 绝 对 的 语 气 进 行 陈 述。F DA

18、在 指 南 中 给 出 了 Ri s k MAP目标的两个具体例子：“患者在服用 x药的同 时不应给予 Y药的处方”和“妊娠期间不应服用 Z药”。3 1 R i s k A 的主要 内容阎 该指南的主要 内容包括：统一规范风险最小化执 行方案的术语和概念框架，建立专门的系统和执行规范 来确保产品的效益大于风险；在确定是否应开始、修 订、终止风险最小化干预的时候 加强患者、医疗服务专 业人士和公众的参与；评价 R J s k MA P的实施情况，以 确保 用于 该方 案 的可行 性。3 2 k 的主要 手段 嘲 许多手段被用于 Ri s k MA P，这些手段大体可分为 3 类。3 2 1 目标

19、教 育及 外 展计 划(T a r g e t e d E d u c a t i o n a n d Ou t r e a c h)通过对 关键人群(医务人员和患者)进行关于药 品风险的特殊教育来增加这些人群对药品风险的了解，以达到减 少或预 防产品的危害。这个范畴 的例子包括：给医务人员的信件；针对医务人员开展的培训项 目和继续教育；公告和警告，改变药品标签如用药指 南和说 明书，利用针对顾客的广告等促销技巧来促进患 者合理用药和对药品风险的了解；建立患者疾病与用 药管理 系统，对病人购药采取控制。3 2 2 备忘系统(Re m i n d e r S y s t e ms)包括在指导医务

20、人 员和患者在处方、分发、接受和使用药品方面能够起到促 药物 警 戒 C h in e s e J o u ma l o f P h a r a ma c o V i g Ila n c e 2 0 0 5年 1 0月 第 2卷 第 4期(总 第 6期)进、提醒、双 重核对等作用，从而促进药品合理使用，降低 险的各种环节。这个范畴的例子包括：患者教育中 需要患者签署书面文件，来确保患者阅读了药品使用说 明，并会按说明书用药；在医务人 员的培训中利用考 试或书面文件来记录医生对药品正确使 用的理 解和掌 握；利用特殊的数据搜集系统 来登记医生、药店和患 者；对药品 的处方数 目或单处方剂量进行控

21、 制；使用特殊的包装来促进产品的安全使用；利用特殊的 系统或记录来确保安全防范措施得以实施。3 2 3 与使用情况动态链接 的系统(P e rf o r ma n c e L i n k e d Ac c e s s S y s t e ms)该方法常常将药品的获得与试验检查 结果或其他资料相链接。这类措施比较耗费精力，可能会 干扰对患者的医疗服务。只有在某些医疗产品对特殊人 群或 特殊 疾病 有 显着 或独特 的好处，但这 些 产品 有严 重 的副作用可导致非逆转性的残疾或死亡，并且常规的风 险最小化手段已知或可能不足减 少产品的风险时，才考 虑使用这些手段。采取这类措施 的例子包括：生产商

22、 的强制备忘系统；只有资格认证 的药店和医务人员才 有处方的权利；只有资格认证 的药店和医务人员才能 参与医疗产品的分发：(该类医疗产品只能用于有书 面材料(比如试验检查结果)证明其符合安全使 用条件的 患 者。4风 险管 理 案 例 分 析(Ca s e S t u d i e s i n R i s k Ma n a g e me n t)随着药品安全监管 的发展，人们在药品安全管理 的 实践中学到了许多有益的经验。药品风险管理概念的提 出与发展，正是建立在这些实践经验的基础上的。本文将 讨论药品风险管理的 3个典型实例。4 1 特 非 那定(商 品名：S e l d a n e，通 用名

23、：Te r f e n a d i n e)特非那定在 1 9 8 5年进入美国市场，是当时第一个有 效治疗过敏性鼻炎而没有困倦等不良反应的处方药。特 非那定上市几年后，人们发现 当特非那定与影响其代谢 的药物合用时会导致心律不齐。因为特非那定是当时唯 一的可以有效解除病人鼻塞、打喷嚏和流鼻涕等症状，而 不导致病人困倦 的药品，并且特非那定的不良反应多与 不正确使 用 有 关。F DA 认 为特 非 那定 的效 益 大 于风 险，因此他们只是要求特非那定 的生产商修改特非那定 的说 明书，添加相关警告标示，特非那定仍然获准在市场上销 售。1 9 9 6年 F D A 批 准 了非 索非 那定(

24、f e x o f e d i n e，A l l e g r a)，非索非那定为特非那定 的活性代谢产物，可以用于治疗 过敏性鼻炎，可免受特非那定药酶代谢时对人体心脏毒 性 非索 非那 定提供 了 特 非那定 几 乎所有 的优 点，而 且与 其它常见药物联用时也不会引起心脏毒性。在非索非那 定 上 市 后 F DA 认 为特 非 那定 的 风 险 大 于其 效 益，F DA 决定特非那定应该被撤出市场。同时 F DA建议服 用特非 那定 的患者应咨询他们 的药师，及时换用其他药物进行 治疗。4 2 阿洛 司琼(商品名：L o t r o n e x，通 用名：A l o s e t r o

25、n h y d r o c h l o r d e)阿洛 司琼是第一个 用于治疗肠易懂激综合征 的药 物。由于其严重不良反应(如严重腹泻及缺血性结肠炎)，于 2 0 0 0年被撤出市场。但阿洛司琼是当时唯一的治疗肠 易激综合征 的有效药物，此后的两年时间，F DA接到了 美国各地大量患者写来的信，内容都是强烈呼吁对该药 解禁。2 0 0 2年 阿洛司琼得以重返市场，但美国 F DA增 添了诸多使用限制。除了常规的更改说明书，发布不良反 应警示、改变治疗适应证等药品安全监管 的手段，F DA 要求其生产商建立一个阿洛司琼的风险管理系统。阿洛司琼的风险管理 系统的核心 内容嗍：更新药 品说明书的警

26、告，添加一个患者用药指 南，详细介绍患者 在出现便秘或缺血性结肠炎等不良反应症状后应如伺应 对；批准使 用更低 的起 始剂量；建立医生处方项 目 系统，只有参加处方项 目系统 的医生才有处方阿洛司琼 的权利；患者在用药前必须签署协议来证明他们知道 阿洛司琼的风险和效 益并同意严格遵循医嘱用药；在 阿洛 司琼 的处 方 上贴 上特殊 标示 以提 醒药 师 开处 方 的医 生是属于阿洛司琼处方项 目系统的医生；对具备处方 阿洛司琼 资格的医生提供指导，以便对患者的治疗进行 积极 的跟 踪和 管理。4 3异 维 甲酸(商品 名：I s o t r e t i n o i n，通用 名：Tr e t

27、i n o i n)异维甲酸是一种治疗 重度粉刺的药品，其最主要的 不良反应为致畸和胚胎毒性。异维甲酸是一种较早运用 风险 管 理概 念 的药 品。在 1 9 9 8年 异维 甲酸 的生 产 商 和 F DA推 出异维 甲酸 怀孕预防项 目(Ac c u n e P r e g n a n c y P r e v e n fi o n P r o g r a m，P P P)以增加妇女对该药致畸作 用的 了解 并加以预防。在推行 P P P项 目后，异维 甲酸 的药品 不良反应病例发生率虽有所下降，还是时有发生。因此 在 2 0 0 2年 F DA启动了更严格的异维 甲酸相关的致畸作 用 管

28、理 系 统(S y s t e m t o Ma n a g e Ac c u t a n e Re l a t e d T e r a t o g e n i c i t y S MRT)代替 P P P项 目，以更好的预防 异 维甲酸造成的畸胎。在 2 0 0 4年 1 1月 2 3日，F DA宣布加 强对异维甲酸及其通用名等价产品(g e n e ti c e q u i v a l e n t)的 Ri s k MAP。异 维 甲 酸 的 Ri s k MA P 体 现 了 F DA 在 Ri s k MAP指南中的许多建议 q。根据新项 目，生产商不 1 9 5 综 述 S 墨 综

29、述 卫 。曼 o 、药 物 警戒 C h in e s e J o u rna l o f P h a r a ma c o v ig _ la n c e 2 0 0 5年 1 0月 第 2卷 第 4期(总 第 6期)仅要求处方者进行登记，而且还 要求那 些配药 的药房(d i s p e n s i n g p h a r ma c i e s)以 及 使 用异 维 甲酸 的患 者 进 行登 记。该项 目还要求有生育能力的妇女在给予异维 甲酸之 前必 须提供 怀孕 测 试阴性 的证明 文件。该登 记 系统还 将 建 立患 者 的身份 证 系统，以加强 保护 患 者的隐 私 异维 甲 酸的

30、R d s k MA P目标是通过确保孕妇不使用异维甲酸疗 法和确保妇女在使用异维 甲酸期间不受孕，以避免畸胎 的产生。新项 目基本 内容如 下 l 1：(1)所有的处方者、患者以及配药的药房的相关登记 信 息，都将 被 登记 到 一 个单 一 的集 中式“交换 昕”(c l e a ri n g h o u s e)。(2)巳登记 的药房在给特殊患者配药之前，将 完成以 下程序：处方者须完成对患者的如何用药相关矢【】识的 教育；在配药之前，女性患者要具备妊娠试验性的证 明；由患 者签署 的知情 同意书(i n f o rm e d c o n s e n t)、接 受教育和了解风险管理内容。

31、(3)对于所有的后续处方，每 月将完成 以下程序：处方者将继续对患者进行教育；在分配药品之前，在专 I3t 定的医院再次接受怀孕测试 以确保使用者的测试 结果为阴性；患者接受教育并了解风险管理内容。在确定已强化 的异维 甲酸 Ri s k MAP的执行中 异维 甲酸的生产商起了很大的作用。除发货给经过授权的销 售商之外，他们还 同意执行以下任务：建立和维护“交 换所”；监督那些已获批准 的销售渠道以外的药品销 售，包括网络销售；制订用于监督和评价 R d s k MA P的 程亭；评价该项 目在降低和限制怀孕期间对异维甲酸 的暴 露 的有效 性。5指导方 案 的影 响 目前药品安全监管的核心还

32、是围绕着药品不良反应 报告。在美国药品不良反应报告 的主要来源是药品生产 商。药品生产商通过多种渠道收集药品不良反应信息 然 后报 告给 F DA(新 的严 重 药物 不良 反应 必 须在 1 5天 内 报告 其他药品不良反应资料应在总结后分阶段报告给 F DA)。另一方面，F DA也直接从医务人 员(医生、药师)直接收集药物不良反应报告。F DA药物安全评审委员会 评价他们收集到的不良反应报告 如果 F DA或药厂确定 某种药品存在明显的不良反应，F DA或药厂将讨论可能 实施 的措施，比如变更药 品说明书 添加警告标 示，更严 重的药品不良反应还会以“给医务人员的一封信”的形式 直接对与药

33、物使用相关的医务人员进行警告，其他监管 措施还包括要求药品生产商对药品进行药物流行病学研 究，以量 化产 品 风险 和特 征 化风 险 因 素 对 药 品适 应证 进 行限制或将药品撤出市场。这 3个指导方案出台后，F DA目前并 不强制生产企 业采取任何风险评价和最i J,4 的行动。F DA希望这 3个 指南能够介绍 F DA关于医药产品风险管理的一 些观念 和信 息，使生 产企 业在 准 备审批 材料。建 立风 险 管理项 目，审查药品批准后安全数据等方面有所帮助。F DA认 为这 3个指导方案将会促进 F DA与生产企业在医药 产 品安全问题方面 的讨论和合作。这 3个指导方案独立于

34、F DA关于药品报批和安全的常规管理的要求(比如监控 与报告 药 品不 良反 应)之外。虽然 这 3个指 南 目前还 没 有 法律上的意义，但是这 3个指导方案表达 了 F DA对当前 药品安全管理的一些建议，必将对 F DA的药品监管有着 深 远 的影响。药 品风险 管理 的概 念在 欧 盟也在 发 展 之中。在 欧盟 药品监管局和欧盟成 员国的药品监管机构的共 同努力 下，欧盟在 2 0 0 5年 5月出版了关于药品风险管理的两个 核 心文件 工 作组 关于 实施 欧盟 风险 管理 策略 的进 展 报 告(P r o g r e s s r e p o r t o f t h e a d

35、h o c wo r k i n g gro u p o n t h e i mp l e me n t a t i o n o f t h e E u r o p e a n Ri s k Ma n a g e me n t S t r a t e g y)和促进欧盟风险管理策略实施的执行计划(A c ti o n p l a n t o f u rt h e r t h e E u r o p e a n ri s k ma n a g e me n t s t r a t e g y)t”。欧盟 风 险管 理策略 的 目标 为最 大化 医 药产 品 的效 益 和最 小化 医 药产 品风

36、险，从而 更 好保 护欧 盟 的公共 卫生 安全。欧盟 风 险管理方法着重解决四方面的问题：风险检测；风险 评价；风险最小化；风险交流。在风险检测方面欧盟药品监管局会利用 E u d r a V i g i l a n c e数据库的数据。在不久的将来，这个系统 也会从 药 物临床试验 中收集可疑和罕见的严重药品不良反应，这 将会在欧盟范围内在药物 的整个生命周期中解决药品不 良反应问题提供独特 的机会。欧盟风险管理策略建议组成专家委员会在药品的整 个生命周期中的安全管理给出建议。这个专家委员会将 由药物 警戒、药 品临 床 安全、流 行病 学、生 物统 计、临床 治 疗等各个专业领域的专家组

37、成。在建立专家网络以外，欧 盟还将会出台法规将医药产品风险管理概念与药物的专 利 审批 联 系起 来。6 对我国药品安全管理的启示 在药品安全监管方面我国政府从法规完善到蛊测实 施，做了大量有成效 的工作。1 9 9 8年我国成立了国家药 品 不 良反应 监 测 中心。从 2 0 0 1 年 1 1月起 国家 食品 药 品 监督管理局(S F DA)不定期向社会公开发 布 药品不良反 应信 息通 报。2 0 0 4年 3月，S F DA和(下 转第 2 0 0页)药 物 警 戒 Ch i n e s e J o u rna l o f P h a r a ma c o v ig i la n

38、c e 2 0 0 5年 1 0月 第 2卷 第 4期(总 第 6期)应发 生 的可 能性。另外制作穿心莲注射剂所需的辅料亚硫酸氢钠和琥 珀酸酐也是值得关注的问题。笔者检索国外文献发现有 亚硫酸盐引起过敏性哮喘样反应的报道。亚硫酸盐引起 过敏 反应的病理机制尚不完全清楚，但4 例患者皮试阳性 反应提示患者可能存在超敏现象17 。Na i r B，E l mo r e A R对 包括亚硫酸氢钠在内的亚硫酸盐进行安全性评估实验 结果表明，口服剂量的亚硫酸氢钠可引起 胃粘膜增生。国 外毒理 研 究表明，琥 珀 酸酐 可 引起小 鼠死 亡、上呼 吸道 炎症和胃损伤 Io 。因此考虑这两种辅料可能是穿心

39、莲注 射剂 发 生不 良 反应 的原 因 之一 总之，穿心莲注射剂引起不良反应的机制 目前尚不 明确，推测与患者过敏体质、给药剂量、药液滴速及 药物 本身的纯度、生产工艺、制剂等因素有关。建议药品生产 厂家 加强对 产 品质 量及 特异 性毒理 的分析研 究 医护 人 员在使 用穿心莲注射剂前应详细询 问患者的药物过敏 史；加 强用 药 过程 中 的观 察，注意 谨慎 合 并 用药，以 减 少 不良 反应 的发生。参考文献：1】国家药典委 员会 中华人 民共 和国药典(一部)【M】北京：化 学工 业 出版社，2 0 0 0 2 2 0 2 2 1 2】吴惠妃 穿心莲制剂的不 良反应】-中国药业

40、，2 0 0 1，1 0(8)：6 3 3】彭六保，谭 汝虹，周亚辉 穿琥宁注 射液 引起 可逆性血 小板下降 中国医院药学杂志，2 0 0 2，2 2(1)：6 3 胡安梅，邵 杰，董志远 穿琥 宁注 射液引起 血小板减少5 例分析田 河北医药，2 0 0 3，2 5(1 1)：8 6 7 5】王晓燕，吴学新，李 君 穿琥宁 引起的 不良反应及病 例分析 田 中 国药事，2 0 0 3，1 7(7)：4 5 3 6】李爱珍，王德才 穿琥 宁注射剂不良反应分析 】l 中国中医药信 息 杂志，2 0 0 3，1 0(2)：7 0 7】Wu t h r i c h B，Hu wy l e r TA

41、 s t h ma d u e t o d i s u l fi t e s S c h we iz Me d Wo c h e n s c h r 】1 9 8 9 S e p 2；1 1 9(3 5)：1 1 7 7 8 4 8】Na i r B，E l mo r e A R；Co s me ti c I n g r e d i e n t s Re v i e w E x p e r t P a n e 1 F i n a l r e p o r t o n the s a f e t y a s s e s s me n t o f s o d i u m s ulfit e，p o

42、t a s s i u m s u l fi t e，a mm o n i u m s u l fi t e，s o d i um bis u l fi t e，a mmo n i um bis u l fi t e，s o d i u m me t a b i s u l fi t e a n d p o t a s s i u m me t a b i s u l fi t e IJ 1 n t J T o x i c o l 2 0 0 3；2 2 S u p pl 2：6 3 8 8 9】Na ti o n al T o x i c o l o g y P r o g r a m NT

43、P To xic o l o gy a n d C a r c i n o g e n e s i s S t u die s o f S u c c i n i c A n h y d r i d e(C AS No 1 0 8 3 0 5)i n F 3 4 4 N Ra t s a n d B 6 C 3 F I Mi c e(Ga v a g e S t u die s)】Na il T o xic o l P r o g r a m T e c h Re p S e r 1 9 9 0 J a n；3 7 3：l 一1 7 3 (收稿 日期：2 0 0 5 0 7 一 l 5 1 一

44、。一+一+一+-+一+一+-+一+-+-+一+一+一+一+-+一+-+-+一+-+-+-+一+一+-+一+-+一+一+一+一+一+(上接第 1 9 6页)卫生部联合颁布了 药品不良反应报 告和监测管理办法，并建立了药品不良反应监测信息网 络系统；这些措施对公众的合理使用药品和保障用药安 全起到了警示和指导的作用。但目前我国药品安全监管 还应继续完善，及时借鉴先进国家 的经验 跟踪 国际药物 监管动态，建立适合我国国情的相关的药品风险管理指 导方案必将促进我国药品安全监管的发展。参考文献：1】wa n m，He n r y A T h e L e s s o m o f Vi o x x一 一D

45、r u g S a f e t y a n d s al esJ N E n g l J Me d 2 0 0 5 3 5 2：2 5 7 6 2 5 7 8 2】F DA I s s u e s F i n al Ri s k Mi n i mi z a ti o n G u i d a n c es E B OL h t t p：f d a g o v bb s t o p i c s n e ws 2 0 0 5 NEW 01 1 6 9 h t m1 2 0 05 0 7 2 O 3】P r e ma r k e t i n g Ris k A s s e s s me n t E B

46、 OL h t t p：www f d a g o v c d e r g u i d a nc e 6 3 5 7 f r d h u n，2 0 05 0 7 2 0 4 1 Go o d P h a r ma c o v i g i l a n c e P r a c ti c es a n d P h a r ma c o e p i d e mi o l o g i c A s-s e s s me n t E B OL h t t p：www f d a g o v c d e r g u i d a n c e 6 3 5 9 OCC h un，2 0 0 5-0 7-2 0 5

47、】De v e l o p me n t a n d Us e o f Ri s k Mi n i mi z a t i o n A c ti o n P l a m E B OL h t t p：www f d a g o v c d e r g ui d a n c e 6 3 5 8 fn1 h un，2 0 0 5 0 7 2 0 6】F DA E B OL h t t p：w wwf d a g o v b b s t o p i c s ANS WE RS ANS 0 0 8 4 3 h t m1 2 0 05-0 7-2 0 -一-一 -一。一+一+一+7】F DA E B OL

48、 h t t p：w wwf d a g o v c d e r d r u g i n f o p a g e l o t r o n e x q a_0 6 0 2 h un，2 0 0 5-0 7-2 0 8】P r es c ri b i n g P r o g r a m f o r L o o n e xE B OL h t t p：www 1 o tr o n e x c o m a p p r o v alp op u p h un，2 0 05 0 7 2 0 9】F DA A n n o u n c es E nhanc e me n t t o I s o t r e t

49、 i n o i n R j Mana g e me n t P r o g r a mE B OL h t t p：www f d a g o v b b s t o p i c s ANS WE RS 2 0 0 4 ANS 01 3 2 8 h t ml，2 0 05-0 7-2 0 1 O】张艳萍，唐 之康 F DA宣布增强 A c c u t a n e风险管理项 目 E B OL 国际食 品药 品化妆 品网 h t t p：ww wf d c-i n d c o m d e t a i l_ i n f o d e t a i 1_8 7 8h t m l，2 0 0 5 0 7

50、2 0 1 1】E u r o p e an Ri s k Ma n a g e me n t S t rat e g y：P r o gre s s t o d a t e and n e x t s t e p s E B OL h t t p：w ww e me a e u i n t p d f s h u ma n p h v 1 3 6 2 5 3 0 5 e n p d fi 2 0 0 5 0 7 2 0 1 2】P r o gre s s r e p o r t o f the a d h o c wo r k i n g gro u p o n the i mp l e m