药学分子生物学：药物基因组学课件.ppt

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1、药物基因组学药物基因组学2Rx +=Rx +=?Rx +=3Rx +=Rx +=Differences in genetic constitutionRx +=PHARMACOGENETICS4The study of genetically controlled variations in drug response基基因因（Gene）：生生物物体体的的遗遗传传单单位位，由由脱脱氧氧核核糖糖核核酸酸（DNA）组组成成。DNA由由4种种核苷酸（核苷酸（A、T、C、G）组成。）组成。人类基因组的人类基因组的23对染色体对染色体从从DNA到蛋白质到蛋白质From DNA to Human人类基因组

2、计划人类基因组计划（human genome project,HGP）19851985年年 美美 国国 科科 学学 家家 诺诺 贝贝 尔尔 奖奖 获获 得得 者者 Renato Renato Dulbecco Dulbecco 率先提出率先提出19901990年正式启动年正式启动美、英、法、德、日、中美、英、法、德、日、中20002000年年6 6月月2626日人类基因组工作草图完成。日人类基因组工作草图完成。我我国国9494年年启启动动“中中华华民民族族基基因因组组若若干干位位点点基基因因研研究究”“”“重重大大疾疾病病相相关关基基因因研研究究”课课题题，9999年年承承担担了了人人类类基基

3、因因组组1%1%序序列列的的测测序序任任务务，负负责责第第3 3号染色体号染色体3 3千万核苷酸的序列测定工作。千万核苷酸的序列测定工作。在在人人类类基基因因组组计计划划中中，还还包包括括对对五五种种生生物物基基因因组组的的研研究究：大大肠肠杆杆菌菌、酵酵母母、线线虫虫、果果蝇蝇和和小小鼠，称之为人类的五种鼠，称之为人类的五种“模式生物模式生物”。什什么么是是基基因因组组(Genome)?(Genome)?基基因因组组就就是是一一个个物物种种中中所有基因的整体组成。所有基因的整体组成。人类基因组有两层意义：人类基因组有两层意义：遗传信息和遗传物质遗传信息和遗传物质。要要揭揭开开生生命命的的奥奥

4、秘秘，就就需需要要从从整整体体水水平平研研究究基基因因的的存存在在、基基因因的的结结构构与与功功能能、基基因因之之间间的的相相互互关关系。系。HGPHGP：为为3030多多亿亿个个碱碱基基对对构构成成的的人人类类基基因因组组精精确确测测序序，发发现现所所有有人人类类基基因因并并搞搞清清其其在在染染色色体体上上的的位置，破译人类全部遗传信息。位置，破译人类全部遗传信息。人类基因组计划人类基因组计划（human genome project,HGP）HGPHGP的目的的目的是解码生命、了解生命的起源、了解是解码生命、了解生命的起源、了解生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之生命体生长发育的规律

5、、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。据。后基因组时代后基因组时代人类后基因组计划是由序列（结构）人类后基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。基因组学向功能基因组学的转移。前基因组时代的前基因组时代的“钓鱼钓鱼”和后基因组时代的和后基因组时代的“捞鱼捞鱼”人类后基因组时代的特点人类后基因组时代的特点人人类类首首次次了了解解了了自自身身的的基基因因序序列列，了了解解了了很很多多远亲生物的基因序列远亲生物的基因序列人人类类正正

6、在在面面对对指指数数扩扩增增的的基基因因序序列列资资料料和和各各种种数据库数据库人人类类面面临临的的挑挑战战是是如如何何将将基基因因序序列列资资料料转转变变为为有有用用的的知知识识，进进而而让让这这些些知知识识服服务务于于人人类类，使使之能够造福于人类的健康。之能够造福于人类的健康。人类人类功能基因功能基因组学研究组学研究 以以全全基基因因组组为为背背景景，开开展展人人类类基基因因及及其其编编码码蛋蛋白白的功能研究。的功能研究。目目前前虽虽然然完完成成了了绝绝大大部部分分基基因因的的序序列列分分析析，但但约约60%60%的人类基因的功能未知。的人类基因的功能未知。目目前前认认为为人人类类有有3

7、.23.2万万个个基基因因，其其中中1.51.5万万已已知知功功能，能，1.71.7万未知功能。万未知功能。人人类类功功能能基基因因组组学学研研究究涉涉及及众众多多的的新新技技术术，包包括括生生物物信信息息学学技技术术、生生物物芯芯片片技技术术、转转基基因因和和基基因因敲敲除除技技术术、酵酵母母双双杂杂交交技技术术、基基因因表表达达谱谱系系分分析析、蛋蛋白白质组学技术、高通量细胞筛选技术等。质组学技术、高通量细胞筛选技术等。人类功能基因组学必须多学科协作人类功能基因组学必须多学科协作生物信息学是人类功能基因组学研究的必要工具生物信息学是人类功能基因组学研究的必要工具人类功能基因组人类功能基因组

8、人类功能基因组人类功能基因组计算机科学家计算机科学家计算机科学家计算机科学家生物化学家生物化学家生物化学家生物化学家细胞生物学家细胞生物学家细胞生物学家细胞生物学家结构生物学家结构生物学家结构生物学家结构生物学家生理学家生理学家生理学家生理学家遗传学家遗传学家遗传学家遗传学家临床和病理学家临床和病理学家临床和病理学家临床和病理学家后基因组时代研究的重要方向后基因组时代研究的重要方向 功能基因组学功能基因组学功能基因组学功能基因组学是基因组时代的核心和焦点。其所要解决的问是基因组时代的核心和焦点。其所要解决的问题包括如何识别基因组组成元素及注释重要元题包括如何识别基因组组成元素及注释重要元素的功

9、能。素的功能。比较基因组学比较基因组学比较基因组学比较基因组学 基因组的各个基因及其产物之间互相关联，互基因组的各个基因及其产物之间互相关联，互相作用。对同一物种不同个体的基因组进行比相作用。对同一物种不同个体的基因组进行比较，以及对不同物种的基因组进行比较，不仅较，以及对不同物种的基因组进行比较，不仅可以揭示生命的起源、进化等重大生物学问题，可以揭示生命的起源、进化等重大生物学问题，还具有潜在的实用价值。还具有潜在的实用价值。结构基因组学结构基因组学即借助计算机技术，模拟出未知基因的蛋白质产物即借助计算机技术，模拟出未知基因的蛋白质产物的立体结构，从而根据结构与功能的关系进行预测，的立体结构

10、，从而根据结构与功能的关系进行预测，还可以深入探求蛋白质为何具有特定的生物学功能。还可以深入探求蛋白质为何具有特定的生物学功能。蛋白质组学蛋白质组学 蛋白质随发育阶段、特定组织甚至所处环境的变迁蛋白质随发育阶段、特定组织甚至所处环境的变迁而变化，反映了蛋白质后加工等作用，蕴藏着巨大而变化，反映了蛋白质后加工等作用，蕴藏着巨大的动态的生命活动信息量。基因序列分析难以处理的动态的生命活动信息量。基因序列分析难以处理的没有任何可比较序列的的没有任何可比较序列的 孤儿孤儿 基因，有望从蛋白基因，有望从蛋白质组的表达变化规律中找到其生物学功能的线索，质组的表达变化规律中找到其生物学功能的线索，进而揭示出

11、其在整个功能网络中的地位。进而揭示出其在整个功能网络中的地位。药物基因组学药物基因组学 这是后基因组提出的一项重要课题。研究的主要这是后基因组提出的一项重要课题。研究的主要内容是人的基因多型性或变异性是如何影响药物内容是人的基因多型性或变异性是如何影响药物效果和安全性的。效果和安全性的。代谢组学代谢组学 研究生命个体对外源性物质研究生命个体对外源性物质(药物或毒物药物或毒物)的刺的刺激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答的全貌和动态变化过程的全貌和动态变化过程 。研究机体代谢产物谱变。研究机体代谢产物谱变化，广泛地应用于新药研制从早期发现到临床开化

12、，广泛地应用于新药研制从早期发现到临床开发的全过程。发的全过程。药药物物疗疗效效和和毒毒副副作作用用的的个个体体间间差差异异一一直直是是困困扰扰临临床治疗的一个重大问题床治疗的一个重大问题研研究究表表明明除除了了病病因因、病病情情、药药物物相相互互作作用用、年年龄龄、营营养养状状况况、肝肝肾肾功功能能等等原原因因外外,药药物物转转运运蛋蛋白白、药药物物代代谢谢酶酶、药药物物作作用用靶靶标标等等药药物物效效应应基基因因的的多多态态性是影响药物代谢与疗效的关键因素。性是影响药物代谢与疗效的关键因素。在此基础上在此基础上,提出了提出了药物基因组学药物基因组学的概念的概念药物基因组学的产生药物基因组学

13、的产生药物基因组学的产生药物基因组学的产生20 世世纪纪50 年年代代,遗遗传传药药理理学学(pharmcogenetics)被被正正式式提提出出,主主要要研研究究药药物物代代谢谢酶酶的的基基因因多多态态性性及及其其对对药药物物作作用的影响等。用的影响等。80 年年代代,发发现现基基因因序序列列的的差差异异对对药药物物效效应应有有不不同同的的影影响。响。遗传药理学理学（Pharmacogenetics）药物基因物基因组学学（Pharmacogenomics）药物不良反物不良反应候候选基因基因疾病候疾病候选基因基因功能性多功能性多态临床床试验设计临床床标识药物代物代谢和和作用体内作用体内实验发现

14、作用靶点作用靶点体外毒理学体外毒理学实验药物代物代谢和和作用体外作用体外实验体内毒理学体内毒理学实验基因基因组序序列数据列数据库蛋白表达蛋白表达数据数据库表达序列表达序列数据数据库SNP数据数据库药物基因组学的产生药物基因组学的产生19971997年年6 6月月,Abbott-Geneset,Abbott-Geneset 两两大大制制药药公公司司共共同同发发起起了了药药物物基基因因组组计计划划,Abbott-Geneset Abbott-Geneset Alliance Alliance 的诞生的诞生,标志着药物基因组学时代的到来。标志着药物基因组学时代的到来。19981998年年6 6月月,

15、美美国国国国立立普普通通医医学学科科学学研研究究所所(NIGMS)(NIGMS)建建议议启启动动药药物物基基因因组组学学计计划划,即即从从表表现现型型到到基基因因型型药药物物反反应应的的个个体体多多样样性性的的研研究究,重重点点研研究究对对药药物物反反应表现型相关的基因型。应表现型相关的基因型。药物基因组学药物基因组学基础基础遗传多态性遗传多态性药物代谢酶药物代谢酶药物转运体药物转运体药物受体药物受体药物靶标药物靶标 内容内容揭示差异的遗传特征揭示差异的遗传特征鉴别基因序列的差异鉴别基因序列的差异研究药物作用的差异研究药物作用的差异研究基因突变与药效研究基因突变与药效及安全性的关系及安全性的关

16、系 目的目的改善病人用药改善病人用药提高用药安全性有提高用药安全性有效性效性减少药物不良反应减少药物不良反应基因多态性基因多态性药物作用多样性药物作用多样性个体差异个体差异基因水平基因水平个体化用药个体化用药药物基因组学的概念药物基因组学的概念药药物物基基因因组组学学是是以以提提高高药药物物的的疗疗效效及及安安全全性性为为目目标标,研研究究影影响响药药物物吸吸收收、转转运运、代代谢谢、消消除除等等个个体体差差异异的的基基因因特特性性,以以及及基基因因变变异异所所致致的的不不同同病病人人对对药药物物的的不不同同反反应应,并并由由此此为为平平台台开开发发新新药药、指指导导合合理理用用药药,提提高高

17、药药物物作作用用有有效效性性、安安全全性性和和经经济济性性的的科学。科学。基基因因多多态态性性是是药药物物基基因因组组学学的的基基础础和和重重要要研研究究内容内容药物代谢酶药物代谢酶药物转运蛋白药物转运蛋白药物作用靶点药物作用靶点药物基因组学的研究内容药物基因组学的研究内容药药物物代代谢谢酶酶多多态态性性由由同同一一基基因因位位点点上上具具有有多多个个等等位位基基因因引引起起,其其多多态态性性决决定定表表型型多多态态性性和和药药物物代代谢谢酶酶的的活活性性,并并呈呈显显著著的的基基因因剂剂量量-效效应应关关系系,造造成成不不同同个个体体间间药药物物代代谢谢反反应应的的差差异异,是是产产生生药药

18、物物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。药物基因组学的研究内容药物基因组学的研究内容转转运运蛋蛋白白在在药药物物的的吸吸收收、排排泄泄、分分布布、转转运运等等方方面面起起重重要要作作用用,其其变变异异对对药药物物吸吸收收和和消消除除具具有有重要意义重要意义大大多多数数药药物物与与其其特特异异性性靶靶蛋蛋白白相相互互作作用用产产生生效效应应,药药物物作作用用靶靶点点的的基基因因多多态态性性使使靶靶蛋蛋白白对对特特定定药物有不同亲和力药物有不同亲和力,导致药物疗效的不同。导致药物疗效的不同。药物基因组学的研究内容药物基因组学的研究内容内外源性物质代谢的单

19、加氧酶内外源性物质代谢的单加氧酶人体内有人体内有3535种种CYP450CYP450基因，分为基因，分为1414个家族个家族1 13 3家族与外源性物质代谢有关家族与外源性物质代谢有关个个体体CYP450CYP450表表型型的的不不同同会会影影响响到到CYP450CYP450代代谢谢药药物在体内的清除率物在体内的清除率 许许多多因因素素会会影影响响CYPP450CYPP450的的活活性性 ：基基因因型型、种种族、环境、疾病等族、环境、疾病等CYP450 CYP450 酶系酶系药物代谢酶的多态性药物代谢酶的多态性2023/1/1334影响影响CYP3A表达的表达的SNP对对药物代谢产生药物代谢产

20、生不同作用不同作用CYP450阐明分子结构与分布阐明分子结构与分布提高用药安全性、提高用药安全性、有效性有效性预测药物作用强弱预测药物作用强弱根据病人基因型根据病人基因型选择药物选择药物药物筛选药物筛选调整用药剂量调整用药剂量药药物物基基因因组组学学研研究究的的主主要要策策略略包包括括选选择择药药物物起起效效、活活化化、排排泄泄等等过过程程相相关关的的候候选选基基因因,寻寻找找变变异异基基因因序序列列,确确定定基基因因对对药药物物效效应应的的多多态态性。性。方方法法学学上上依依赖赖于于药药理理学学、生生物物化化学学、遗遗传传学学及及基基因因组组学学,其其中中特特别别需需要要高高效效的的基基因因

21、变变异异检检测测方方法法,即即从从众众多多的的个个体体中中获获得得某某等等位位基基因因产产物物,检查其变异检查其变异,并确定变异基因的序列变化。并确定变异基因的序列变化。CYP450 CYP450 基因多态性研究方法基因多态性研究方法基因型基因型代谢表型（探针药物）代谢表型（探针药物）CYP450 CYP450 基因多态性研究方法基因多态性研究方法基因型的测定基因芯片法基因芯片法等位基因特异性等位基因特异性PCRPCR扩增法扩增法PCR-RFLPPCR-RFLP法法DNADNA测序法测序法CYP2D6*10W/2M杂交区域基因芯片法基因芯片法等位基因特异性等位基因特异性PCR扩增法扩增法合成特

22、异性引物合成特异性引物PCRPCR凝胶电泳凝胶电泳PCR-RFLP法DNA测序法CYP1A2的基因多态性CYP2C9的基因多态性CYP2D6的基因多态性CYP2C19的基因多态性7070多种突变基因多种突变基因种族差异种族差异 CYP2D6*4CYP2D6*4、CYP2D6*5CYP2D6*5、CYP2D6*6CYP2D6*6和和CYP2D6*3 CYP2D6*3 西方人弱代谢西方人弱代谢 CYP2D6*17CYP2D6*17非洲人弱代谢非洲人弱代谢 CYP2D6*2CYP2D6*2、CYP2D6*10 CYP2D6*10 亚洲人亚洲人近百种底物：抗心律失常药、近百种底物：抗心律失常药、受体阻

23、滞剂、受体阻滞剂、抗高血压药、抗抑郁药以及抗精神病药抗高血压药、抗抑郁药以及抗精神病药 CYP2D6 CYP2D6 基因多态性基因多态性CYP2D6基因分型芯片扫描图像 CYP2D6*10W/*2W CYP2D6*10W/*2M CYP2D6*10W/*2H CYP2D6*10H/*2H CYP2D6*10H/*2M CYP2D6*10M/*2H CYP2D6*10M/*2M DNA测序结果 CYP2D6*2H CYP2D6*10M 代谢表型测定探针药物法探针药物法单一探针药物法单一探针药物法组合探针法（组合探针法（cocktailcocktail探针药物法）探针药物法）单一探针药物法选选用用

24、只只被被一一种种特特定定的的酶酶亚亚型型催催化化或或者者即即使使被被几几种种亚亚型型催催化化但但已已确确知知其其代代谢谢途途径径及及其其产产物物的的物物质质，通通过过测测定定其其体体内内的的代代谢谢速速率率，如如在在尿尿中中、血血中中或或者者唾唾液液中中的的原原型型物物与与代代谢谢产产物物浓浓度度的的比比值值来来作作为为评价该酶的活性的指标。评价该酶的活性的指标。CYP3A4的底物的底物续续CYP2C19的底物CYP1A2CYP2D6的底物的底物PMEMHoursPlasma Metoprolol Concentration(m mg/L)CYP1A2CYP1A2与癌发病相关与癌发病相关肝癌肝

25、癌膀胱癌膀胱癌结肠癌结肠癌 临床应用临床应用药物诱导药物诱导药物抑制药物抑制个体化治疗个体化治疗黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1氨甲苯咪唑吡啶氨甲苯咪唑吡啶(PhIP)氨甲咪唑喹氨甲咪唑喹 恶啉恶啉(MeIQx)致癌物质代谢致癌物质代谢 药物代谢药物代谢非那西丁非那西丁茶碱茶碱美西律美西律丙米嗪丙米嗪氯氮平氯氮平常用的探针药物CYP3A4CYP3A4：咪达唑仑、氨苯砜、奎宁咪达唑仑、氨苯砜、奎宁CYP1A2CYP1A2：咖啡因咖啡因CYP2D6CYP2D6：美托洛尔、右美沙芬、异喹胍美托洛尔、右美沙芬、异喹胍CYP2C9CYP2C9：甲苯磺丁脲、双氯酚酸甲苯磺丁脲、双氯酚酸CYP2C19CYP2C19

26、：奥美拉唑、美芬妥英奥美拉唑、美芬妥英CYP2E1CYP2E1：氯唑沙宗氯唑沙宗2023/1/1361美托洛尔美托洛尔美托洛尔是选择性美托洛尔是选择性1 1受体阻断药受体阻断药.主主要要经经两两条条途途径径代代谢谢：O去去甲甲基基代代谢谢和和羟羟化化代代谢谢。其其中中羟羟化化代代谢谢生生成成羟羟基基美美托洛尔，几乎由托洛尔，几乎由CYP2D6CYP2D6单一途径代谢而成。单一途径代谢而成。个体差异大。个体差异大。中国人临床用药剂量为中国人临床用药剂量为12.5mg 12.5mg 50mg50mg。西方人临床用药剂量西方人临床用药剂量 100mg 100mg 200mg200mg。？根根据据第第

27、一一部部分分基基因因芯芯片片分分型型结结果果，将将中中国国健健康康志志愿者分为四组：愿者分为四组：第第1 1组：组：CYP2D6*1/*1CYP2D6*1/*1第第2 2组：组：CYP2D6*2/*2CYP2D6*2/*2第第3 3组：组：CYP2D6*2/*10CYP2D6*2/*10第第4 4组：组：CYP2D6*10/*10CYP2D6*10/*10每每组组筛筛选选1010人人，共共4040人人。年年龄龄在在18184545岁岁之之间间，身高和体重均在标准范围内身高和体重均在标准范围内 CYP2D6CYP2D6代谢表型研究代谢表型研究四组健康志愿者单次口服四组健康志愿者单次口服100mg

28、100mg酒石酸美托酒石酸美托洛尔的血药浓度均值洛尔的血药浓度均值-时间曲线时间曲线 健康志愿者单次单服健康志愿者单次单服100mg100mg酒石酸美托洛尔后酒石酸美托洛尔后羟基美托洛尔的血药浓度均值羟基美托洛尔的血药浓度均值-时间曲线时间曲线 *#*#不同不同CYP2D6CYP2D6基因型健康志愿者单服基因型健康志愿者单服100mg100mg美托美托洛尔的清除率洛尔的清除率 CocktailCocktail探针药物法探针药物法CocktailCocktail探探针针药药物物法法是是指指同同时时给给予予多多种种相相对对低低剂剂量量的的探探针针药药物物，测测定定生生物物样样本本中中每每个个探探药

29、药的的代代谢谢率率或或其其他他代代谢谢分分型型指指标标，以以获获取取多多个个代代谢谢酶酶的的表表型型信信息息，对对于于那那些些有有多重代谢途径的剂量设计有极为重要意义。多重代谢途径的剂量设计有极为重要意义。优点：优点：减少分析周期、提高分析效率减少分析周期、提高分析效率减少个体内的差异减少个体内的差异考虑到了环境等因素对代谢酶活性的影响考虑到了环境等因素对代谢酶活性的影响Cocktail探针药物法探针药物法“CocktailCocktail”法评价肝缺血再灌与缺血预适应对大法评价肝缺血再灌与缺血预适应对大鼠细胞色素鼠细胞色素P450P450酶活性的影响酶活性的影响 Liu Y,Lou JS,e

30、t al.Biol Pharm Bull.2009 Apr;32(4):717-20.专利：专利：No.200810110435.6 No.200810110436.0five probes cocktail Cocktail Cocktail探针药物法同时测定探针药物法同时测定六种主要六种主要CYP450CYP450同工酶的活性同工酶的活性建立新药细胞色素建立新药细胞色素P450P450代谢途径筛选模型代谢途径筛选模型药物基因组学的研究状况药物基因组学的研究状况基因多态性与药效基因多态性与药效基因多态性与药物毒性基因多态性与药物毒性表达水平多态性表达水平多态性基因多态性与群体基因多态性与群体

31、基因多态性与疾病易感性基因多态性与疾病易感性不同不同CYP2C19基因型溃疡病患者经奥美拉唑治基因型溃疡病患者经奥美拉唑治疗后的溃疡愈合率疗后的溃疡愈合率（Furuta T,et al,1999）73CYPlA2CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。危险因素。2023/1/13CYP1A2CYP1A2参参与与烟烟中中多多环环芳芳烃烃化化合合物物的的代代谢谢，使使其其活化为致癌物。活化为致癌物。NakachiNakachi等等对对日日本本人人的的研研究究发发现现，具具有有C C基基因因型型的的个个体体患患肺肺癌癌的的危危险险性性是是其其它它

32、基基因因型型个个体体的的7.37.3倍。倍。基因多态性与疾病易感性基因多态性与疾病易感性药物基因组学的应用前景药物基因组学的应用前景合理用药，个体化治疗合理用药，个体化治疗 合合理理用用药药的的核核心心是是个个体体化化给给药药。基基因因多多态态性性决决定定了了病病人人对对药药物物的的不不同同反反应应,依依据据病病人人的的基基因因组组特特征征优优化化药药物物治治疗疗方方案案,实实现现药药物物的的个个体体化化治治疗疗,可可同同时时减减少少药药物物治治疗疗的的费费用用和和风风险险,降降低低病病人人的治疗成本的治疗成本。疾病诊断疾病诊断药物药物1药物药物2药物药物3疾病诊断疾病诊断药物药物1药物药物2

33、药物药物3药物敏感性测定药物敏感性测定目前的疾病治疗目前的疾病治疗将来的疾病治疗将来的疾病治疗为药物开发开辟一个全新领域为药物开发开辟一个全新领域药药物物基基因因组组学学以以人人类类基基因因组组中中所所有有基基因因信信息息指指导导新新药药开开发发,在在整整体体基基因因组组水水平平研研究究遗遗传传因因素素对对药药物物治治疗疗效效果果的的影影响响,适适用用于于药药物物设设计计、临临床床试试验验、批批准准上上市市、使使用用等等药药物物开开发发的的整整个个周周期期,将将使使药药物物开开发发进进入入以以基基因为基础的药物发现和开发的新的历史阶段。因为基础的药物发现和开发的新的历史阶段。药物基因组学的应用

34、前景药物基因组学的应用前景改改变变传传统统的的“一一个个药药物物适适于于所所有有人人”的的药药物物开开发发模模式式和和观观点点,根根据据基基因因的的特特性性为为某某个个群群体体、甚甚至至个个体体设设计计药药物物,推推动动药药物物开开发发的的全全过过程程,使使药药物开发周期缩短物开发周期缩短,费用降低。费用降低。2121世世纪纪的的药药物物是是为为每每一一个个人人设设计计的的，因因为为随随着着基基因因芯芯片片技技术术的的普普及及和和基基因因科科学学研研究究的的深深入入，人人们们将将会会发发现现每每个个人人对对药药物物敏敏感感的的基基因因、耐耐药药基基因因以以及及各各种种抗抗病病基基因因表表达达各

35、各不不相相同同，为为达达到到最最佳佳疗疗效效，药药学学家家的的任任务务之之一一是是开开发发具具有有个个体体特异性的药物特异性的药物。对药物经济学的意义对药物经济学的意义药药物物基基因因组组学学使使病病人人在在用用药药前前进进行行基基因因变变异异分分析析，可可减减少少出出现现无无效效处处方方的的可可能能性性，减减少少病病人人就就诊诊次次数数，使使药药物物不不良良反反应应和和抗抗药药的的危危险险降降到到最最低低程程度度，达达到到节节约约医疗费用的目的。医疗费用的目的。药物基因组学的应用前景药物基因组学的应用前景著名基因科学家克雷格文特尔 个人DNA图谱20072007年年9 9月月，利利用用基基因

36、因排排序序技技术术，科科研研人人员员成成功功绘绘制制了了著名基因科学家克雷格著名基因科学家克雷格文特尔文特尔个人完整的个人完整的DNADNA蓝图蓝图。文文特特尔尔的的基基因因编编码码，与与20012001年年“人人类类基基因因组组计计划划”发发表表的的两两份份人人类类基基因因组组图图谱谱作作了了比比较较，结结果果表表明明，人人类类遗传变异的数量比预想丰富的多遗传变异的数量比预想丰富的多。个人DNA图谱研研究究人人员员利利用用从从文文特特尔尔DNADNA中中提提取取的的19001900万万条条基基因因序序列列和和另另外外的的13001300万万条条序序列列，使使用用最最新新的的方方法法详详细细检

37、检测测了了不不同同版版本本的的、相相同同染染色色体体的的基基因因序序列列。最最终终发发现现了了400400万万种种变变异异，这这表表明明DNADNA变变异异可可能能比比之前认为的多出之前认为的多出7 7倍。倍。研研究究颠颠覆覆了了遗遗传传学学的的观观点点：所所有有人人的的同同一一性性可可达达到到99.999.9。新新基基因因组组中中发发现现的的变变异异数数量量和和种种类类远远远超过之前确定的单核苷酸多态性远超过之前确定的单核苷酸多态性(SNP)(SNP)。此此次次个个体体基基因因组组提提供供的的新新数数据据显显示示，在在基基因因组组序序列中有列中有4444以上的基因出现了变异。以上的基因出现了

38、变异。此此项项研研究究还还说说明明，并并不不是是有有了了每每个个人人的的基基因因图图谱谱，其其患患各各种种疾疾病病的的风风险险就就一一目目了了然然。基基因因图图仅仅对对少少数数几几种种疾疾病病来来说说是是肯肯定定的的，如如亨亨廷廷顿顿舞舞蹈蹈病病，但但大大多多数数其其他他疾疾病病是是基基因因与与环环境境之之间间更更为为复复杂杂的的互互动的结果，比如心脏病风险的变异基因。动的结果，比如心脏病风险的变异基因。个人DNA图谱根根据据文文特特尔尔的的预预测测，在在5 5年年时时间间内内，更更为为快快速速和和低低廉廉的的排排序序技技术术可可以以检检测测1 1万万人人的的完完整整基基因因组组，一一旦旦完完

39、成成这这些些基基因因组组的的排排序序，我我们们便便可可以以知知道道哪哪些些疾疾病病是是由由遗遗传传因因素造成的，哪些又是由环境造成的。素造成的，哪些又是由环境造成的。个人DNA图谱药物基因组学是一门正在迅速发展并充满希望的新药物基因组学是一门正在迅速发展并充满希望的新兴学科。兴学科。它为最终阐明人类健康与疾病的多基因因素提供它为最终阐明人类健康与疾病的多基因因素提供了一个强有力的工具了一个强有力的工具 在临床合理用药、个体化医疗及新药开发等方面在临床合理用药、个体化医疗及新药开发等方面带给人们的将是一次极大的挑战和机遇带给人们的将是一次极大的挑战和机遇 并将引导并将引导2121世纪药物开发的方

40、向。世纪药物开发的方向。在药物基因组学研究的指导下用药，可以大大在药物基因组学研究的指导下用药，可以大大减少治疗失败和药物的毒副作用。减少治疗失败和药物的毒副作用。期望在不久的将来，每个人都有自己的期望在不久的将来，每个人都有自己的“基因基因身份证身份证”，对于个体化用药、个体化医疗具有对于个体化用药、个体化医疗具有重要意义。重要意义。Patients with efficacyin clinical trialsPatients without efficacyin clinical trialsPredictive of efficacyPredictive of no efficacy复习要点1、药物基因组学定义、药物基因组学定义2、SNP3、药物基因组学研究内容、药物基因组学研究内容4、举例说明药物基因组学的研究意义、举例说明药物基因组学的研究意义