细胞凋亡与疾病幻灯片.ppt

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1、细胞凋亡与疾病课件第1页，共64页，编辑于2022年，星期二第2页，共64页，编辑于2022年，星期二2002年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者罗伯特罗伯特霍维茨，悉尼霍维茨，悉尼布雷内，约翰布雷内，约翰苏尔斯顿苏尔斯顿 第3页，共64页，编辑于2022年，星期二4第4页，共64页，编辑于2022年，星期二生如夏花之绚烂，死若秋叶之静美在体内外因素的在体内外因素的诱导诱导下，由下，由基因基因严格调控严格调控而发生的而发生的自主自主性细胞性细胞有序有序死亡。死亡。Kerr,Wyllie and Currie“Apoptosis,a basis biological phenom

2、enonwith wide-ranging implication in tissue kinetics.”(Br J Cancer 1972)凋亡凋亡(Apoptosis)5第5页，共64页，编辑于2022年，星期二第6页，共64页，编辑于2022年，星期二形态学变化形态学变化形态学变化形态学变化光镜光镜电镜电镜第7页，共64页，编辑于2022年，星期二光镜光镜光镜光镜8第8页，共64页，编辑于2022年，星期二形态学变化形态学变化形态学变化形态学变化细胞膜细胞膜胞膜突出，表面皱褶和微绒毛消失胞膜突出，表面皱褶和微绒毛消失第9页，共64页，编辑于2022年，星期二形态学变化形态学变化形态学变

3、化形态学变化胞膜胞膜空泡化空泡化出芽现象出芽现象细胞膜细胞膜胞膜突出，表面皱褶和微绒毛消失胞膜突出，表面皱褶和微绒毛消失第10页，共64页，编辑于2022年，星期二电子显微镜电子显微镜电子显微镜电子显微镜空泡化与出芽空泡化与出芽11第11页，共64页，编辑于2022年，星期二出出 芽芽12第12页，共64页，编辑于2022年，星期二形态学变化形态学变化形态学变化形态学变化脱水、浓缩、空泡化脱水、浓缩、空泡化细胞膜细胞膜细胞质细胞质线粒体和内质网扩张，溶酶体膜完整线粒体和内质网扩张，溶酶体膜完整细胞核细胞核染色质浓缩、染色质浓缩、边集边集，核碎片，核碎片第13页，共64页，编辑于2022年，星期

4、二正常胸腺细胞正常胸腺细胞染色质边集染色质边集核碎片核碎片14第14页，共64页，编辑于2022年，星期二凋亡小体和吞噬细胞凋亡小体和吞噬细胞15第15页，共64页，编辑于2022年，星期二第16页，共64页，编辑于2022年，星期二凋亡小体和吞噬细胞凋亡小体和吞噬细胞17第17页，共64页，编辑于2022年，星期二凋亡形态学变化小结凋亡形态学变化小结18第18页，共64页，编辑于2022年，星期二细胞的死亡方式细胞的死亡方式凋亡凋亡坏死坏死严重损伤因素（中毒，严重缺血、缺氧，强酸碱，强电流）严重损伤因素（中毒，严重缺血、缺氧，强酸碱，强电流）所致，正常组织不发生细胞坏死所致，正常组织不发生细

5、胞坏死自噬自噬(autophagy)第19页，共64页，编辑于2022年，星期二坏死坏死凋亡凋亡性质性质病理性，非特异性病理性，非特异性生理或病理性，特异性生理或病理性，特异性诱导因素诱导因素强烈刺激、随机发生强烈刺激、随机发生弱刺激、非随机发生弱刺激、非随机发生形态变化形态变化细胞肿胀、细胞结构细胞肿胀、细胞结构全面溶解、破坏全面溶解、破坏细胞膜及细胞器相对完整细胞膜及细胞器相对完整、细胞皱缩、核固缩细胞皱缩、核固缩染色质染色质稀疏、分散、呈絮状稀疏、分散、呈絮状致密、固缩、边聚致密、固缩、边聚细胞形状细胞形状裂解成碎片裂解成碎片形成形成凋亡小体凋亡小体生化特点生化特点被动、无新蛋白合成被动

6、、无新蛋白合成不耗能不耗能主动、新蛋白合成主动、新蛋白合成耗能耗能DNADNA电泳电泳随机降解，随机降解，电泳呈弥散条带电泳呈弥散条带DNADNA片段化片段化（180-200bp180-200bp），），电泳呈电泳呈“梯梯”状条带状条带炎症反应炎症反应有有无无基因调控基因调控无无有有潜伏期潜伏期无无数小时数小时第20页，共64页，编辑于2022年，星期二DNA片段化（琼脂糖凝胶电泳）片段化（琼脂糖凝胶电泳）“梯状梯状”条带条带第21页，共64页，编辑于2022年，星期二22第22页，共64页，编辑于2022年，星期二生理性凋亡生理性凋亡确保正常生长发育确保正常生长发育维持内环境稳定维持内环境稳

7、定发挥积极的免疫防御功能发挥积极的免疫防御功能病理性凋亡病理性凋亡凋亡不足凋亡不足凋亡过度凋亡过度凋亡不足凋亡不足+凋亡过度凋亡过度生物学意义生物学意义生物学意义生物学意义 （生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）第23页，共64页，编辑于2022年，星期二线虫（线虫（Caenorhabditis elegans）第24页，共64页，编辑于2022年，星期二Normal development生物学意义生物学意义生物学意义生物学意义 （生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞

8、凋亡）第25页，共64页，编辑于2022年，星期二生物学意义生物学意义生物学意义生物学意义 （生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）确保正常生长发育确保正常生长发育确保正常生长发育确保正常生长发育第26页，共64页，编辑于2022年，星期二生物学意义生物学意义生物学意义生物学意义维持内环境稳定维持内环境稳定CTL肿瘤细胞肿瘤细胞生物学意义生物学意义生物学意义生物学意义 （生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）第27页，共64页，编辑于2022年，星期二发挥积极的免疫防

9、御功能发挥积极的免疫防御功能生物学意义生物学意义生物学意义生物学意义生物学意义生物学意义生物学意义生物学意义 （生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）发挥积极的防御功能发挥积极的防御功能第28页，共64页，编辑于2022年，星期二生理性凋亡生理性凋亡病理性凋亡病理性凋亡凋亡不足凋亡不足肿瘤、自身免疫性疾病肿瘤、自身免疫性疾病凋亡过度凋亡过度艾滋病、老年性痴呆艾滋病、老年性痴呆凋亡不足凋亡不足+凋亡过度凋亡过度动脉粥样硬化动脉粥样硬化生物学意义生物学意义生物学意义生物学意义 （生理性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）（生理

10、性和病理性细胞凋亡）（生理性和病理性细胞凋亡）第29页，共64页，编辑于2022年，星期二凋亡的诱导和抑制因素凋亡的诱导和抑制因素凋亡的诱导和抑制因素凋亡的诱导和抑制因素第30页，共64页，编辑于2022年，星期二诱导因素诱导因素抑制因素抑制因素激素和生长因素失调激素和生长因素失调细胞因子细胞因子理化因素理化因素某些激素某些激素免疫性因素免疫性因素其他：金属离子、药物、其他：金属离子、药物、病毒病毒微生物学因素微生物学因素其他：缺血缺氧其他：缺血缺氧第31页，共64页，编辑于2022年，星期二凋亡的分期凋亡的分期凋亡的分期凋亡的分期诱诱导导因因素素受受体体或或直直接接作作用用死死亡亡信信号号凋

11、凋亡亡相相关关基基因因的的激激活活继继发发性性坏坏死死或或巨巨噬噬细细胞胞吞吞噬噬分分解解凋凋亡亡细细胞胞诱导期诱导期执行期执行期消亡期消亡期DNase(+)(核酸内切酶核酸内切酶)Caspase(+)(凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶)第32页，共64页，编辑于2022年，星期二发生机制及其转归发生机制及其转归发生机制及其转归发生机制及其转归主要信号转导通路主要信号转导通路死亡受体通路死亡受体通路线粒体通路线粒体通路重要酶学变化重要酶学变化细胞凋亡的相关基因细胞凋亡的相关基因第33页，共64页，编辑于2022年，星期二主要信号传导通路主要信号传导通路主要信号传导通路主要信号传导通路死亡受体通路死亡受体通

12、路(外凋亡通路外凋亡通路)死亡因子及受体死亡因子及受体TNF/TNFR FasL(CD95L)/Fas第34页，共64页，编辑于2022年，星期二死亡受体的激活途径死亡受体的激活途径死亡受体的激活途径死亡受体的激活途径配体配体+受体受体受体三聚体化受体三聚体化caspase-8Apoptosis DISCDISCDISC:death inducing signaling complex 受体死亡结构域受体死亡结构域 受体相关的死亡结构域蛋白受体相关的死亡结构域蛋白 Procaspase-8Procaspase-8第35页，共64页，编辑于2022年，星期二死亡结构域蛋白死亡结构域蛋白死亡结构域

13、蛋白死亡结构域蛋白 (death domain protein(death domain protein）TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白受体相关死亡结构域蛋白TNF+TNFR1（死亡结构域）（死亡结构域）+TRADD细胞凋亡细胞凋亡FADD：Fas相关死亡结构域蛋白相关死亡结构域蛋白FasL+Fas（死亡结构域）（死亡结构域）+FADD 细胞凋亡细胞凋亡RIP：受体相互作用蛋白：受体相互作用蛋白CRADD：含有死亡结构域的：含有死亡结构域的caspase和和RIP接头蛋白接头蛋白MADD：活化：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白激酶的死亡结构域蛋白第36页，共64页，编辑于2022年，星

14、期二死亡受体的激活途径死亡受体的激活途径死亡受体的激活途径死亡受体的激活途径第37页，共64页，编辑于2022年，星期二第38页，共64页，编辑于2022年，星期二主要信号传导通路主要信号传导通路主要信号传导通路主要信号传导通路死亡受体通路死亡受体通路(外凋亡通路外凋亡通路)死亡因子及受体死亡因子及受体TNF/TNFR FasL(CD95L)/Fas线粒体途径线粒体途径(内凋亡通路内凋亡通路)第39页，共64页，编辑于2022年，星期二mPTP:mPTP:正常情况下正常情况下绝大多数呈关闭状态绝大多数呈关闭状态 应激应激开放开放.线粒体通透性转换孔线粒体通透性转换孔线粒体通透性转换孔线粒体通透

15、性转换孔（mitochondrial permeability transition pore,mPTP mitochondrial permeability transition pore,mPTP）第40页，共64页，编辑于2022年，星期二凋亡诱导因子凋亡诱导因子细胞色素细胞色素C（cytochrome C,Cyto-C）凋亡诱导因子凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor,AIF）凋亡蛋白酶激活因子凋亡蛋白酶激活因子（apoptosis protease activating factor,Apaf）第41页，共64页，编辑于2022年，星期二第42页，共64页

16、，编辑于2022年，星期二Wyllie（1980）:糖皮质激素糖皮质激素小鼠胸腺细胞小鼠胸腺细胞 染色质染色质DNA特征性降特征性降解解内容内容:“半胱天冬酶半胱天冬酶”（cysteine-containing aspartate-specific protease,Caspase）内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶(DNase)和和DNA片段化片段化重要酶学变化重要酶学变化重要酶学变化重要酶学变化第43页，共64页，编辑于2022年，星期二Caspase Caspase 的分类的分类的分类的分类类型类型成员成员生物学特性生物学特性起始起始CaspaseCaspase-2,8,9,10启动凋亡启

17、动凋亡效应效应CaspaseCaspase-3,6,7凋亡的执行者凋亡的执行者水解特定蛋白质水解特定蛋白质与炎症相关的与炎症相关的CaspaseCaspase-1,4,5,1114炎症信号产生炎症信号产生免疫调节免疫调节第44页，共64页，编辑于2022年，星期二CaspaseCaspase作用的底物作用的底物作用的底物作用的底物DNA酶抑制物（酶抑制物（ICAD）水解核纤层蛋白和骨架蛋白水解核纤层蛋白和骨架蛋白水解其他水解其他caspase水解抗凋亡基因：水解抗凋亡基因：Bcl-2第45页，共64页，编辑于2022年，星期二NCProdomainP20P10cleavageActive si

18、teP20/P10heterodimer(P20/P10)232-53KDaCaspase3 的剪切活化方式的剪切活化方式CaspaseCaspase的激活方式的激活方式的激活方式的激活方式AspAspProcaspase-3caspase-3N第46页，共64页，编辑于2022年，星期二第47页，共64页，编辑于2022年，星期二内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶(DNase)ICAD:Caspase 激活的激活的DNase的抑制物的抑制物CAD:Caspase 激活的激活的DNase在核小体连接区将在核小体连接区将DNA链切开，形成链切开，形成180-200个个核苷酸或其整数倍的片段。核苷酸

19、或其整数倍的片段。内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶(DNase)(DNase)的激活和的激活和的激活和的激活和DNADNA片段化片段化片段化片段化第48页，共64页，编辑于2022年，星期二CAD：caspase激活的激活的DNA酶（酶（caspase-activated DNase）ICAD：caspase激活的激活的DNA酶抑制物酶抑制物第49页，共64页，编辑于2022年，星期二第50页，共64页，编辑于2022年，星期二DNA片段化（琼脂糖凝胶电泳）片段化（琼脂糖凝胶电泳）“梯状梯状”条带条带第51页，共64页，编辑于2022年，星期二细胞凋亡的相关基因

20、细胞凋亡的相关基因细胞凋亡的相关基因细胞凋亡的相关基因抑制凋亡基因抑制凋亡基因促进凋亡基因促进凋亡基因双向调控基因双向调控基因Bcl-2，IAPBax，AIF，bid,wtP53c-myc第52页，共64页，编辑于2022年，星期二Bcl-2Bcl-2的抗凋亡机制的抗凋亡机制的抗凋亡机制的抗凋亡机制稳定线粒体功能抑制促凋亡蛋白的释放稳定线粒体功能抑制促凋亡蛋白的释放结合结合Apaf-1和和Caspase9，阻止，阻止Caspase级联反应级联反应第53页，共64页，编辑于2022年，星期二Bcl-2Bcl-2相关相关相关相关X X蛋白（蛋白（蛋白（蛋白（BaxBax）同源二聚体同源二聚体异源二

21、聚体异源二聚体第54页，共64页，编辑于2022年，星期二第55页，共64页，编辑于2022年，星期二p53p53抑癌基因抑癌基因DNA结合蛋白结合蛋白“分子警察分子警察”促进凋亡促进凋亡:通过调节通过调节Bc1-2和和Bax基基因的表达来影响细胞凋因的表达来影响细胞凋亡的。亡的。Cyto-C释释放放,激活激活Caspase第56页，共64页，编辑于2022年，星期二c-myc生长因子存在生长因子存在:细胞增殖细胞增殖生长因子缺乏生长因子缺乏:细胞凋亡细胞凋亡IAP 家族家族抑制抑制Caspase-3,7,9AIF(凋亡诱导因子凋亡诱导因子)第57页，共64页，编辑于2022年，星期二凋亡的转

22、归凋亡的转归凋亡的转归凋亡的转归凋亡细胞的识别与吞噬凋亡细胞的识别与吞噬磷脂酰丝氨酸外翻磷脂酰丝氨酸外翻（PS externalization）吞噬细胞识别吞噬细胞识别“食我食我”信号信号后吞噬凋亡细胞后吞噬凋亡细胞第58页，共64页，编辑于2022年，星期二细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病凋亡不足凋亡不足凋亡过度凋亡过度凋亡不足凋亡不足+凋亡过度凋亡过度肿瘤肿瘤自身免疫病自身免疫病病毒感染病毒感染心血管疾病：心血管疾病：心肌缺血心肌缺血缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤血液系统疾病：血液系统疾病：贫血，再障，慢性嗜贫血，再障，慢性嗜中性粒细胞减少中性粒细胞减少动脉粥样硬化

23、（动脉粥样硬化（AS）第59页，共64页，编辑于2022年，星期二细胞凋亡不足细胞凋亡不足细胞凋亡不足细胞凋亡不足肿瘤肿瘤 凋亡受抑制、死亡不足是肿瘤发生的新途径。凋亡受抑制、死亡不足是肿瘤发生的新途径。肿瘤组织中肿瘤组织中Bcl-2基因高表达基因高表达p53基因突变或缺失基因突变或缺失肿瘤的发生率肿瘤的发生率诱导凋亡诱导凋亡抗肿瘤，如化疗、放疗抗肿瘤，如化疗、放疗 第60页，共64页，编辑于2022年，星期二细胞凋亡不足细胞凋亡不足细胞凋亡不足细胞凋亡不足自身免疫病自身免疫病 自身免疫性淋巴细胞凋亡不足自身免疫性淋巴细胞凋亡不足.糖皮质激素对自身免疫病有效糖皮质激素对自身免疫病有效 第61页

24、，共64页，编辑于2022年，星期二细胞凋亡过度细胞凋亡过度细胞凋亡过度细胞凋亡过度心肌缺血与缺血心肌缺血与缺血-再灌注损伤再灌注损伤 既有心肌坏死，也存在心肌细胞凋亡既有心肌坏死，也存在心肌细胞凋亡心力衰竭心力衰竭 阻断诱导信号或信号转导通路，可以减少心肌细胞阻断诱导信号或信号转导通路，可以减少心肌细胞数量的减少，维持和改善心功能数量的减少，维持和改善心功能 第62页，共64页，编辑于2022年，星期二细胞凋亡不足与过度并存细胞凋亡不足与过度并存动脉粥样硬化动脉粥样硬化（AS）平滑肌细胞凋亡不足，内皮细胞凋亡过度平滑肌细胞凋亡不足，内皮细胞凋亡过度 第63页，共64页，编辑于2022年，星期二合理利用凋亡诱导因素合理利用凋亡诱导因素干预凋亡信号转导干预凋亡信号转导调节凋亡相关基因调节凋亡相关基因控制凋亡相关的酶控制凋亡相关的酶防止线粒体跨膜电位的下降防止线粒体跨膜电位的下降细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义第64页，共64页，编辑于2022年，星期二