欧盟对隔离操作的要求精选PPT.ppt

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1、欧盟欧盟欧盟欧盟对对隔离操作的要隔离操作的要隔离操作的要隔离操作的要求求求求第1页，此课件共59页哦PHARMACEUTICAL INSPECTION CONVENTIONPHARMACEUTICAL INSPECTION CO-OPERATION SCHEME药品检查互认公约药品检查互认公约/药品检查合作计划药品检查合作计划25 September 2007 PI 014-32007年年9月月25日日 PI 014-3RECOMMENDATIONISOLATORS USED FOR ASEPTICPROCESSING AND STERILITY TESTING关于无菌生产和无菌检测中隔离器的

2、建议关于无菌生产和无菌检测中隔离器的建议Regulatory reference;Regulatory reference;参考法规参考法规参考法规参考法规第2页，此课件共59页哦Flexible isolatorsFlexible isolators 软隔离器软隔离器软隔离器软隔离器第3页，此课件共59页哦Rigid Isolators 硬隔离操作器硬隔离操作器硬隔离操作器硬隔离操作器第4页，此课件共59页哦Definition5.1.Pharmaceutical IsolatorAn isolator is an arrangement of physical barriers that

3、are integrated to the extent that the isolator can be sealed in order to carry out a routine leak test based on pressure to meet specified limits.Internally it provides a workspace,which is separated from the surrounding environment.Manipulations can be carried out within the space from the outside

4、without compromising its integrity.第5页，此课件共59页哦定义定义5.1.药品隔离操作器药品隔离操作器隔离器作系物理屏障系统，它组装的程度达到可根据隔离器作系物理屏障系统，它组装的程度达到可根据压力测试，进行常规检漏，以符合设定的密封技术要压力测试，进行常规检漏，以符合设定的密封技术要求。其内部形成一个工作区，可与周围环境隔离。可求。其内部形成一个工作区，可与周围环境隔离。可在隔离器外部进行操作而不会损坏其完整性。在隔离器外部进行操作而不会损坏其完整性。第6页，此课件共59页哦Definition5.2.Industrial isolators used f

5、or aseptic processing.Industrial isolators used for aseptic processing are isolators in which the internal space and exposed surfaces are microbiologically controlled.Control is achieved by the use of microbiologically retentive filters,sterilization processes,sporicidal processes(usually by gassing

6、)and prevention of recontamination from the external environment.、第7页，此课件共59页哦定义定义5.2.无菌生产用工业隔离操作器无菌生产用工业隔离操作器无菌生产用工业隔离器是一种内部工作区和外部暴露无菌生产用工业隔离器是一种内部工作区和外部暴露表面受微生物控制的隔离器。通过利用微生物保持性表面受微生物控制的隔离器。通过利用微生物保持性过滤器、灭菌工艺、杀孢子工艺（通常使用气体处理）过滤器、灭菌工艺、杀孢子工艺（通常使用气体处理）和预防受到外部环境的再污染来达到控制的目的。和预防受到外部环境的再污染来达到控制的目的。第8页，此课

7、件共59页哦RABSCan be open or closedNot sealed to the backgroundFull rules of engagement for aseptic processing applyBe careful not to adopt rules of engagement for isolators.第9页，此课件共59页哦RABS-限止接触系统限止接触系统可打开或关闭可打开或关闭对周围环境不密封对周围环境不密封须完全按无菌生产法规要求须完全按无菌生产法规要求生产生产注意，不要将隔离器的规注意，不要将隔离器的规定应用于此定应用于此第10页，此课件共59页哦

8、RABS-RABS-限止接触系统限止接触系统限止接触系统限止接触系统One group has the main objective of providing containment for the handling of dangerous materials either aseptically or not.Another group has the main objective of providing a microbiologically controlled environment within which aseptic operations can be carried ou

9、t.有一组主要用于隔离，以处理无菌或有菌，或有害的物质。另有一组主要用于隔离，以处理无菌或有菌，或有害的物质。另一组的主要目的是提供进行无菌操作抽需的微生物受控境一组的主要目的是提供进行无菌操作抽需的微生物受控境。第11页，此课件共59页哦RABS-RABS-限止接触系统限止接触系统限止接触系统限止接触系统Key issue;why is the isolator being used product protection or operator protection?关键问题；为什么使用隔离操作器关键问题；为什么使用隔离操作器 保护产品还保护产品还是保护操作人员是保护操作人员?第12页，此课

10、件共59页哦PIC/S background classificationPIC/S 背景级别背景级别A smaller number of controlled environments are provided by clean rooms,of Grade D or better containing equipment called isolators providing a Grade A environment.由由D级清净间提供一个比较小的控制环境，或在级清净间提供一个比较小的控制环境，或在优于优于D级的清净间内安装一个称为隔离操作器的设级的清净间内安装一个称为隔离操作器的设备，

11、以获得备，以获得A级的环境。级的环境。第13页，此课件共59页哦PIC/S background classificationPIC/S background classificationPIC/S PIC/S 背景级别背景级别背景级别背景级别When isolators are used for sterility testing there is no formal requirement for them to be placed in a Grade D environment.The environment should be controlled e.g.allow access

12、only to trained staff,but not necessarily classified.当隔离器用作无菌检查时，并没有设备应置于当隔离器用作无菌检查时，并没有设备应置于D级环境下的级环境下的正式要求。环境应当受控，如只允许接受过培训的员工进入，正式要求。环境应当受控，如只允许接受过培训的员工进入，但没必要划分清净级别。但没必要划分清净级别。第14页，此课件共59页哦PIC/S background classificationPIC/S background classificationPIC/S PIC/S 背景级别背景级别背景级别背景级别6.5 If the isolat

13、or is used for aseptic processing the surrounding room should comply with EC Grade D as a minimum.The potential for contamination from the room to enter the isolator during,for example maintenance,should be taken into account when returning the isolator to its production status.若隔离操作器用于无无菌生产，则周围环境应最

14、低达到欧盟若隔离操作器用于无无菌生产，则周围环境应最低达到欧盟D级级区的标准。当从房间进入隔离操作器中，如进行维修，再把隔离区的标准。当从房间进入隔离操作器中，如进行维修，再把隔离操作器调回生产状态时，应考虑潜在污染的风险。操作器调回生产状态时，应考虑潜在污染的风险。第15页，此课件共59页哦PIC/S background classificationPIC/S background classificationPIC/S PIC/S 背景级别背景级别背景级别背景级别Note many aseptic processing isolators located in a Grade C env

15、ironment.注注 很多无菌生产用隔离操作器位于很多无菌生产用隔离操作器位于C级区。级区。Many of these sites are now considering reclassifying these to a Grade D(cost saving in energy,environmental monitoring programme and garb)现在，很多这样的生产区又重新将其划归为现在，很多这样的生产区又重新将其划归为D级区（在能源、环级区（在能源、环境监控计划和服装方面可节约成本境监控计划和服装方面可节约成本)第16页，此课件共59页哦Isolators-key i

16、nspection issues隔离操作器隔离操作器 关键检查点关键检查点What is the background to the isolator?隔离操作器的背景状况隔离操作器的背景状况?How frequently are the gloves tested手套检测的频次是多久？手套检测的频次是多久？How frequently is the isolator tested?隔离操作器检测的频次隔离操作器检测的频次?Is the isolator aseptic or sterile?隔离操作器是无菌的还是经消毒的隔离操作器是无菌的还是经消毒的?第17页，此课件共59页哦Deconta

17、mination Decontamination 去除污染去除污染去除污染去除污染Decontamination historically using formaldehyde,peracetic acid,chlorine dioxide and usually hydrogen peroxide历史上曾用甲醛、过氧乙酸、二氧化氯和过氧化氢去除污染历史上曾用甲醛、过氧乙酸、二氧化氯和过氧化氢去除污染Sporicidal process effective against all microbial forms杀孢子工艺杀孢子工艺 对所有形式的微生物均有效对所有形式的微生物均有效Can res

18、ult in sterile conditions/state可获得无菌条件可获得无菌条件/状态状态第18页，此课件共59页哦Decontamination 去除污染去除污染Should be a controlled,repeatable,quantifiable and validatable surface decontamination 表面去污染应是一个可控的、可反复进行的、可量化的并可经表面去污染应是一个可控的、可反复进行的、可量化的并可经验证的过程验证的过程Permanent record of critical parameters supports product relea

19、se关键参数的持续记录有助于产品放行关键参数的持续记录有助于产品放行Sensor monitoring and alarms in place设有传感器监测并有警报系统设有传感器监测并有警报系统第19页，此课件共59页哦PIC/SA sporicidal process,usually delivered by gassing,can be used to aid microbiological control.杀孢子工艺通常采用气体处理方式，该方法也可用杀孢子工艺通常采用气体处理方式，该方法也可用于强化微生物控制。于强化微生物控制。第20页，此课件共59页哦PIC/S6.4.1 All su

20、rfaces that may be contaminated with microorganisms and that are in any way or at any time exposed to the critical zone should be sterilized or subjected to a validated sporicidal process.This includes the resident surfaces of the isolator and transient surfaces of materials moving into and out of t

21、he isolator.所有可能受微生物污染的表面，产品无论何时以何种方所有可能受微生物污染的表面，产品无论何时以何种方式暴露的关键区，都应灭菌或用经验证的杀孢子方法处式暴露的关键区，都应灭菌或用经验证的杀孢子方法处理。这包括隔离器的内表面和物料进、出隔离器的暴露理。这包括隔离器的内表面和物料进、出隔离器的暴露表面。表面。第21页，此课件共59页哦VHP Systems 汽化过氧化氢系统汽化过氧化氢系统第22页，此课件共59页哦Sporicidal Process Sporicidal Process 杀孢子工艺杀孢子工艺杀孢子工艺杀孢子工艺7.4.1 The agent selected f

22、or gas generation should be sporicidal.选作产生气体的物质，应具有杀孢子的效力。选作产生气体的物质，应具有杀孢子的效力。7.4.2 The correct identity and composition of the gassing agent charged into the gas generator should be assured.应确保杀孢子应确保杀孢子投入气体发生器之前，其成分准确无误。投入气体发生器之前，其成分准确无误。7.4.3 Gas generators should not be assumed to be equivalent

23、to each other.不能假设，各种气体发生器的效能都相同。不能假设，各种气体发生器的效能都相同。第23页，此课件共59页哦Sporicidal Process7.4.4 The way in which the gas generator works should be understood by company staff.All critical parameters related to its operation should be identified and recorded throughout the process.Measuring instruments shou

24、ld be calibrated and where critical should have independent monitors or an assured and confirmed reliability.The gas generator should be included in the preventative maintenance program.第24页，此课件共59页哦杀孢子工艺杀孢子工艺7.4.4 企业员工应能了解气体发生器的工作原理。企业员工应能了解气体发生器的工作原理。应明确并记录全过程中操作的关键参数。测量仪应明确并记录全过程中操作的关键参数。测量仪表应进行校

25、准，关键部位应配备独立的监控器，表应进行校准，关键部位应配备独立的监控器，或确保并确认关键仪表的可靠性。气体发生器应或确保并确认关键仪表的可靠性。气体发生器应列入预防性维护计划。列入预防性维护计划。第25页，此课件共59页哦Sporicidal Process 杀孢子工艺杀孢子工艺7.4.5 The release of the gassing process with regard to the gas generator should verify that all critical parameters met the specifications defined during vali

26、dation.7.4.5 就释放气体的气体发生器而言，应检查所就释放气体的气体发生器而言，应检查所有关键参数符合在验证过程中确定的标准有关键参数符合在验证过程中确定的标准第26页，此课件共59页哦Sporicidal Process 杀孢子工艺杀孢子工艺7.4.6 The delivery of gas from the generator into the isolator should assure that only the gas generated is supplied.All inlet and outlet filters associated with the isolato

27、r should be exposed to gas or sterilized.Any air supplied by the generator e.g.during a purge stage,should be filtered though microbiologically retentive filters that have been sterilized or subjected to a sporicidal process.当气体从发生器进入隔离器的时，应确保只有发生器中生成的当气体从发生器进入隔离器的时，应确保只有发生器中生成的气体才能进入隔离器。与隔离器相连的过滤器中

28、的所有进出口气体才能进入隔离器。与隔离器相连的过滤器中的所有进出口都应经过气体处理或灭菌处理。发生器中的任何气体，如净化都应经过气体处理或灭菌处理。发生器中的任何气体，如净化阶段的气体，都必须用经灭菌或杀孢子剂处理有除菌过滤器过阶段的气体，都必须用经灭菌或杀孢子剂处理有除菌过滤器过滤。滤。第27页，此课件共59页哦Validation of the sporicidal processValidation of the sporicidal process杀孢子工艺的验证杀孢子工艺的验证杀孢子工艺的验证杀孢子工艺的验证Chemical and biological indicators 化学指

29、示剂和生物指示剂化学指示剂和生物指示剂Potential for residual steriliant in environmental monitoring media or sterility test media环境监测和无菌检查用培养基中可能含有环境监测和无菌检查用培养基中可能含有杀菌剂的残余杀菌剂的残余Validation of loads 要验证装载要验证装载Use of max/min loads very questionable采用最大采用最大/最小装载存在很多问题最小装载存在很多问题第28页，此课件共59页哦Validation of the sporicidal pro

30、cess杀孢子工艺的验证杀孢子工艺的验证Current issues 当前问题当前问题Clumping of Bis 生物指示剂密集使用生物指示剂密集使用Use 3 BIs in each location,2 must not show growth.每个部位使用每个部位使用3个生物指示剂反应试条，其个生物指示剂反应试条，其中必须有中必须有2个不得长菌个不得长菌第29页，此课件共59页哦Cleaning 清洁清洁7.4.8 The isolator should be cleaned prior to the sporicidal process.The surfaces of packag

31、ed materials and all other items to be gassed within the isolator should be clean.在用杀孢子进行消毒前，应清洁隔离操作器。包在用杀孢子进行消毒前，应清洁隔离操作器。包装材料的表面和其他需要在隔离器内进行气体处装材料的表面和其他需要在隔离器内进行气体处理的物体都应进行清洁。理的物体都应进行清洁。第30页，此课件共59页哦Cleaning Cleaning 清洁清洁清洁清洁7.4.11 The sequence of the different aspects of cleaning,sterilization,sp

32、oricidal treatment,gassing,and degassing are of critical importance and should be carefully defined and verified before formal release of the system for production.清洁、灭菌、杀孢子处理、气体消毒和排气的顺清洁、灭菌、杀孢子处理、气体消毒和排气的顺序是至关重要的，应仔细定义，只有对这些进行序是至关重要的，应仔细定义，只有对这些进行检查确认后，方可将系统投入生产使用。检查确认后，方可将系统投入生产使用。第31页，此课件共59页哦Mon

33、itoring Monitoring 监控监控监控监控7.4.12 The range of parameters and events that should be monitored to assure the delivery of the validated process should be defined.应对参数范围和操作监控，以确保执行经验证过的应对参数范围和操作监控，以确保执行经验证过的工艺。工艺。Key concerns how are the parameters and events checked for batch release purposes关键问题关键问题

34、如何检查参数和操作，以放行产品如何检查参数和操作，以放行产品第32页，此课件共59页哦Design aspects 设计方面设计方面7.5.2 The control of leaks between the isolator and surrounding room and between different parts of the isolator system as necessary,should be assured as far as possible.As a guide a minimum of 10 Pascal positive differential air pres

35、sure should be maintained to protect against unforeseen circumstances.The maintenance of positive pressure should be monitored and fitted with an alarm.应尽量保证控制隔离器和周围环境以及隔离器系统的各部件之间应尽量保证控制隔离器和周围环境以及隔离器系统的各部件之间的泄漏。为防止意外事件，建议正压差最少保持在的泄漏。为防止意外事件，建议正压差最少保持在10帕。正压应帕。正压应监控并安装警报装置。监控并安装警报装置。第33页，此课件共59页哦Des

36、ign aspects 设计方面设计方面Note:Some agencies require 50 to 60Pa P注意：有一些监管机构要求压差保持在注意：有一些监管机构要求压差保持在 50-60Pa(P)第34页，此课件共59页哦Design aspects 设计方面设计方面7.5.4 Transfer of material out of the isolator should not compromise the critical zone.将物料从隔离器中转运出来时，不应污染关键区将物料从隔离器中转运出来时，不应污染关键区域域第35页，此课件共59页哦Design aspects 设

37、计方面设计方面7.5.6.1 The design of the isolator system should include consideration of air change rate,the use of laminar,unidirectional or turbulent airflow,the application of aseptic technique and risk of error due to human fallibility.The rationale for the decisions taken should be documented.隔离系统的设计应考

38、虑到换气率、层流、单向流或涡流、隔离系统的设计应考虑到换气率、层流、单向流或涡流、无菌技术的应用以及人为失误带来的风险。所作各种决定无菌技术的应用以及人为失误带来的风险。所作各种决定的理由应有相应记录。的理由应有相应记录。第36页，此课件共59页哦Specific points of inspection interest检查过程主要关注点检查过程主要关注点Environmental monitoring 环境监控环境监控Consistent with Annex 1 与附录与附录1一致一致Danger of introduction of contaminated media 引引入受污染的

39、介质的风险入受污染的介质的风险Danger of false negatives due to residual sporicidal agent残余杀孢子剂造成假阴性结果的风险残余杀孢子剂造成假阴性结果的风险Use of aseptic processing 无菌工艺的应用无菌工艺的应用第37页，此课件共59页哦Specific points of inspection interest检查过程主要关注点检查过程主要关注点Transfer of materials for sterility testing into sterility test isolator;no ingress of

40、 sterilant 将物料转运至无菌检测隔离器进行无菌检查；不得含杀菌将物料转运至无菌检测隔离器进行无菌检查；不得含杀菌剂剂Change out of gloves in operation在操作过程中更换手套在操作过程中更换手套Classification of area outside isolators if Grade C then no outdoor clothing worn underneath隔离器外部若为隔离器外部若为C级，则里面不能穿户外衣物级，则里面不能穿户外衣物第38页，此课件共59页哦Current issues 当前的问题当前的问题Sterile footpri

41、nt 无菌足迹无菌足迹Integrity testing 完整性测试完整性测试第39页，此课件共59页哦Integrity testing 完整性测试完整性测试7.5.3 A program to minimize the risk of loss of integrity of gloves,sleeves and suits should be present.This should include operator practices,vigilance and the absence of sharp edges.There should also be an all encompas

42、sing preventative maintenance program that includes specification of examination and preemptive replacements.最大程度降低手套、袖子和服装方面不符合完整性的风险。这最大程度降低手套、袖子和服装方面不符合完整性的风险。这涉及操作人员的习惯、警戒性和无尖角类物品。还应有全面的涉及操作人员的习惯、警戒性和无尖角类物品。还应有全面的预防性维护计划，包括检查和预先转换等技术要求。预防性维护计划，包括检查和预先转换等技术要求。第40页，此课件共59页哦Glove testing 手套检测手套检测 第

43、41页，此课件共59页哦Glove Integrity Testing FailuresBenchmarking Event手套完整性测试失败与基准测试手套完整性测试失败与基准测试第42页，此课件共59页哦Glove Integrity Testing Failures Benchmarking EventGlove Integrity Testing Failures Benchmarking Event 手套完整性测试失败与基准测试手套完整性测试失败与基准测试Key Areas of Discussion Glove MaterialsGlove TypeGlove Change Freq

44、uencyTest ParametersTest ValidationTest FrequencyFailure ProceduresAssessment of Failures讨论热点讨论热点手套材料手套材料手套类型手套类型手套更换频率手套更换频率检测参数检测参数验证试验验证试验检测频率检测频率失败程序失败程序失败评估失败评估第43页，此课件共59页哦Glove Material 手套材料手套材料Hypalon most common material used in existing isolator gloves(Piercan is main supplier of Gloves to

45、 the sites present);Bromobutyl(RABS)this material provides a multi-use glove for use in RABS;Natural Rubber/Latex(RABS)this is a single use alternate for RABS.氯磺化聚乙烯合成橡胶氯磺化聚乙烯合成橡胶 现有现有隔离器手套中最常用的材料隔离器手套中最常用的材料(Piercan是主要的手套供应商是主要的手套供应商);溴化丁基橡胶溴化丁基橡胶(RABS)该材该材料用于料用于RABS系统中的多用途系统中的多用途手套手套;天然橡胶天然橡胶/乳胶乳胶

46、(RABS)用于用于RABS系统中一次性使用的系统中一次性使用的手套手套.Discussion points讨论观点讨论观点第44页，此课件共59页哦Glove Material 手套材料手套材料氯磺化聚乙烯合成橡胶氯磺化聚乙烯合成橡胶 几乎绝几乎绝产。当前最佳替代材料是日本产。当前最佳替代材料是日本Tosoh公司的产品。工业界域主要供公司的产品。工业界域主要供应商合作，以找到最佳长期使用产品。应商合作，以找到最佳长期使用产品。这仍是业内公开的问题这仍是业内公开的问题。天然橡胶天然橡胶(乳胶乳胶)是用于是用于RABS系系统中溴化丁基橡胶统中溴化丁基橡胶 手套材料的优手套材料的优良替代品，并允许

47、一次性使用。良替代品，并允许一次性使用。Hypalon going out of production.Best alternate offered to date is a Japanese Product from Tosoh.Industry working with main supplier to find best longer term option.This remains an open issue within industry.Natural Rubber(Latex)is good alternate to Bromobutyl Glove in RABS and al

48、lows for single use.Discussion outcome讨论结果讨论结果第45页，此课件共59页哦Glove Type 手套类型手套类型Single Layer limited usage;Double Layer most common;Triple Layer limited usage.单层单层 限用限用;双层双层 最常用最常用;三层三层 限用限用.Discussion points讨论观点讨论观点第46页，此课件共59页哦Glove Type 手套类型手套类型Single higher risk but required in specific circumstan

49、ces to allow operator to complete required task;Double accepted and most common and appropriate.Should be two colour to improve capacity of operator to see any damage;Triple lowest risk but extra layer can restrict the dexterity of operator when carrying out certain tasks.单层单层 风险高，但在特定环境下风险高，但在特定环境下

50、允许操作员完成规定的任务允许操作员完成规定的任务;双层双层 普遍接受的，最常用；应普遍接受的，最常用；应有两种颜色以提高操作员识别有两种颜色以提高操作员识别风险的能力风险的能力;三层三层 低风险，但附加的一层局限低风险，但附加的一层局限了操作员执行某些操作时的灵活性。了操作员执行某些操作时的灵活性。Discussion outcome讨论结果讨论结果第47页，此课件共59页哦Glove Change Frequency 手套更换频率手套更换频率Current Gloves Change Frequency varies greatly across sites.Some site determ