药物制剂的稳定性幻灯片.ppt

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1、药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性第1页，共70页，编辑于2022年，星期二内容提要l药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活性稳定性、疗效稳定药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。性、毒性稳定性五种稳定性。l本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、易氧化、易互变、易聚合的药物本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、易氧化、易互变、易聚合的药物进行重点讨论。包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降解的因素与稳定进行重点讨论。包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降解的因素与稳定化措施、预测稳定性的方法，为药物制剂的稳定性研究奠定理

2、论基础。化措施、预测稳定性的方法，为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础。l药物的化学动力学理论只作衔接性的复习，详细参看物理化学教材。药物的化学动力学理论只作衔接性的复习，详细参看物理化学教材。第2页，共70页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 概概 述述 一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义l药药物物制制剂剂的的基基本本要要求求是是安安全全、有有效效、稳稳定定。稳稳定定系系指指药药物物在体外的稳定性。在体外的稳定性。l产品因不稳定而变质，在经济上可造成巨大损失。产品因不稳定而变质，在经济上可造成巨大损失。l抗抗生生素素、生生化化类类、蛋蛋白白多多肽肽类类、维维生生素素及

3、及某某些些液液体体制制剂的稳定性问题甚为突出。剂的稳定性问题甚为突出。l我我国国已已经经规规定定，新新药药申申请请必必须须呈呈报报有有关关稳稳定定性性资资料料。为为了了合合理理地地进进行行剂剂型型设设计计，提提高高制制剂剂质质量量，保保证证药药品品疗疗效效与与安安全全，提提高高经经济济效效益益，必必须须重重视视药药物物制制剂剂稳稳定定性的研究。性的研究。第3页，共70页，编辑于2022年，星期二二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务 l化化学学稳稳定定性性是是指指药药物物由由于于水水解解、氧氧化化等等化化学学降降解解反反应应，使使药药物含量物含量(或效价）、色泽产生变化。或效

4、价）、色泽产生变化。l物物理理稳稳定定性性主主要要指指制制剂剂的的物物理理性性能能发发生生变变化化，如如混混悬悬剂剂中中药药物物颗颗粒粒结结块块、结结晶晶生生长长，乳乳剂剂的的分分层层、破破裂裂，胶胶体体制制剂剂的的老老化化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。片剂崩解度、溶出速度的改变等。第4页，共70页，编辑于2022年，星期二l生生物物学学稳稳定定性性一一般般指指药药物物制制剂剂由由于于受受微微生生物物的的污污染染，而而使使产产品品变变质质、腐败。腐败。l研研究究药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的任任务务:是是探探讨讨影影响响药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的因因素素与与提提高高制制剂剂稳稳定定化

5、化的的措措施施，同同时时研研究究药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的试试验验方方法法，制制订订药药物物产产品品的的有有效效期期，保保证证药药物物产产品品的的质质量量，为为新新产产品品提供稳定性依据。提供稳定性依据。第5页，共70页，编辑于2022年，星期二第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础 药物的降解速度与浓度的关系：药物的降解速度与浓度的关系：零级反应：零级反应：一级反应：一级反应：半衰期（半衰期（t1/2）：）：C=C0-k0tlgC=kt/2.303+lgCo或或C=Coe-kt十分之一衰期即有效期（十分之一衰期即有效期（t0.9）：）：第6页，共70页，编辑

6、于2022年，星期二 反应级数反应级数l反应级数反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。l反应级数有反应级数有零级、一级、伪一级及二级、分数级反应零级、一级、伪一级及二级、分数级反应。l多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。l如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为称为二级反应二级反应。l若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的

7、情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级伪一级反应反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。第7页，共70页，编辑于2022年，星期二一、水解一、水解（一）酯类药物的水解（一）酯类药物的水解l含含有有酯酯键键药药物物的的水水溶溶液液，在在H H+或或OHOH-或或广广义义酸酸碱碱的的催催化化下下，水水解解反反应应加加速速。如如盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因水水解解生生成成对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸与与二二乙乙胺胺基基乙乙醇醇，此分解产物无明显的麻醉作用此分解产物无明显

8、的麻醉作用。第三节第三节 制剂中药物化学降解途径制剂中药物化学降解途径第8页，共70页，编辑于2022年，星期二（二）酰胺类药物的水解（二）酰胺类药物的水解l酰酰胺胺类类药药物物水水解解以以后后生生成成酸酸与与胺胺。如如氯氯霉霉素素在在水水中中发发生生酰酰胺胺水水解解，生生成成氨氨基基物物与与二二氯氯乙乙酸酸。还还有有青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比妥类也易属于此类水解。比妥类也易属于此类水解。第9页，共70页，编辑于2022年，星期二（三）其它药物的水解（三）其它药物的水解l如阿糖胞苷、维生素如阿糖胞苷、维生素B B、地西泮、碘苷等药物的降解，、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也

9、是水解作用主要也是水解作用第10页，共70页，编辑于2022年，星期二二、氧化二、氧化 氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。慢的氧化过程。药物氧化后，效价损失，还可能药物氧化后，效价损失，还可能产生颜色或沉淀或不良气味，严重影响药品的质产生颜色或沉淀或不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。量，甚至成为废品。第11页，共70页，编辑于2022年，星期二氧化氧化l l（一）酚类药物（一）酚类药物l l 如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。

10、如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。l l（二）烯醇类药物（二）烯醇类药物（二）烯醇类药物（二）烯醇类药物l l 维生素维生素维生素维生素C C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。易氧化，氧化过程较为复杂。易氧化，氧化过程较为复杂。易氧化，氧化过程较为复杂。第12页，共70页，编辑于2022年，星期二氧化氧化l l（三）其它类药物（三）其它类

11、药物l l 芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。易氧化药物要特噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。易氧化药物要特噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。易氧化药物要特噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对其的影响，以保证产品质量。别注意光、氧、金属离子对其的影响，以保证产品质量。别注意光、氧、金属离子对其的影响，以保证产品质量。别注意光、氧、金属离子对其的影响，以保证产品质量。第1

12、3页，共70页，编辑于2022年，星期二三、其它反应三、其它反应（一）异构化（一）异构化l光光 学学 异异 构构 化化(optical optical isomerization)isomerization)：外外 消消 旋旋 化化 作作 用用(racemization)racemization)和差向异构和差向异构(epimerization)epimerization)。l几何异构几何异构(geometric isomerization)geometric isomerization)：顺式与反式异构体。：顺式与反式异构体。（二）聚合（二）聚合l聚合聚合(polymerization)po

13、lymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。（三）脱羧（三）脱羧第14页，共70页，编辑于2022年，星期二第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法l一、处方因素：l一）pH值的影响l二）广义酸碱催化的影响l三）溶剂的影响l四）离子强度的影响l五）表面活性剂的影响l六）处方中基质或赋形剂的影响第15页，共70页，编辑于2022年，星期二（一）一）pHpH的影响的影响l许许多多酯酯类类、酰酰胺胺类类药药物物受受H H+或或OHOH-催催化化水水解解、这这种种催催化化作作用用也也叫叫专专属属

14、酸酸碱碱催催化化(specific specific acid-acid-base base catalysis)catalysis)或或特特殊殊酸酸碱碱催催化化，此此类类药药物物的的水水解解速速度度，主主要要由由pHpH决决定定。pHpH对对速速度度常常数数K K的的影影响响可可用下式表示：用下式表示：l k=kk=k0 0+k+kH H+H H+k+kOHOH-OH OH-pHpH很低时，主要是酸催化：很低时，主要是酸催化：lgk=lgklgk=lgkH H+pH pHpHpHpHpH较高时，较高时，较高时，较高时，主要是酸催化：主要是酸催化：lgk=lgklgk=lgklgk=lgklg

15、k=lgkOHOHOHOH-+lgK+lgK+lgK+lgKw w w w+pH+pH+pH+pH第16页，共70页，编辑于2022年，星期二lgkV V型型 pH-pH-速度图速度图lgkS S型型 pH-pH-速度图速度图l根根据据上上述述动动力力学学方方程程可可以以得得到到反反应应速速度度常常数数与与pHpH关关系系的的图图形形，称称pH-pH-速速度度图图。在此图上最低点所对应的横座标，即为最稳定在此图上最低点所对应的横座标，即为最稳定pHpH，以，以pHpHm m表示。表示。第17页，共70页，编辑于2022年，星期二 确定最稳定的确定最稳定的pHpH是溶液型制剂处方研究首先要解决的

16、问题。是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHpHm m可以通过下式计算可以通过下式计算：pHpHm m=pK=pKw w lglg 一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同制一系列不同pHpH的溶液，在较高温度（恒温，例如的溶液，在较高温度（恒温，例如6060 C C）下进行加速）下进行加速实验。求出各种实验。求出各种pHpH溶液的速度常数溶液的速度常数(k)k)，然后以，然后以lgklgk对对pHpH作图，就作图，就可求出最稳定的可求出最稳定的pHpH。在较高恒温下所得到的。在较高恒温下所得到的pHpHm

17、 m一般可适用于室一般可适用于室温，不致产生很大误差。温，不致产生很大误差。第18页，共70页，编辑于2022年，星期二l一般药物的氧化作用，也受一般药物的氧化作用，也受H H+或或OHOH-的催化，因为一些反应的氧化的催化，因为一些反应的氧化-还原电位依赖于还原电位依赖于pHpH值。如吗啡（醌与氢醌）在值。如吗啡（醌与氢醌）在pH4pH4以下较为稳定，以下较为稳定，在在pH5.5-7.0pH5.5-7.0之间反应速度迅速增加。之间反应速度迅速增加。l为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最稳定为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最稳定的的pHpH范围，并调节范围，并调节pH

18、pH。第19页，共70页，编辑于2022年，星期二lpHpH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节酸卡那霉素用硫酸调节pHpH值。值。l为了保持药液的为了保持药液的pHpH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催类组成的缓冲系统来调节

19、，但使用时要注意广义酸碱催化的影响。化的影响。lpHpH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。第20页，共70页，编辑于2022年，星期二（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响l根据根据Bronsted-LowryBronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解称广质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解称广义的酸碱催化义的酸碱催化(General acid-base catalysis)General ac

20、id-base catalysis)或一般酸碱催化。常或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。l观察药物在缓冲溶液中的分解情况，确定该缓冲剂是否对药物有广义的酸观察药物在缓冲溶液中的分解情况，确定该缓冲剂是否对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。第21页，共70页，编辑于2022年，星期二（三）溶剂的影响（

21、三）溶剂的影响l非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性影响：非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性影响：lgk=lgklgk=lgk l以以lgklgk对对1/1/作图可得一直线，如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则作图可得一直线，如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则所得直线的斜率将是负的。此时在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药所得直线的斜率将是负的。此时在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。物分解的速度。l相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化，那么采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定

22、药物制剂的物的催化，那么采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。目的。l溶剂对稳定性的影响比较复杂，需深入研究。溶剂对稳定性的影响比较复杂，需深入研究。第22页，共70页，编辑于2022年，星期二（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响 在在制制剂剂处处方方中中，往往往往加加入入电电解解质质调调节节等等渗渗，或或加加入入盐盐（如如一一些些抗抗氧氧剂剂）防止氧化，加入缓冲剂调接防止氧化，加入缓冲剂调接pHpH。因而存在离子强度对降解速度的影响：。因而存在离子强度对降解速度的影响：lgk=lgko+1.02ZAZBl lg gk k-l lg gk k0 0线：线：相同电荷离子之间的反

23、应，如相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受药物离子带负电，并受OHOH-催化，加入催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加；应速度增加；线：线：线：线：如果药物离子带负电，而受如果药物离子带负电，而受如果药物离子带负电，而受如果药物离子带负电，而受H+H+H+H+催化，则离子强度增加，分解反应催化，则离子强度增加，分解反应催化，则离子强度增加，分解反应催化，则离子强度增加，分解反应速度低；速度低；速度低；速度低；线：线：线：线：如果药物是中性分子，因如果药物是中性分子，因如果药物是中性分子，因如果药物是中性分子，因Z Z Z ZA A A AZ

24、 Z Z ZB B B B=0=0=0=0，离子强度增加对分解速度没，离子强度增加对分解速度没，离子强度增加对分解速度没，离子强度增加对分解速度没有影响。有影响。有影响。有影响。第23页，共70页，编辑于2022年，星期二（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响l一一些些溶溶剂剂水水解解的的药药物物，加加入入表表面面活活性性剂剂可可使使稳稳定定性性的的增增加加，这这是是因因为为表表面面活活性性剂剂在在溶溶液液中中形形成成胶胶束束（胶胶团团），形形成成一一层层所所谓谓“屏屏障障”，阻阻止止攻攻击击离离子子进进入入胶胶束束与与药药物物反反应应。但但要要注注意意，表表面面活活性性剂剂有有时时使使

25、某某些些药药物物分分解解速速度度反反而而加加快快，故故须通过实验，正确选用表面活性剂。须通过实验，正确选用表面活性剂。（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响l一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。如聚氧一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。如聚氧乙二醇能促进氢化可的松的分解，有效期仅乙二醇能促进氢化可的松的分解，有效期仅6 6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。l维生素维生素U U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，

26、若应用磷酸氢钠，再辅片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。以其它措施，产品质量则有所提高。第24页，共70页，编辑于2022年，星期二l一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，见下表。生一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，见下表。生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。的滑石粉或硬脂酸。润滑剂润滑剂pHpH每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸mgmg数数硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸镁硬脂酸镁2.622.622.

27、712.713.753.754.144.140.1330.1330.1330.1330.9860.9861.3141.314第25页，共70页，编辑于2022年，星期二（一）温度的影响（一）温度的影响l一般来说，温度升高，反应速度加快。一般来说，温度升高，反应速度加快。l根根据据VanVant t HoffHoff规规则则，温温度度每每升升高高1010 C C，反反应应速速度度约约增增加加2 2-4-4倍倍（仅仅为为粗粗略的估计）。略的估计）。lArrheniusArrhenius方方程程定定量量地地描描述述了了温温度度与与反反应应速速度度之之间间的的关关系系，是是药药物物稳稳定定性性预预测测

28、的主要理论依据。的主要理论依据。l药药物物制制剂剂在在制制备备过过程程中中，需需要要加加热热溶溶解解、灭灭菌菌等等操操作作，应应考考虑虑温温度度对对药药物物稳稳定定性性的的影影响响，制制订订合合理理的的工工艺艺条条件件。对对热热特特别别敏敏感感的的药药物物，如如某某些些抗抗生生素素、生生产产制制品品，要要根根据据药药物物性性质质，设设计计合合适适的的剂剂型型，生生产产中中采采取取特特殊殊的的工工艺，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。艺，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法第26页，共70页，编辑于2022

29、年，星期二（二）光线的影响（二）光线的影响l有有些些药药物物分分子子受受辐辐射射（光光线线）作作用用使使分分子子活活化化而而产产生生分分解解的的反反应应叫叫光光化化降降解解(photodegradation)photodegradation)，其其速速度度与与系系统统的的温温度度无无关关。这这种种易易被被光光降降解解的的物物质质叫光敏感物质。叫光敏感物质。l光光敏敏感感药药物物如如硝硝普普钠钠、氯氯丙丙嗪嗪、异异丙丙嗪嗪、核核黄黄素素、氢氢化化可可的的松松、强强的的松、叶酸、维生素松、叶酸、维生素A A、B B、辅酶、辅酶Q Q1010、硝苯啶等。、硝苯啶等。l药物结构与光敏感性可能有一定的关

30、系，如酚类和分子中有双键的药物。药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物。l一一般般对对光光敏敏感感的的药药物物制制剂剂，制制备备过过程程中中要要避避光光操操作作，选选择择包包装装甚甚为为重重要要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。第27页，共70页，编辑于2022年，星期二（三）空气（氧）的影响（三）空气（氧）的影响l大大气气中中的的氧氧进进入入制制剂剂的的主主要要途途径径，一一方方面面是是氧氧在在水水中中有有一一定定的的溶溶解解度度；另另一一方方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定

31、量的氧。面在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧。l除除去去氧氧气气是是防防止止氧氧化化的的根根本本措措施施。生生产产上上一一般般在在溶溶液液中中和和容容器器空空间间通通入入惰惰性性气气体如体如COCO2 2或或N N2 2，置换其中的氧。，置换其中的氧。l添加抗氧剂添加抗氧剂(antioxidants)antioxidants)，可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类。，可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类。l有有一一些些药药物物能能显显著著增增强强抗抗氧氧剂剂的的效效果果，通通常常称称为为协协同同剂剂(synergists)synergists)，如如枸枸橼橼酸酸、酒酒石石酸酸、磷磷

32、酸酸等等。焦焦亚亚硫硫酸酸钠钠（或或亚亚硫硫酸酸氢氢钠钠）常常用用于于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液。弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液。l使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。第28页，共70页，编辑于2022年，星期二（四）金属离子的影响（四）金属离子的影响l制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。等。l微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。l要要避避免免金金属属离离子子的的影影响响，

33、应应选选用用纯纯度度较较高高的的原原辅辅料料，操操作作过过程程中中不不要要使使用用金金属属器器具具，同同时时还还可可加加入入螯螯合合剂剂如如依依地地酸酸盐盐或或枸枸橼橼酸酸、酒酒石石酸酸、磷磷酸酸、二二巯巯乙乙基基甘甘氨氨酸酸等等附附加加剂剂，有有时时螯螯合合剂剂与与亚亚硫硫酸酸盐盐类类抗抗氧氧剂剂联联合合应应用用，效效果果更佳。依地酸二钠常用量为更佳。依地酸二钠常用量为0.005%0.005%-0.05%-0.05%。第29页，共70页，编辑于2022年，星期二（五）湿度和水分的影响（五）湿度和水分的影响l空气中湿度与物料中水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。空气中湿度与物料中水分对固

34、体药物制剂的稳定性的影响特别重要。l水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，水解或氧化分解反应就在膜中进行。微量的水均能加速不稳定药物的分解。水解或氧化分解反应就在膜中进行。微量的水均能加速不稳定药物的分解。l药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%CRH%）的大小。极易吸湿原）的大小。极易吸湿原料药物如氨苄青霉素的水分含量一般在料药物如氨苄青霉素的水分含量一般在1%1%左右，水分含量越高分解越左右，水分含量越高分解越快。快。l研究水分对药物稳定性影响时，一般是将

35、样品放在不同无机盐的饱和溶液研究水分对药物稳定性影响时，一般是将样品放在不同无机盐的饱和溶液的器皿（密闭）中恒温一定时间，以获得不同的环境湿度，然后测定反映的器皿（密闭）中恒温一定时间，以获得不同的环境湿度，然后测定反映样品稳定性的各项指标，确定水分对样品稳定性的影响。样品稳定性的各项指标，确定水分对样品稳定性的影响。第30页，共70页，编辑于2022年，星期二（六）包装材料的影响（六）包装材料的影响 l包装设计主要排除热、光、水汽及空气（氧）因素对储藏药物制剂的干扰，同包装设计主要排除热、光、水汽及空气（氧）因素对储藏药物制剂的干扰，同时要考虑包装材料与药物制剂的相互作用；时要考虑包装材料与

36、药物制剂的相互作用；l包装容器材料常使用玻璃、塑料、橡胶及一些金属。包装容器材料常使用玻璃、塑料、橡胶及一些金属。l玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但玻璃释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。用最多的一类容器。但玻璃释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。此外，棕色玻璃能阻挡波长小于此外，棕色玻璃能阻挡波长小于470470nmnm的光线透过，光敏感的药物可用棕的光线透过，光敏感的药物可用棕色玻璃包装。色玻璃包装。第31页，共70页，编辑于2022年，星期二l塑塑料料是是聚聚氯氯乙乙烯烯、聚聚苯苯乙乙烯烯

37、、聚聚乙乙烯烯、聚聚丙丙烯烯、聚聚酯酯、聚聚碳碳酸酸酯酯等等一一类类高高分分子子聚聚合合物物的的总总称称。药药用用包包装装塑塑料料应应选选用用无无毒毒塑塑料料制制品品，但但塑料容器存在透气性、透湿性、吸着性问题。塑料容器存在透气性、透湿性、吸着性问题。l包包装装材材料料的的选选择择十十分分重重要要,高高密密度度聚聚乙乙烯烯,常常用用于于一一般般片片剂剂,胶胶囊囊剂剂的包装；但装液体制剂要慎重。的包装；但装液体制剂要慎重。l橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的主药和抑菌橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的主药和抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点不能忽视。剂

38、，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点不能忽视。l鉴鉴于于包包装装材材料料与与药药物物制制剂剂稳稳定定性性关关系系较较大大。因因此此，在在包包装装设设计计产产品品试试制制过过程程中中，要要进进行行“装装样样试试验验”，对对各各种种不不同同的的包包装装材材料料进进行行认认真真的的选择。选择。第32页，共70页，编辑于2022年，星期二材料材料平均平均密度密度水蒸气穿水蒸气穿透性透性气体穿透气体穿透性性(O O2 2)与产品潜在与产品潜在的反应性的反应性聚乙烯聚乙烯（低密度）（低密度）0.920.92高高低低低低聚乙烯聚乙烯（高密度）（高密度）0.960.96低低低低低低聚丙烯聚丙烯0.90

39、0.90中等中等低低低低聚氯乙烯聚氯乙烯（软的）（软的）1.201.20高高低低中等中等聚氯乙烯聚氯乙烯（硬的）（硬的）1.401.40高高低低低低 聚碳酸酯聚碳酸酯1.21.2高高低低低低聚酰胺聚酰胺（尼龙）（尼龙）1.11.1高高低低高高第33页，共70页，编辑于2022年，星期二聚苯乙烯聚苯乙烯1.051.05高高高高中等中等聚四氟乙烯聚四氟乙烯2.252.25低低低低无无钠钙玻璃钠钙玻璃2.482.48不不不不高高硼硅酸盐玻璃硼硅酸盐玻璃2.232.23不不不不低低丁基橡胶丁基橡胶1.301.30低低中等中等中等中等天然橡胶天然橡胶1.501.50中等中等中等中等高高氯丁橡胶氯丁橡胶1

40、.401.40中等中等中等中等高高聚异戊二烯橡胶聚异戊二烯橡胶1.301.30中等中等中等中等中等中等硅酮橡胶硅酮橡胶1.401.40很高很高很高很高低低第34页，共70页，编辑于2022年，星期二（一）改进药物剂型或生产工艺（一）改进药物剂型或生产工艺l1.1.制制成成固固体体剂剂型型 凡凡是是在在水水溶溶液液中中证证明明是是不不稳稳定定的的药药物物，一一般般可可制制成固体制剂。成固体制剂。l2.2.制制成成微微囊囊或或包包合合物物 如如维维生生素素A A制制成成微微囊囊稳稳定定性性有有很很大大提提高高。也也有有将将维维生生素素C C、硫硫酸酸亚亚铁铁制制成成微微囊囊，防防止止氧氧化化。有有

41、些些药药物物可可以以用用环环糊糊精精制制成包合物。成包合物。l3.3.采用直接压片或包衣工艺采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。三、药物制剂稳定化的其它方法三、药物制剂稳定化的其它方法 第35页，共70页，编辑于2022年，星期二（二）制成难溶性盐（二）制成难溶性盐l一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性

42、酯类衍生物，可增加其稳定所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。性。水溶性越低，稳定性越好。l例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G G（水中溶解度（水中溶解度为为1:2501:250），稳定性显着提高。青霉素还可与），稳定性显着提高。青霉素还可与N,N-N,N-双苄乙二胺生成青双苄乙二胺生成青霉素霉素G G（长效西林），其溶解度进一步减小（长效西林），其溶解度进一步减小（1:60001:6000），故稳定性更佳，），故稳定性更佳，可以口服。可以口服。第36页，共70页，编辑于2022年

43、，星期二第五节第五节 固体药物制剂稳定性的特点固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学及降解动力学 一、固体药物制剂稳定性的特点一、固体药物制剂稳定性的特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点 1.1.固体药物的特点固体药物的特点l固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；l固体状态的药物分子相对固定，不象溶液那样可以自由移动；固体状态的药物分子相对固定，不象溶液那样可以自由移动；l一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而

44、将内部分子保护起来，以致表里变化不一。以致表里变化不一。第37页，共70页，编辑于2022年，星期二 2.固体剂型的主要特点固体剂型的主要特点 系系统统不不均均匀匀性性。如如片片剂剂、胶胶囊囊，这这一一片片与与那那一一片片含含量量就就不不一一定定完完全全相相同同，因而分析结果难以重现；因而分析结果难以重现；这这些些剂剂型型又又是是多多相相系系统统，常常包包括括气气相相（空空气气和和水水气气）、液液相相（吸吸附附的的水水分分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。特特别别是是水水分分的的存存在在，对对实实验验造造成成很很大大的

45、的困困难难，因因为为水水分分对对稳稳定定性性影响很大。影响很大。由由于于这这些些特特点点，说说明明了了研研究究固固体体药药物物剂剂型型稳稳定定性性，是是一一件件十十分分复复杂杂的的工作。工作。第38页，共70页，编辑于2022年，星期二（二）药物晶型与稳定性的关系（二）药物晶型与稳定性的关系l不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质不同，稳定性出现差异。如吲哚美锌、利福平、氨苄青霉素钠、电学性质不同，稳定性出现差异。如吲哚美锌、利福平、氨苄青霉素钠、维生素维生素B B1 1等。等。l结晶的外部形态称为晶

46、态结晶的外部形态称为晶态(crystal habit)crystal habit)或称晶癖和结晶习性。结或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构不同的类别称晶型晶内部结构不同的类别称晶型(crystal form)crystal form)。l一一在在制制剂剂工工艺艺中中，如如粉粉碎碎、加加热热、冷冷却却、湿湿法法制制粒粒都都可可能能发发生生晶晶型型的的变化。变化。l在设计制剂时，需进行晶型研究，包括药物晶型种类，稳定性和有效性。在设计制剂时，需进行晶型研究，包括药物晶型种类，稳定性和有效性。l研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、X X线单晶结构分析、线

47、单晶结构分析、X X线粉末线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。第39页，共70页，编辑于2022年，星期二（三）固体药物之间的相互作用（三）固体药物之间的相互作用l固固体体剂剂型型中中组组份份之之间间的的相相互互作作用用导导致致组组分分的的分分解解。如如复复方方乙乙酰酰水水杨杨酸酸片片剂剂（APCAPC）片剂在）片剂在3737 C C的加速实验：的加速实验：.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+非那西丁非那西丁+可可待因待因.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+可待因可待因+硬脂酸镁硬脂酸镁.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨

48、基对乙酰氨基酚酚+可待因可待因;.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+可待因可待因+滑石粉滑石粉l由图可知由图可知处方与处方与 处方处方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同时，时，处方与处方与 处方处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速，相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速，这些问题在生产中要充分注意。这些问题在生产中要充分注意。第40页，共70页，编辑于2022年，星期二第41页，共70页，编辑于2022年，星期二（四）固体药物分解中的平衡现象（四）固体药物分解中的平衡现象l固固体体药药物物分分解解动动力力学学中中，温温度度对

49、对于于反反应应速速度度的的影影响响，一一般般仍仍可可用用ArrheniusArrhenius方方程程来来描描述述。但但在在固固体体分分解解中中若若出出现现平平衡衡现现象象，则则不不宜宜使使用用ArrheniusArrhenius公式，而要用公式，而要用VanVant Hofft Hoff方程来处理。方程来处理。lVanVant Hofft Hoff方程：方程：lnK=lnK=+a +a l采采用用不不同同温温度度进进行行实实验验，测测定定各各个个温温度度下下产产物物和和反反应应物物的的平平衡衡浓浓度度，然后求出平衡常数然后求出平衡常数K K。l以以平平衡衡常常数数的的对对数数对对1/1/T T

50、作作图图，得得一一直直线线。将将直直接接外外推推到到室室温温，也也可可求求出出室室温温时时的的平平衡衡常常数数及及平平衡衡浓浓度度，就就能能估估计计药药物物在在室室温温时时的的分分解解限限度。度。第42页，共70页，编辑于2022年，星期二l固体分解动力学原理固体分解动力学原理l（一）成核作用理论（一）成核作用理论l（二）液层理论（二）液层理论 l（三）局部化学反应原理（三）局部化学反应原理二、固体剂型化学降解动力学二、固体剂型化学降解动力学第43页，共70页，编辑于2022年，星期二第六节第六节 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法l本方法是根据中国药典本方法是根据中国药典20002000年