药物制剂稳定性幻灯片.ppt

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1、药物制剂稳定性第1页，共64页，编辑于2022年，星期二本章主要内容：本章主要内容：一、概述一、概述二、药物稳定性的化学动力学基础二、药物稳定性的化学动力学基础三、制剂中药物的化学降解途径三、制剂中药物的化学降解途径四、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法四、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法五、固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学五、固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学六、六、药物与药品稳定性试验方法药物与药品稳定性试验方法七、新药开发过程中药物的稳定性研究七、新药开发过程中药物的稳定性研究第2页，共64页，编辑于2022年，星期二 第一节第一节 概述概述 药物制剂的稳定性是指药物制剂从制备到

2、使用期间药物制剂的稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。包括保持稳定的程度。包括化学稳定性化学稳定性、物理稳定性、生、物理稳定性、生物稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性。物稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性。第3页，共64页，编辑于2022年，星期二 第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础 药物降解速度与浓度关系用下式表示：药物降解速度与浓度关系用下式表示：-dC/dt=kCn k反应速度常数；反应速度常数；Ct时反应物的浓度；时反应物的浓度；n反应级数反应级数.零级反应：零级反应：-dC/dt=k0 积分得积分得C=C0k0t 半衰期半衰期 t1/2=C0/2

3、kt0.9=C0/10k 一级反应：一级反应：-dC/dt=kC 积分得积分得C=C0kt/2.303 半衰期半衰期t1/2=0.693/k t0.9=0.1054/k 二级反应：二级反应：-dC/dt=kC2 积分得积分得1/C=1/C0kt 半衰期半衰期t1/2=1/(C0k)t0.9=1/(9C0k)伪一级反应伪一级反应：当二级反应中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物的浓度时或一种反：当二级反应中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物的浓度时或一种反应物浓度不变时，与一级反应的特征一致。应物浓度不变时，与一级反应的特征一致。第4页，共64页，编辑于2022年，星期二 第三节第三节 药物的

4、化学降解途径药物的化学降解途径 水解水解反应反应 酯酯类药物如盐酸普鲁卡因类药物如盐酸普鲁卡因 主要途径主要途径 内酯如硝酸毛果芸香碱内酯如硝酸毛果芸香碱 酰胺酰胺类药物如氯霉素、青霉素类药物如氯霉素、青霉素 氧化氧化反应反应 酚酚类药物如肾上腺素类药物如肾上腺素 稀醇稀醇类药物如维生素类药物如维生素C 含含碳碳双键碳碳双键的药物如维生素的药物如维生素A,D 此外还有此外还有异构化异构化,聚合聚合,脱羧脱羧等反应等反应.第5页，共64页，编辑于2022年，星期二第四节第四节 影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法一、处方因素的影响及解决方法一、处方因素的影响及

5、解决方法1.pH值的影响值的影响1）pH值对药物水解的影响值对药物水解的影响 药物受药物受H+或或OH-催化称为专属酸碱催化催化称为专属酸碱催化K=K0+KH+H+KOH-OH-KW=H+OH-其中其中K速度常数；速度常数；K0参与反应的水分子的催化速度常数；参与反应的水分子的催化速度常数；KH+氢离子催化速度常数；氢离子催化速度常数；KOH-氢氧根离子催化速度常数；氢氧根离子催化速度常数；KW水的离子积水的离子积 浓度；浓度；第6页，共64页，编辑于2022年，星期二酸催化：酸催化：k=kH+-pH 碱催化：碱催化：k=kOH-+kw+pH 以以k对对pH作图得一直线，称其为作图得一直线，称

6、其为pH速度图。速度图。pH速度图速度图曲线上的最低点对曲线上的最低点对应的横坐标即为最稳定的应的横坐标即为最稳定的pH值，用值，用pHm表示。即药物在此表示。即药物在此pH值下最稳定，而水解速度常数值下最稳定，而水解速度常数最小。最小。PHm也可不用画图而用公式计算：当酸碱催化的速度常数相等时的也可不用画图而用公式计算：当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是就是pHm。pHm=1/2pkW-1/2lg(k OH-/kH+)第7页，共64页，编辑于2022年，星期二lgk图图12-2pH速度图速度图第8页，共64页，编辑于2022年，星期二 某些药物的某些药物的pH-速度图呈速度图呈S型，如乙酰

7、水杨酸水解型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一速度图有一部分呈部分呈S型（如图型（如图11-2）。这是因为）。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。存在。图图12-337 C普鲁卡因普鲁卡因pH-速度图速度图第9页，共64页，编辑于2022年，星期二 令令R COOR代表普鲁卡因游离碱，代表普鲁卡因游离碱，R COORH+代表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：代表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：第10页，共64页，编辑于2022年，星期二故动力学速度方程为：故动力学速度

8、方程为：速度速度=kH+R COORH+H+k R COORH+kOH-R COORH+OH-+k OH-R COOROH-式中，式中，kH+，kOH-质子型普鲁卡因专属酸催化质子型普鲁卡因专属酸催化 和碱催化二级速度常数；和碱催化二级速度常数；k 质子型普鲁卡因一级速度常数；质子型普鲁卡因一级速度常数；k OH-普鲁卡因游离碱专属碱催化二级普鲁卡因游离碱专属碱催化二级 速度常数。速度常数。第11页，共64页，编辑于2022年，星期二 根根据据上上述述速速度度方方程程，在在pH2.5以以下下主主要要为为质质子子型型普普鲁鲁卡卡因因的的专专属属酸酸催催化化，而而在在pH5.58.5时时，是是质质

9、子子型型的的碱碱催催化化。曲曲线线S型型部部分分是是由由普普鲁鲁卡卡因因去去质质子子作作用用而而形形成成游游离离碱碱的的结结果果。在在pH12以以上上是是游游离离碱碱的的专专属属碱碱催催化化。如如果果在在pH4，则则上上述述动动力力方方程可简化为程可简化为 速度速度=k R COORH+可按一级反应处理。在其它可按一级反应处理。在其它pH范围，若用缓冲液控制其范围，若用缓冲液控制其pH，也符合一级反应（伪，也符合一级反应（伪一级反应）。这样对整个曲线作出合理的解释。一级反应）。这样对整个曲线作出合理的解释。第12页，共64页，编辑于2022年，星期二盐酸普鲁卡因最稳定的盐酸普鲁卡因最稳定的pH

10、为为3.5左右，据研究本品水溶液左右，据研究本品水溶液t0.9与与pH的关系如下表。由此的关系如下表。由此可见，可见，pH对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液中国药典中国药典（2005年版）规定年版）规定pH为为3.55.0，实际生产一般控制在，实际生产一般控制在4.04.5。若。若pH=8，则，则37 C时的时的t1/2仅为仅为66.5小时。小时。pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d28009002809028第13页，共64页，编辑于2022年，星期二2)pH对药物氧化的影响：对药物氧化的影响：一般药物的氧化作用，也受一般药物的氧化作

11、用，也受H+或或OH-的催化，这是因为一些反应的氧化的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位还原电位依赖于依赖于pH值，对此可用醌与氢醌的例子说明值，对此可用醌与氢醌的例子说明.根据根据Nernst方程方程 E=E0+第14页，共64页，编辑于2022年，星期二3)pH的调节：的调节：pHm是一个重要参数，调是一个重要参数，调pHm值要兼顾值要兼顾稳定性稳定性、溶解度溶解度、药效药效等几等几个方面。尽量不加入其它离子，尽量用与药物同离子的酸、碱。个方面。尽量不加入其它离子，尽量用与药物同离子的酸、碱。第15页，共64页，编辑于2022年，星期二表表11-3一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH药

12、物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.

13、03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0第16页，共64页，编辑于2022年，星期二2.广义酸碱催化广义酸碱催化 广义酸：给出质子的物质；广义酸：给出质子的物质；广义碱：接受质子的物质。广义碱：接受质子的物质。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。盐、硼酸盐均为广义的酸碱。应该尽量使用低浓度的缓冲液以降低此种应该尽量使用低浓度的缓冲液以降低此种催化作用或用没有催化作用的缓冲系统。催化作用或用没有催化作用的缓冲系统。第17页，共64页，编辑于2022年，星期二3.溶剂溶剂 溶剂极性对药物水解速度常数的影响用下式表示

14、：溶剂极性对药物水解速度常数的影响用下式表示：k=kkZAZB/k反应速度常数反应速度常数 k溶剂溶剂趋向于趋向于时的速度常数时的速度常数 k 对给定体系温度一定时为常数对给定体系温度一定时为常数 ZA、ZB为离子或药物所带电荷为离子或药物所带电荷 溶剂介电常数溶剂介电常数.若离子若离子A、B荷电相同：荷电相同：降低，则降低，则k降低；降低；若离子若离子A、B荷电相反：荷电相反：降低，则降低，则k升高升高解决办法：选择极性适当的溶剂。解决办法：选择极性适当的溶剂。第18页，共64页，编辑于2022年，星期二4.离子强度离子强度 速度常数与离子强度的关系为：速度常数与离子强度的关系为：k=k0+

15、1.02ZAZB1/2 k0溶液无限稀释（溶液无限稀释（=0）时的速度常数；）时的速度常数；离子强度；离子强度；ZA、ZB为药物和离子所带电荷为药物和离子所带电荷若离子若离子A、B荷电相同：荷电相同：升高，则升高，则K升高；升高；若离子若离子A、B荷电相反：荷电相反：升高，则升高，则K降低降低解决办法：控制离子强度。解决办法：控制离子强度。第19页，共64页，编辑于2022年，星期二lgk离子强度对反应速度的影响离子强度对反应速度的影响 根据根据上上式，相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受式，相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强催化，加入盐使溶

16、液离子强度增加，则分解反应速度增加；度增加，则分解反应速度增加；如果药物离子带负电，而受如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应催化，则离子强度增加，分解反应速度低；如果药物是中性分子，因速度低；如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响。，故离子强度增加对分解速度没有影响。第20页，共64页，编辑于2022年，星期二5.表面活性剂表面活性剂 大部分情况下，表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定化，但也有大部分情况下，表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定化，但也有例外。例外。需通过实验，正确选用表面活性剂。需通过实验，正确选用表面活性剂。第21页，共6

17、4页，编辑于2022年，星期二6.处方中基质或赋形剂处方中基质或赋形剂 半固体制剂的基质、固体制剂中的辅料（如填充剂、润滑剂、崩解剂半固体制剂的基质、固体制剂中的辅料（如填充剂、润滑剂、崩解剂等）对药物稳定性影响很大。也是处方设计时应考查的一个方面。等）对药物稳定性影响很大。也是处方设计时应考查的一个方面。应根据具体的问题选择相应的解决办法。应根据具体的问题选择相应的解决办法。第22页，共64页，编辑于2022年，星期二润滑剂润滑剂pH每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸mg数数硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸镁硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.98

18、61.31430 C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响第23页，共64页，编辑于2022年，星期二 二、外界因素的影响及解决办法二、外界因素的影响及解决办法 1.温度温度 Arrhenius方程：方程：k=AeE/RT 是测定药物稳定性、预测药物有效期的理论依据。是测定药物稳定性、预测药物有效期的理论依据。一般来说，一般来说，温度升高，反应速度加快温度升高，反应速度加快.措施：要制订合理的工艺条件。措施：要制订合理的工艺条件。第24页，共64页，编辑于2022年，星期二 2.光线光线 光可以激发氧化，加速分解。光可以激发氧化，加速分解。措施：对光敏感药物（如酚

19、类、含双键药物）在制备、贮存甚至措施：对光敏感药物（如酚类、含双键药物）在制备、贮存甚至使用过程中应注意使用过程中应注意避光避光，采用，采用特殊包装特殊包装.第25页，共64页，编辑于2022年，星期二3.空气中的氧空气中的氧 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素 措施：固体可采取措施：固体可采取真空包装真空包装，溶液中或容器中，溶液中或容器中通惰性气体通惰性气体（如（如CO2、N2）及）及加抗氧剂加抗氧剂等措施延缓降解等措施延缓降解。第26页，共64页，编辑于2022年，星期二3.空气中的氧空气中的氧常用抗氧剂：常用抗氧剂：水溶性抗氧剂：水溶性抗氧剂：

20、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠（偏焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠（偏 酸）；亚硫酸钠（偏碱）酸）；亚硫酸钠（偏碱）;硫代硫酸钠（碱性）；氨基酸抗氧剂（近年来新颖的抗氧剂）；硫代硫酸钠（碱性）；氨基酸抗氧剂（近年来新颖的抗氧剂）；Vc等；等；油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂:叔丁基对羟基茴香醚叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁甲苯酚、丁甲苯酚BHT、维生素、维生素E、卵磷脂、卵磷脂（油脂天然抗氧剂）等；（油脂天然抗氧剂）等；抗氧辅助剂抗氧辅助剂(协同剂协同剂):显著增加抗氧效果。如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。显著增加抗氧效果。如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。第27页，共64页，编辑于2022年，星期二4.金属离子金属离子 微量金属离子

21、对自动氧化反应有显著的催化作用。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。措施：应该选用措施：应该选用纯度高纯度高的原料与辅料、在制备过程中的原料与辅料、在制备过程中避免使用金属容器避免使用金属容器用具、用具、同时可同时可加入螯合剂加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸等附加剂。如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸等附加剂。第28页，共64页，编辑于2022年，星期二5.湿气和水分湿气和水分 湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要，水是化学反应的媒介。湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要，水是化学反应的媒介。药物是否易吸湿，取决于其临界相对湿度药物是否易吸湿，取决于其临界相

22、对湿度(CRH)的大小，的大小，CRH越高药物越不易吸湿。越高药物越不易吸湿。措施：对于易吸湿的药物制剂可采取措施：对于易吸湿的药物制剂可采取控制控制环境空气的环境空气的相对湿度相对湿度、物料干燥物料干燥的程度和的程度和防潮包装防潮包装提高产品包装的密封性、提高产品包装的密封性、加入吸湿剂加入吸湿剂等措施。等措施。第29页，共64页，编辑于2022年，星期二6.包装材料包装材料 在制剂制备过程中要进行在制剂制备过程中要进行“装样试验装样试验”，认真选择包装材料。玻璃（释放碱，认真选择包装材料。玻璃（释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片）、塑料（透气性、透湿性、吸附性）、橡胶（吸性物质，脱落不溶性玻

23、璃碎片）、塑料（透气性、透湿性、吸附性）、橡胶（吸附性）、金属（催化反应）。附性）、金属（催化反应）。第30页，共64页，编辑于2022年，星期二材料材料平均密度平均密度水蒸气穿透性水蒸气穿透性气体穿透性气体穿透性(O2)与产品潜在的反应性与产品潜在的反应性聚乙烯（低密度）聚乙烯（低密度）0.92高高低低低低聚乙烯（高密度）聚乙烯（高密度）0.96低低低低低低聚丙烯聚丙烯0.90中等中等低低低低聚氯乙烯（软的）聚氯乙烯（软的）1.20高高低低中等中等聚氯乙烯（硬的）聚氯乙烯（硬的）1.40高高低低低低聚碳酸酯聚碳酸酯1.2高高低低低低聚酰胺（尼龙）聚酰胺（尼龙）1.1高高低低高高第31页，共6

24、4页，编辑于2022年，星期二聚苯乙烯聚苯乙烯1.05高高高高中等中等聚四氟乙烯聚四氟乙烯2.25低低低低无无钠钙玻璃钠钙玻璃2.48不不不不高高硼硅酸盐玻璃硼硅酸盐玻璃2.23不不不不低低丁基橡胶丁基橡胶1.30低低中等中等中等中等天然橡胶天然橡胶1.50中等中等中等中等高高氯丁橡胶氯丁橡胶1.40中等中等中等中等高高聚异戊二烯橡胶聚异戊二烯橡胶1.30中等中等中等中等中等中等硅酮橡胶硅酮橡胶1.40很高很高很高很高低低第32页，共64页，编辑于2022年，星期二三、药物制剂稳定化的其它方法三、药物制剂稳定化的其它方法1.制成固体制剂制成固体制剂2.制成微囊或包合物制成微囊或包合物3.采用粉

25、末直接压片或包衣工艺采用粉末直接压片或包衣工艺4.制成难溶性盐制成难溶性盐5.制成复合物制成复合物6.制成前体药物制成前体药物第33页，共64页，编辑于2022年，星期二 第五节第五节 固体药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性1.固体药物制剂的稳定性一般特点：固体药物制剂的稳定性一般特点：1)降解速度缓慢；降解速度缓慢；2)系统不均匀性，表里变化不一致，重现性差；系统不均匀性，表里变化不一致，重现性差；3)复杂性。复杂性。第34页，共64页，编辑于2022年，星期二2.固体药物晶型与稳定性的关系：固体药物晶型与稳定性的关系：不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学不同晶型的

26、药物，其理化性质如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。第35页，共64页，编辑于2022年，星期二3.固体药物之间的相互作用：固体药物之间的相互作用：图图11-4.复方乙酰水杨酸片复方乙酰水杨酸片37 C加速实验加速实验.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+非那西丁非那西丁+可待因可待因;.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+可待因可待因+硬脂酸镁硬脂酸镁.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+乙酰氨基酚乙酰氨基酚+可待因可待因;.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+可待因可待因+滑石粉滑石粉;第36页，共64页，编辑于2022

27、年，星期二4.固体药物分解中的平衡现象：固体药物分解中的平衡现象：在固体药物分解中温度对反应速度的影响仍可用在固体药物分解中温度对反应速度的影响仍可用Arrhenius方程方程k=Ae-E/RT表示；表示；但固体分解出现平衡现象时用但固体分解出现平衡现象时用Vant Hoff方程方程处理：处理：K=-H/RT+H反应热变化反应热变化 常数常数 K反应平衡常数反应平衡常数 第37页，共64页，编辑于2022年，星期二5.固体药物剂型的化学降解动力学：固体药物剂型的化学降解动力学：动力学原理：动力学原理：1）成核作用理论）成核作用理论 2）液层理论）液层理论 3）局部化学反应原理）局部化学反应原理

28、第38页，共64页，编辑于2022年，星期二 第六节第六节 药物与药品稳定性试验方法药物与药品稳定性试验方法稳定性试验的目的：稳定性试验的目的：1.考察原料药和药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律；考察原料药和药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律；2.为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据；为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据；3.确定药品有效期。确定药品有效期。第39页，共64页，编辑于2022年，星期二 第六节第六节 药物与药品稳定性试验方法药物与药品稳定性试验方法稳定性试验包括：稳定性试验包括：影响因素试验影响因素试验（适用原料药考察，用一批原料

29、药）、（适用原料药考察，用一批原料药）、加速试验加速试验和和长期长期试验试验（适用于原料药与药物制剂的考察，用三批供试品）（适用于原料药与药物制剂的考察，用三批供试品）.第40页，共64页，编辑于2022年，星期二一、原料药一、原料药（一）影响因素试验（一）影响因素试验(强化试验，强化试验，stress testing)条件：条件：在比加速试验更激烈的条件下进行。在比加速试验更激烈的条件下进行。目的：目的：探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素、降解途径、降解产物，为探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素、降解途径、降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供

30、科学依据。制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。试验方法：试验方法：供试品（一批原料药）置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成供试品（一批原料药）置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成 5mm厚的薄层，疏松原料药摊成厚的薄层，疏松原料药摊成 10mm厚薄层，进行以下实验：厚薄层，进行以下实验：1.高温试验；高温试验；2.高湿试验；高湿试验；3.强光照射试验强光照射试验第41页，共64页，编辑于2022年，星期二一、原料药一、原料药（二）加速试验（二）加速试验(accelerated testing)条件：条件：在超常条件下进行；在超常条件下进行；目的：目的

31、：预测药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。预测药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。试验方法：试验方法：供试品要求三批，按市售包装，在温度供试品要求三批，按市售包装，在温度40 2 C，相对湿度，相对湿度75 5%的的条件下放置条件下放置6个月。第个月。第1 个月、第个月、第2个月、第个月、第3个月、第个月、第6个月末取样一次，按稳定性个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。重点考察项目检测。第42页，共64页，编辑于2022年，星期二一、原料药一、原料药（三）长期试验（三）长期试验(long-term testing)条件：条件：在接近药品的实际贮

32、存条件下进行；在接近药品的实际贮存条件下进行；目的：目的：为制定药物的有效期提供依据；为制定药物的有效期提供依据；试试验验方方法法：供供试试品品三三批批，市市售售包包装装，在在温温度度25 2 C，相相对对湿湿度度60 10%的的条条件件下下放放置置。分分别别于于0、3、6、9、12、18、24、36个个月月取取样样，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目进进行行检检测。将结果与测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。月比较以确定药品的有效期。第43页，共64页，编辑于2022年，星期二二、药物制剂二、药物制剂（一）加速试验（一）加速试验(accelerated testing)目的：目的：

33、探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。进、运输、贮存提供必要的资料。试验方法：试验方法：基本试验方案与原料药相同；基本试验方案与原料药相同；对结果不合格、乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、对结果不合格、乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾制剂在温度泡腾制剂在温度30 2 C，相对湿度，相对湿度65 5%的条件下放置的条件下放置6个月。半透性包装的制剂个月。半透性包装的制剂在温度在温度40 2 C，相对湿度，相对湿度20 5%的条件下进

34、行。的条件下进行。第44页，共64页，编辑于2022年，星期二二、药物制剂二、药物制剂（三）长期试验（三）长期试验(long-term testing)条件：条件：在接近药品的实际贮存条件下进行；在接近药品的实际贮存条件下进行；目的：目的：为制定药品的有效期提供依据；为制定药品的有效期提供依据；试试验验方方法法：供供试试品品三三批批，市市售售包包装装，具具体体实实验验方方案案完全与原料药相同完全与原料药相同第45页，共64页，编辑于2022年，星期二三、稳定性重点考察项目：三、稳定性重点考察项目：剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据

35、品种性质选定的考察项目。性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。片片剂剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。胶胶囊囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液注射液外观色泽、含量、外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。值、澄明度、有关物质。栓栓剂剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软软膏膏性

36、状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。眼眼膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。第46页，共64页，编辑于2022年，星期二滴眼剂滴眼剂如为澄清液，应考察：如为澄清液，应考察：性状、澄明度、含量、性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、值、有关物质、如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关

37、物质、性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值值口服溶液剂口服溶液剂性状性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳乳剂剂性状、含量、分层速度、有关物质。性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。第47页，共64页，编辑于2022年，星期二酊酊剂剂性状、含量、有关物质、含醇量。性状、含量、有关物质、含醇量。散散剂剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计量吸入气雾剂计量吸入气雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物

38、沉积量。容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。膜膜剂剂性状、含量、溶化时限、有关物质。性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片透皮贴片性状、含量、有关物质、释放度。性状、含量、有关物质、释放度。搽搽剂剂性状、含量、有关物质。性状、含量、有关物质。第48页，共64页，编辑于2022年，星期二五、经典恒温法五、经典恒温法 温度对反应速度的影响可用温度对反应速度的影响可用Arrhenius方程表示：方程表示：k=AeE/RT A频率因子；频率因子；E活化能；活化能；R气体常数。气体常数

39、。取对数：取对数：k=E/2.303RT+A 根据根据Arrhenius方程可预测药物的有效期方程可预测药物的有效期经典恒温法经典恒温法。此外还。此外还有线性变温法、有线性变温法、Q10法、活化能估算法。法、活化能估算法。第49页，共64页，编辑于2022年，星期二药药物物稳稳定定性性预预测测有有多多种种方方法法，但但基基本本的的方方法法仍仍是是经经典典恒恒温温法法，根根据据Arrhenius方方程程以以lg k对对1/T作作图图得得一一直直线线，此此图图称称Arrhenius图图，直直线线斜斜率率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能由此可计算出活化能E。若若将将直直线线外外推推至至室

40、室温温，就就可可求求出出室室温温时时的的速速度度常常数数（k25）。由由k25可可求求出出分解分解10%所需的时间（即所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。第50页，共64页，编辑于2022年，星期二 实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作

41、图，以判断反应级数。若以以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lg C对对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和然后按前述方法求出活化能和t0.9。第51页，共64页，编辑于2022年，星期二 要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有）的计算，有图解法图解法和和

42、统计学方法统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。下下面面介介绍绍线线性性回回归归法法。例例如如某某药药物物制制剂剂，在在40、50、60、70四四个个温温度度下下进进行行加加速速实实验验，测测得得各各个个时时间间的的浓浓度度，确确定定为为一一级级反反应应，用用线线性性回回归归法法求求出出各各温温度度的速度常数，结果见下表：的速度常数，结果见下表：第52页，共64页，编辑于2022年，星期二表11-1动力学数据表t/1/T103k105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94

43、-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248第53页，共64页，编辑于2022年，星期二将上述数据（将上述数据（lgk对对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：）进行一元线性回归，得回归方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)2.3038.314=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求求25时的时的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9=年年第54页，共64页，编辑于2022年，星期二六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法六、固体制剂稳定性实验的特殊要

44、求和特殊方法（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求 特特殊殊要要求求有有：由由于于水水分分对对固固体体药药物物稳稳定定性性影影响响较较大大，每每个个样样品品必必须须测测定定水水分分，加加速速实实验验过过程程中中也也要要测测定定。样样品品必必须须密密封封容容器器。但但为为了了考考察察材材料料的的影影响响，可可以以用用开开口口容容器器与与密密封封容容器器同同时时进进行行，以以便便比比较较。测测定定含含量量和和水水分分的的样样品品，都要分别单次包装。都要分别单次包装。第55页，共64页，编辑于2022年，星期二固固体体剂剂型型要要使使样样品品含含量量尽尽量量均均匀匀，以

45、以避避免免测测定定结结果果的的分分散散性性。药药物物颗颗粒粒的的大大小小，对对结结果果也也有有影影响响，故故样样品品要要用用一一定定规规格格的的筛筛号号过过筛筛，并并测测定定其其粒粒度度，固固体体的的表表面面是是微微粉粉的的重重要要性性质质，必必要要时时可可用用BET方方法法测测定定。实实验验温温度度不不宜宜过过高高，以以60 C以以下下为为宜宜。判判断断赋赋形形剂剂是是否否影影响药物稳定性。响药物稳定性。第56页，共64页，编辑于2022年，星期二（二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用（二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用 热热分分析析法法以以差差示示热热分分析析法法(Differe

46、ntial Thermal Analysis,DTA)和和差差示示扫扫描描量量热热法法(Differential Scanning Calorimetry,DSC)为常用。为常用。DTA是是在在程程序序控控制制温温度度下下，测测量量试试样样与与参参比比物物之之温温差差随随温温度度而而变变化化的的一一种种技技术。术。DSC是是指指在在过过程程控控制制温温度度下下测测量量输输入入到到参参比比物物和和样样品品的的能能量量随随温温度度变变化化的的一一种种分析方法。分析方法。第57页，共64页，编辑于2022年，星期二 DTA:试试样样发发生生某某些些物物理理或或化化学学变变化化时时，将将放放热热或或吸

47、吸热热，使使试试样样温温度度暂暂时时升升高高或或降降低低，故故在在DTA曲曲线线上上产产生生放放热热峰峰或或吸吸热热峰峰，两两组组分分混混合合后后，其其混混合合后后的的DTA曲曲线线与与单单个个组组分分的的DTA曲曲线线进进行行比比较较，就就能能判判断断是是否否有有相相互互作作用用发发生生，如如有有相相互互作作用用，则则混混合合物物的的DTA曲曲线线与与药药物物、赋赋形形剂剂本本身身原原来来的的DTA曲曲线线不不同同，可可能能出出现现一一个个或或几几个个吸吸热热峰峰或或放放热热峰峰或或药药物物原原来来的的峰峰形形消消失失、改改变变、位位移移。通通常常放放热热峰峰说说明明发发生生了了分分解解、离

48、离解解、氧氧化化等等化化学学反反应应。熔熔解解、升升华华、蒸蒸发发、失失去去结结晶晶水水等等相相变变过过程程出出现吸热峰。现吸热峰。第58页，共64页，编辑于2022年，星期二图图11-6各各物质物质DTA曲线曲线图图11-7各混合物各混合物DTA曲线曲线A.(C+N);B.(C+T)D.(C+P);E.(C+S)第59页，共64页，编辑于2022年，星期二 DSC与与DTA的的原原理理基基本本相相似似。DSC是是指指在在过过程程控控制制温温度度下下测测量量输输入入到到参参比比物物和和样样品品的的能能量量随随温温度度变变化化的的一一种种分分析析方方法法。它它比比DTA反反应应灵灵敏敏、重重现现

49、性性好好、分分辨辨率率高高而而较较准准确确。苯苯唑唑青青霉霉素素钠钠口口服服有有效效，可可制制成成胶胶囊囊剂剂。用用DSC研研究究了了苯苯唑唑青青霉霉素素钠钠与与一一些些常常用用赋赋形形剂剂的的配配伍伍变变化化，实实验验表表明明本本品品不不能能与与硬硬脂脂酸酸和和硬硬脂脂酸酸镁镁配配伍伍，玉玉米米淀淀粉粉、滑滑石石粉粉等等可可以以与与其其配配合合使使用用。用用热热重重分分析析法法(Thermogravimetry,TG)、导导数数热热重重分分析析法法(Derivative thermogravimetry,DTG)、DSC、DTA，还还可可求求出出固固体体药药物物的热降解动力学参数。的热降解动

50、力学参数。第60页，共64页，编辑于2022年，星期二第七节第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究新药开发过程中药物系统稳定性研究 2007年年6月月18日日通通过过药药品品注注册册管管理理办办法法关关于于“药药物物稳稳定定性性研研究究的的试试验验资资料料与与文文献献”该该稳稳定定性性资资料料应应包包括括：影影响响因因素素试试验验、采采用用直直接接接接触触药物的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。药物的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。第61页，共64页，编辑于2022年，星期二小结：小结：药物制剂的稳定性是药物制剂在药物制剂的稳定性是药物制剂在制备和储存期间制备和储存期间是否发生质量变化