《非临床用抗生素》PPT课件.ppt
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1、第二十三章第二十三章 非临床用微生物药物非临床用微生物药物第一节第一节 聚醚类抗生素聚醚类抗生素第二节第二节 非典型大环内酯类抗生素非典型大环内酯类抗生素第三节第三节 其他类别的非临床用微生物药物其他类别的非临床用微生物药物第一节第一节 聚醚类抗生素聚醚类抗生素所谓聚醚类抗生素,即是指分子中含有众多环所谓聚醚类抗生素,即是指分子中含有众多环状醚键的化合物。这类抗生素在结构上的共同状醚键的化合物。这类抗生素在结构上的共同特征是特征是:在分子的一端带有一个游离的羧基、在分子的一端带有一个游离的羧基、C-甲基、甲基、C-乙基一系列的含氧官能团乙基一系列的含氧官能团(包括醚包括醚基、羧基、羟基和羰基基
2、、羧基、羟基和羰基),以及存在有半缩醛和以及存在有半缩醛和螺缩酮。这类抗生素的最大特点是具有抑制球螺缩酮。这类抗生素的最大特点是具有抑制球虫的活性虫的活性,它们对家禽的球虫显示选择毒性它们对家禽的球虫显示选择毒性,且且很少为宿主的消化道所吸收。这类抗生素的作很少为宿主的消化道所吸收。这类抗生素的作用是作为离子载体干涉细胞膜离子的转运。用是作为离子载体干涉细胞膜离子的转运。第一节第一节 聚醚类抗生素聚醚类抗生素细胞为了正常的生长和繁殖细胞为了正常的生长和繁殖,就必须通过细胞质膜就必须通过细胞质膜将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞外。将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞外。对各种特异地透过细
3、胞膜的物质对各种特异地透过细胞膜的物质,要以存在于膜上要以存在于膜上的载体作媒介进行转运。已知其中包括的载体作媒介进行转运。已知其中包括Na+-K+-ATP酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。聚酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。聚醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结构的撷氨霉素等的作用机制为充当构的撷氨霉素等的作用机制为充当K+类离子的载类离子的载体。如撷氨霉素和体。如撷氨霉素和K+等一价阳离子生成脂溶性的等一价阳离子生成脂溶性的复合物复合物,它与它与K+形成的复合物的稳定性要比与形成的复合物的稳定性要比与Na+的复合物的大一万倍。撷氨霉素如同
4、膜上的的复合物的大一万倍。撷氨霉素如同膜上的载体载体,与与K+离子形成的复合物透过细胞质膜后被离子形成的复合物透过细胞质膜后被解离。解离。盐霉素莫能菌素马杜拉霉素沙里拉霉素 饲饲料(碳水化合物)料(碳水化合物)单单糖糖 丙丙酮酮酸酸盐盐 a b 丙酸丙酸 乙酸乙酸 丁酸丁酸瘤胃中碳水化合物的发酵降解途径瘤胃中碳水化合物的发酵降解途径 聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性 抗生素抗生素名称名称离子离子选择选择性性对对一价离子的一价离子的选择选择性性对对二价离子的二价离子的选选择择性性盐盐霉素霉素K+Rb+Na+Ca+Li+莫能菌素莫能菌素Na+K+Rb+Li+Cs
5、+尼日利尼日利亚亚霉霉素素K+Rb+Na+Cs+Li+Lasalocid ACs+Rb+,K+Na+Li+Ba2+Ca2+Mg2+LysocellinRb+K+Na+NH4+Ba2+Mg2+Ca2+A-23817Li+Na+K+Ca2+Mg2+Ba2+抗生素抗生素6016NH4+,K+Rb+,Na+Li+Mg2+Ca2+Ba2+南昌霉素南昌霉素A的化学结构的化学结构 第二节第二节非典型大环内酯类抗生素非典型大环内酯类抗生素 非典型大环内酯类抗虫抗生素是一族亲非典型大环内酯类抗虫抗生素是一族亲水化合物,具有广谱抗线虫类及节肢动物水化合物,具有广谱抗线虫类及节肢动物活性。就结构而言,与传统的大环内
6、酯类活性。就结构而言,与传统的大环内酯类抗生素相似,但由于没有抗微生物的特性,抗生素相似,但由于没有抗微生物的特性,因此将其称之为非典型的大环内酯类因此将其称之为非典型的大环内酯类(atypical macrocyclic lactones,AMLs)抗虫抗生素。)抗虫抗生素。主要的杀虫试剂的类别主要的杀虫试剂的类别 杀杀 虫虫 剂剂 分分 类类示示 例例抗生素抗生素类杀类杀虫虫剂剂大大环环内内酯类杀酯类杀虫虫剂剂 Avemectin类类 Milbemycin类类Allosamidin;ThuringiensinSprinsadAbamectin;DoramectinMilbemectin;M
7、oxidectin无机物无机物类杀类杀虫虫剂剂含砷含砷类杀类杀虫虫剂剂氨基甲酸氨基甲酸盐类杀盐类杀虫虫剂剂氟氟类杀类杀虫虫剂剂copper oleate等等6种种Calcium arsenale等等5类类苯并苯并呋呋喃氨甲基甲酸喃氨甲基甲酸盐盐等等4类类氟化氟化钠钠等等5种种有机物有机物类杀类杀虫虫试剂试剂昆虫生昆虫生长长抑制抑制剂剂nicotinoid类杀类杀虫虫剂剂有机有机氯类杀氯类杀虫虫剂剂有机磷有机磷杀杀虫虫剂剂二硝基酚二硝基酚类杀类杀虫虫剂剂甲甲脒类杀脒类杀虫虫剂剂几丁几丁质质合成抑制合成抑制剂剂等等8大大类类nitroguanidine insecticides等等3类bomo-D
8、DT 等等11种种organophosphate insecticides等等7大大类dinex等等4种种丙丙烯腈;二溴化物等;二溴化物等12种种非典型大环内酯类抗生素非典型大环内酯类抗生素目前,在美国有六种大环内酯类抗虫生物目前,在美国有六种大环内酯类抗虫生物药物在市场上出售:药物在市场上出售:Ivermectin、Eprinnomectin、Moxidectin、Selamectin、Doramectin和和Milbemycin。这些药物都是这些药物都是Avermectin家族成员,其或家族成员,其或是直接来源于微生物代谢产物,或是经过是直接来源于微生物代谢产物,或是经过化学修饰的结构类似
9、物,市场前景被非常化学修饰的结构类似物,市场前景被非常看好,以至有些生产商已经终止了部分化看好,以至有些生产商已经终止了部分化学合成驱虫药物的生产。学合成驱虫药物的生产。二、非典型大环内酯类抗虫抗生素二、非典型大环内酯类抗虫抗生素的来源和结构特征的来源和结构特征 这类抗虫抗生素较细一点来分可分成为这类抗虫抗生素较细一点来分可分成为阿维菌素类(阿维菌素类(avermectins)和)和milbemycins类抗虫抗生素,就结构而言,类抗虫抗生素,就结构而言,milbemycins其实就是在其实就是在C13处不存在糖结处不存在糖结构,因此,也称之为无糖型阿维菌素类。构,因此,也称之为无糖型阿维菌素
10、类。名称名称(商品名)(商品名)来源(生来源(生产产商)商)结结构特征构特征Avermectins由由Streptomyces avermitilis产产生。日本生。日本北里大学和北里研究所以及北里大学和北里研究所以及Merck公司公司为为主的研究小主的研究小组组分分别别对对它它进进行了深入的研究。行了深入的研究。野生型野生型产产生菌生菌产产生生8个个结结构构类类似物,似物,其中其中4个含量个含量较较高的高的为为A1a、A2a、B1a、B2a,4个含量个含量较较低的低的为为A1b、A2b、B1b、B2b。另外在。另外在发发酵酵过过程中程中还产还产生微量的寡霉素。生微量的寡霉素。化学化学结结构构
11、见图见图234。Abamectin (Agri-Mek;Avid;Zephyr)为为从从Avermectin发发酵液中分离酵液中分离B1a(不低于(不低于80%)和)和B1b(不高于(不高于20%)的混合物。)的混合物。(Novartis)化学化学结结构构见图见图234。Ivermectin (Cardomec;Cardotek-30;Eqvalan;Heartgard 30;Ivomec;Mectizan;Stromectol;Zimecterin)为为Abamectin的半合成衍的半合成衍生物:其中生物:其中 22,23-dihydroavermectin B1a 大于大于80%;22,2
12、3-dihydroavermectin B1b 小于小于20%。(Merck and Co.)Emanectin (Affirm;Proclaim)为为Avermectins的半合成的半合成衍生物:其中含有衍生物:其中含有(9:1)的的4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1a和和4primeprime-epi-(methyl amino)-4primeprime-deoxyavermectin B1b。(Novartis)Eprinomectin (Eprinex)为为Avermectins的半合成的半合成衍生物
13、:其中衍生物:其中(4primeprime R)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1a不不低于低于90%,(4primeprime R)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1b不不高于高于10%。(Merck and Co.)Doramectin (Dectomax)利用利用Avermectins产产生菌的生菌的阻断突阻断突变变株,在其株,在其发发酵培养酵培养过过程中添加程中添加环环己酸,己酸,进进行定行定向生物合成得到。向生
14、物合成得到。为为25-cyclohexylavermectin B 1。(Pfizer)R2=环己烷环己烷 Selamectin(Revolution)为为半合成半合成产产品:品:5-oxoimino-25-cyclohexyl avermectin B1 monosaccharide(Pfizer)Mibemycins 由由Streptomyces hygroscopicus subsp.aureola crimosus直接直接产产生。生。或者由其突或者由其突变变株及株及Streptomyces sp E225产产生。生。野生型菌株可野生型菌株可产产生生a1a10和和 b1b3等等多个同多个
15、同系物。如系物。如图图235所示所示突突变变株可株可产产生生D、E、F、G、H、J、K等等Streptomyces sp E225在不同条件下可在不同条件下可产产生另外生另外14种新种新的的结结构构类类似物。似物。Milbemectin (Koromite、Milbeknock)由由Streptomyces hygroscopicus subsp.aureolacrimosus SANK 60576直接直接发发酵酵产产生,生,为为milbemycin A3 和和 A 4的的3:7组组分的混合物。分的混合物。(Sankyo)Milbemycin Oxime (Interceptor、Milbem
16、ax)为为milbemycins的的肟肟半合半合成衍生物,其中成衍生物,其中milbemycin A4 5-肟肟不低不低于于80%,milbemycin A3 5-肟肟不高于不高于20%。(Ciba-Geigy)Nemadectin由由Streptomyces cyaneogriseus ssp.noncyanogenus 和和Streptomyces thermoachaensis产产生,作生,作为为用于制用于制备备Moxidectin的前的前体。体。Moxidectin (Cydectin;Moxidec;Vetdectin)为发为发酵酵产产物物Nemadectin的的23-甲基甲基肟肟半
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