《难治性肾病综合征》PPT课件.ppt

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1、难治性肾病综合征的治疗难治性肾病综合征的治疗 难治性肾综的定义1、激素治疗8周无效2、8周治疗有效，停药复发，再治无效 3、6月内复发2次，12月内3次4、加用免疫抑制剂治疗无效？难治？难治1.治疗不当治疗不当2.激素依赖激素依赖/抵抗型抵抗型3.遗传因素遗传因素原发性肾病综合征的治疗原发性肾病综合征的治疗特殊治疗特殊治疗以阴转或减少尿蛋白提高血浆白蛋白为以阴转或减少尿蛋白提高血浆白蛋白为目标的治疗目标的治疗对症治疗及合并症的防治对症治疗及合并症的防治原发性肾病综合征的临床诊治流程原发性肾病综合征的临床诊治流程原发性肾病综合征原发性肾病综合征(临床诊断临床诊断)中、老年中、老年单纯性肾病综合单

2、纯性肾病综合征肾病综合征肾病综合征伴肾炎综合征伴肾炎综合征(P)规范化治疗规范化治疗有效有效812周后周后按规范撤药按规范撤药无效无效激素激素抵抗抵抗激素依赖激素依赖稳定稳定除外可逆因素除外可逆因素肾活检肾活检定期复查定期复查UP,BP,RF肾活检、临床肾活检、临床-病理确诊病理确诊MCD轻系膜轻系膜MNFSGSMPGNP +C 或或 I儿童及青少年儿童及青少年单纯性肾病综合单纯性肾病综合征原发性肾病综合征的临床表现原发性肾病综合征的临床表现l以单纯肾病综合征为主以单纯肾病综合征为主 MCD 轻型轻型MsPGN MN FSGSl以肾病综合征伴血尿为主，后期血压以肾病综合征伴血尿为主，后期血压、

3、肾功、肾功 中、重型中、重型MsPGN、FSGS、MPGN原发性肾病综合征的临床诊治流程原发性肾病综合征的临床诊治流程原发性肾病综合征原发性肾病综合征(临床诊断临床诊断)中、老年中、老年单纯性肾病综合单纯性肾病综合征肾病综合征肾病综合征伴肾炎综合征伴肾炎综合征(P)规范化治疗规范化治疗有效有效812周后周后按规范撤药按规范撤药无效无效激素激素抵抗抵抗激素依赖激素依赖稳定稳定除外可逆因素除外可逆因素肾活检肾活检定期复查定期复查UP,BP,RF肾活检、临床肾活检、临床-病理确诊病理确诊MCD轻系膜轻系膜MNFSGSMPGNP +C 或或 I儿童及青少年儿童及青少年单纯性肾病综合单纯性肾病综合征应用

4、强的松治疗的方案应用强的松治疗的方案起始足量起始足量l1mg/kgd口服口服812周，一般周，一般40 60mg/d慢减慢减l足量治疗后每足量治疗后每2周左右减周左右减10%。20mg/d后更慢后更慢长期长期l以最小有效剂量（以最小有效剂量（10mg/d）共半年左右共半年左右原发性肾病综合征的临床诊治流程原发性肾病综合征的临床诊治流程原发性肾病综合征原发性肾病综合征(临床诊断临床诊断)中、老年中、老年单纯性肾病综合单纯性肾病综合征肾病综合征肾病综合征伴肾炎综合征伴肾炎综合征(P)规范化治疗规范化治疗有效有效812周后周后按规范撤药按规范撤药无效无效激素激素抵抗抵抗激素依赖激素依赖稳定稳定除外可

5、逆因素除外可逆因素肾活检肾活检定期复查定期复查UP,BP,RF肾活检、临床肾活检、临床-病理确诊病理确诊MCD轻系膜轻系膜MNFSGSMPGNP +C 或或 I儿童及青少年儿童及青少年单纯性肾病综合单纯性肾病综合征 糖皮质激素糖皮质激素“抵抗抵抗”或或“依赖依赖”的可逆的可逆因素因素有合并症有合并症感染感染血栓栓塞合并症血栓栓塞合并症蛋白质代谢紊乱？蛋白质代谢紊乱？糖皮质激素用法不当糖皮质激素用法不当肝功能不好肝功能不好强的松龙强的松龙严重浮肿严重浮肿 静脉给药静脉给药一、感染一、感染痤疮痤疮局部治疗为主局部治疗为主隐性感染隐性感染口腔、肛周等口腔、肛周等特发性腹膜炎特发性腹膜炎压痛（压痛（-

6、），反跳痛（），反跳痛（+），腹水），腹水WBC去除感染源去除感染源二、血栓与栓塞静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症（VTEVTE）深静脉血栓深静脉血栓（DVTDVT）肺栓塞肺栓塞（PEPE）动脉血栓动脉血栓肾病综合征并发血栓80%80%的的PEPE有有DVT DVT 50%DVT50%DVT有无症状有无症状PEPENS血栓的发生率荟萃荟萃1975197519941994年年1616个研究，个研究，NSNS合并肾静脉血栓（合并肾静脉血栓（RVTRVT）为）为21.4%21.4%，肺栓塞为，肺栓塞为14.0%14.0%膜性肾病并发膜性肾病并发RVTRVT：30%30%45%45%CuyRostoker

7、,etal.Nephron1995,69:20-28CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28Study MN （%）MPGN（%）MCD（%）FSGS（%）Other（%）Overall（%）Llach（1980）29.022.220.025.09.821.9 Chugh（1981）42.920.026.302525.0Velasquez（1988）60.040.0028.650.042.3Wagoner（1983

8、）51.90 0 00 51.9Bennett（1975）28.6Overall37.0 26.224.118.815.127.9Singhal et al,Thrombosis Research(2006)118,397407NS并发肾静脉血栓的发生率研究者研究者NSRVT发发生率生率（%）MNRVT发发生率生率（%）栾栾晓晓晨（晨（1988）261350.0-王淑娟（王淑娟（1990）1004646.0261246.2吴兆吴兆龙龙（1995）601220.07 228.6研究者研究者NSPE发发生率生率（%）MNPE发发生率生率（%）章友康（章友康（1996）421433.312541.7

9、陈陈 楠（楠（2001）543259.3-NS并发血栓的国内研究最新研究：膜性肾病VTE发生率100例例MN伴伴NS，CT血管成像血管成像36例（例（36%）并发）并发VTE；D-二聚体二聚体+：94.4%血栓部位血栓部位例数例数(%)(%)肾静脉肾静脉3333下腔静脉下腔静脉1919生殖静脉生殖静脉5 5髂静脉髂静脉2 2腘静脉腘静脉2 2肺动脉栓塞肺动脉栓塞1717李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29 CNDT,2012;21:29 平均每例平均每例2.22.2处血栓处血栓肺动脉栓塞合并静脉血栓静脉血栓部位静脉血栓部位例数（例数（%）N=17 RVT+下腔静脉下腔静脉11（6

10、4.7%）RVT4（23.5%）腘静脉腘静脉1（5.9%）未发现血栓未发现血栓1(5.9%)总数总数16（94.1%）李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29 CNDT,2012;21:29 不同病因NS血栓的部位 血栓部位血栓部位MN并并发发血栓血栓(n=43)FSGS并并发发血栓血栓(n=11)肾肾静脉静脉19（44%）0 肾动肾动脉脉0 1 下腔静脉下腔静脉100 股静脉股静脉22 腘腘静脉静脉22 PE94其它其它12张庆燕等，张庆燕等，CNDT,2010;19:413CNDT,2010;19:413；张炯，张炯，CNDT,2010;19:401CNDT,2010;19:40

11、1NS并发血栓症状隐匿33例并发RVT者：仅24.2%有临床症状肾区胀痛 14.7%肉眼血尿 5.9%AKI 1例17例PE，9例有症状：5例（29.4%）胸闷、呼吸困难4例（23.5%)胸痛、咯血李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29 CNDT,2012;21:29 透析与肾脏病移植杂志.2007.16(4):354-359u 重大栓塞(肺循环50%以上)呼吸衰竭 心力衰竭 死亡u 大分支或广泛小分支栓塞 呼吸困难、胸痛、咯血u 小分支无症状栓塞 右心室扩张 肺动脉高压肺栓塞的临床表现NS血栓的诊断：提高警惕NS患者均需评估血栓风险和可能性患者均需评估血栓风险和可能性血栓高风险患

12、者：血栓高风险患者：超过超过8周周NS不缓解，尤其原发病为不缓解，尤其原发病为MN严严重重NS：Alb16g/dl)、纤维蛋白原和血小板升高、高脂血症纤维蛋白原和血小板升高、高脂血症 NS复发，尤其复发初期，并伴有超大量蛋白尿复发，尤其复发初期，并伴有超大量蛋白尿 血浆血浆AT III低下（低下（0.5mg/L）NS血栓的确诊：影像学检查血管彩色多谱勒检查血管彩色多谱勒检查CTCT血管成像（血管成像（CTA/CTVCTA/CTV）MRMR血管成像血管成像同位素（血管及肺通气灌注显像）同位素（血管及肺通气灌注显像）血管造影血管造影肾静脉肾静脉CTVCTV：右肾静脉主干血栓：右肾静脉主干血栓CTA

13、示肺示肺动脉栓塞（箭脉栓塞（箭头所示）所示）三、蛋白质营养不良机体抵抗力差机体抵抗力差蛋白结合物质的丢失：如激素类蛋白结合物质的丢失：如激素类甲状腺激素：影响对激素的敏感性甲状腺激素：影响对激素的敏感性生长激素：长期缺乏可影响生长生长激素：长期缺乏可影响生长糖糖皮皮质质激激素素“抵抵抗抗”或或“依依赖赖”的的可可逆逆因因素素有合并症有合并症感染感染血栓栓塞合并症血栓栓塞合并症蛋白质代谢紊乱？蛋白质代谢紊乱？糖皮质激素用法不当糖皮质激素用法不当肝功能不好肝功能不好强的松龙强的松龙严重浮肿严重浮肿 静脉给药静脉给药原发性肾病综合征的临床诊治流程原发性肾病综合征的临床诊治流程原发性肾病综合征原发性肾

14、病综合征(临床诊断临床诊断)儿童及青少年儿童及青少年中、老年中、老年单纯性肾病综合征单纯性肾病综合征肾病综合征肾病综合征伴肾炎综合征伴肾炎综合征(P)规范化治疗规范化治疗有效有效812周后周后按规范撤药按规范撤药无效无效激素抵抗激素抵抗激素依赖激素依赖稳定稳定除外可逆因素除外可逆因素肾活检肾活检定期复查定期复查UP,BP,RF肾活检、临床肾活检、临床-病理确诊病理确诊MCD轻系膜轻系膜MNFSGSMPGNP +C 或或 Il激素依赖：激素依赖：应用皮质激素有效，但撤应用皮质激素有效，但撤 药过程中复发药过程中复发2次以上。次以上。l激素抵抗：激素抵抗：应用泼尼松或相当于泼尼应用泼尼松或相当于泼

15、尼 松松1mg kg-1 d-1以上达以上达12 周以上无效。周以上无效。原发性肾病综合征的临床诊治流程原发性肾病综合征的临床诊治流程原发性肾病综合征原发性肾病综合征(临床诊断临床诊断)儿童及青少年儿童及青少年中、老年中、老年单纯性肾病综合征单纯性肾病综合征肾病综合征肾病综合征伴肾炎综合征伴肾炎综合征(P)规范化治疗规范化治疗有效有效812周后周后按规范撤药按规范撤药无效无效激素抵抗激素抵抗激素依赖激素依赖稳定稳定除外可逆因素除外可逆因素肾活检肾活检定期复查定期复查UP,BP,RF肾活检、临床肾活检、临床-病理确诊病理确诊MCD轻系膜轻系膜MNFSGSMPGNP +C 或或 I肾病综合征时肾活

16、检的适应症肾病综合征时肾活检的适应症1，不能排除继发性，不能排除继发性NS2，伴血尿、高血压及肾功能损害时，伴血尿、高血压及肾功能损害时3，中老年病人，中老年病人4，单纯性肾病综合征，单纯性肾病综合征激素依赖型激素依赖型激素抵抗型激素抵抗型5,出现急性肾功能损害出现急性肾功能损害l排除其他疾病排除其他疾病l调整调整“激素激素”与细胞与细胞毒毒/免疫抑制剂的用法免疫抑制剂的用法男性，男性，27岁，发现蛋白尿岁，发现蛋白尿8月月尿蛋白尿蛋白+，血压正常，血压正常，有时双手指端麻木有时双手指端麻木父母无肾脏病（但未查过尿），父母无肾脏病（但未查过尿），哥哥有蛋白尿哥哥有蛋白尿入院查体：入院查体：BP

17、 120/80 mmHg，腰、腹、臀部可见散在多量直径，腰、腹、臀部可见散在多量直径1mm的的 黑褐色丘疹黑褐色丘疹，双下肢不肿，双下肢不肿辅助检查：尿蛋白定量辅助检查：尿蛋白定量 2.9g/d，Alb39g/d，尿，尿RBC2-6/HP，Scr 89 mol/L李李李李，F F，66y66y。半月前感冒后出现双眼睑颜面及双下肢水肿，半月前感冒后出现双眼睑颜面及双下肢水肿，半月前感冒后出现双眼睑颜面及双下肢水肿，半月前感冒后出现双眼睑颜面及双下肢水肿，BP 170/90mmHg BP 170/90mmHg其他正常。其他正常。其他正常。其他正常。24h24h尿蛋白定量尿蛋白定量尿蛋白定量尿蛋白定

18、量2.78g2.78g，Alb 29.9Alb 29.9，肾功能正常。，肾功能正常。，肾功能正常。，肾功能正常。IFIF：IgM+IgM+，C C3 3+，其余阴性，其余阴性，其余阴性，其余阴性原发性肾病综合征的临床诊治流程原发性肾病综合征的临床诊治流程原发性肾病综合征原发性肾病综合征(临床诊断临床诊断)儿童及青少年儿童及青少年中、老年中、老年单纯性肾病综合征单纯性肾病综合征肾病综合征肾病综合征伴肾炎综合征伴肾炎综合征(P)规范化治疗规范化治疗有效有效812周后周后按规范撤药按规范撤药无效无效激素抵抗激素抵抗激素依赖激素依赖稳定稳定除外可逆因素除外可逆因素肾活检肾活检定期复查定期复查UP,BP

19、,RF肾活检、临床肾活检、临床-病理确诊病理确诊MCD轻系膜轻系膜MNFSGSMPGNP +C 或或 I肾病综合征时细胞毒药物肾病综合征时细胞毒药物 /免疫抑制剂免疫抑制剂细胞毒药物细胞毒药物环磷酰胺环磷酰胺苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥免疫抑制剂免疫抑制剂钙调素抑制剂钙调素抑制剂(环孢素环孢素,FK506(?)霉酚酸酯霉酚酸酯(?)来氟咪特来氟咪特(?)细胞毒素及免疫抑制药物作用机理细胞毒素及免疫抑制药物作用机理细胞毒类药物细胞毒类药物 淋巴细胞 T淋巴细胞 MMFRNA DNA来氟咪特来氟咪特钙调素抑制剂钙调素抑制剂环磷酰胺（CTX）原理原理用法用法2mg/kgd，分，分2次口服次口服200mg 静

20、点，静点，QOD/0.608g/月月X6后每后每2-3月一次月一次累积量累积量6 8g肝脏肝脏羟化酶羟化酶CTX烷化代谢产物烷化代谢产物免疫抑制瘤可宁（苯丁酸氮芥）瘤可宁（苯丁酸氮芥）国外治疗难治性肾病综合征有效国外治疗难治性肾病综合征有效本科经验效果差本科经验效果差副作用较小副作用较小剂量剂量0.2mg/d环孢素环孢素二线药物二线药物用于难治性肾病综合征用于难治性肾病综合征用法用法5mg/kgd5mg/kgd，分，分2 2次口服次口服血浓度谷值血浓度谷值100-200ng/ml100-200ng/ml2-32-3个月后缓慢减量个月后缓慢减量共服半年以上共服半年以上副作用副作用肾毒性肾毒性肝毒

21、性肝毒性高血压高血压高尿酸高尿酸多毛多毛牙龈增生牙龈增生价格昂贵价格昂贵CyA的肾毒性的肾毒性q血管损伤（内皮细胞损伤）血管损伤（内皮细胞损伤）q血管收缩（肾素产生、释放增多）血管收缩（肾素产生、释放增多）系统性高血压系统性高血压肾内血管收缩肾内血管收缩肾脏低灌注、低滤过肾脏低灌注、低滤过q慢性慢性CsACsA肾病肾病MMF on refractory nephrotic syndromeSeven cases with MCD,OCS+/-CsA dependenceUp/c:-91.4%(-98.0%to 9.0%)Complete withdrawal of OCS:5/6 patien

22、tsChoi et al.KI 2002;61:1098-1114麦考霉酚酸酯（MMF）MMF on MNSeventeen patients with MN had OCS and CTX/CsA dependency or resistanceChoi et al.KI 2002;61:1098-1114vMCD 5/6MCD 5/6激素依赖患者激素被撤除激素依赖患者激素被撤除 vMN 17MN 17例中位数例中位数UP/CUP/C从从7.37.3（0.10.1，18.518.5）1.51.5（0.10.1，14.314.3）P=0.001P=0.001 ScrScr无无明显改变明显改变结

23、论：结论：经验性经验性MMFMMF治疗治疗在大多数原发性肾小球在大多数原发性肾小球病耐受良好并达到撤除激素，改善病耐受良好并达到撤除激素，改善NSNS和稳定和稳定肾功能的目的。肾功能的目的。.Kidney Int 200211例激素依赖患者强的松减量情况例激素依赖患者强的松减量情况激素联合激素联合MMF治疗难治性肾病综合征的疗效治疗难治性肾病综合征的疗效病种病种病种病种 例数例数例数例数完全缓解完全缓解完全缓解完全缓解 部分缓解散部分缓解散部分缓解散部分缓解散 无效无效无效无效轻微病变轻微病变轻微病变轻微病变1919 12 12 7 70 0 微小病变微小病变微小病变微小病变 5 5 2 2

24、3 30 0轻系膜轻系膜轻系膜轻系膜1111 9 9 2 20 0中系膜中系膜中系膜中系膜 3 3 1 1 2 20 0膜性肾病膜性肾病膜性肾病膜性肾病1818 3 310105 5膜性肾病膜性肾病膜性肾病膜性肾病 7 7 1 1 3 33 3膜性肾病膜性肾病膜性肾病膜性肾病 9 9 1 1 7 71 1膜性肾病膜性肾病膜性肾病膜性肾病 2 2 1 1 0 01 1Adverse effects of MMF therapy in primary glomerular nephritissymptomsKI 2002(n=46)AJKD 2000(n=16)China 2001(n=41)Se

25、vere GI013Leukopenia210Hb(11189g/l)001SGPT103Virus infection014Bacterial infection004Lymphoma100MMF-NS目前存在问题目前存在问题何时撤药何时撤药长期用药安全性长期用药安全性?糖皮质激素与细胞毒糖皮质激素与细胞毒(免疫抑制剂免疫抑制剂)治疗治疗NS的临床应用特点的临床应用特点 较大剂量较大剂量 较长疗程较长疗程 肯定的毒副作用肯定的毒副作用 个体化衡量个体化衡量治疗疾病治疗疾病控制减轻控制减轻蛋白尿蛋白尿副作用发生副作用发生可能性和可能性和承受能力承受能力NS应用应用P及及C(I)注意事项注意事项

26、1、严格掌握适应症严格掌握适应症2、详细了解病人有无禁忌症、详细了解病人有无禁忌症3、遵循疗程和方案遵循疗程和方案4、密切观察副作用、密切观察副作用膜性肾病膜性肾病NS的免疫抑制治疗的免疫抑制治疗 Up Up Up3.5g/d 3.56g/d 6g/d10g/d利尿缓解利尿缓解 NS较严重较严重观察对症观察对症ACEI 6个月个月排除急性诱因排除急性诱因特别是血栓合并症特别是血栓合并症药物因素药物因素RPGPN型型P+CTX （A）（CH）（A）（c）副作用副作用肾脏功能及肾脏功能及病理轻、中病理轻、中度受损度受损Scr3.5mg/dL 重度受损重度受损观察对症观察对症ACEI?女性、青年女性

27、、青年 病变轻病变轻男性男性506个月个月无效无效P+CsA(B)P+mmf 肾功能正常肾功能正常GFR缓解缓解不缓解不缓解特发性FSGS时NS的治疗“激素激素”有效（有效（5060%）。）。中效缓解时间中效缓解时间4个月个月。足量足量“激素激素”（4）6个月。个月。细胞毒药物细胞毒药物/免疫抑制免疫抑制剂lCTX 可使可使P抵抗依赖者完全和部分缓解各抵抗依赖者完全和部分缓解各 10%。lCSA（RCT）3.56mg/kg/d(血浓度100200ng/ml)长期用药一年.完全缓解12%；部分缓解57%.高于对照（P0.001),ESRD12%(对照组35%)FK506（非对照观察,25例）完全

28、缓解40%；部分缓解28%（11224天）lMMF（非对照观察,18例）48%有效l？血浆置换或免疫吸附？血浆置换或免疫吸附？难治？难治1.治疗不当治疗不当2.激素依赖激素依赖/抵抗型抵抗型3.遗传因素遗传因素 1.散发散发 2.家族性家族性部分发现遗传背景部分发现遗传背景激素抵抗型的肾病综合征激素抵抗型的肾病综合征常染色体隐性遗传（常染色体隐性遗传（AR）Congenital nephrotic syndrome of the Finnish type(CNF)Familial NS:Recessive常染色体显性遗传常染色体显性遗传(AD)Autosomal dominant forms

29、of FSGS 散发型散发型肾病综合征的治疗肾病综合征的治疗特殊治疗特殊治疗 以阴转或减少尿蛋白、提高血尿白蛋白为目标 糖皮质激素及细胞素类药物、免疫抑制剂的应用 对症治疗及合并症的防治对症治疗及合并症的防治白蛋白使用 防血栓 利尿药使用 防感染不主张预防性用药 降压降脂 治疗用药副作用的防治 肾病综合征的治疗肾病综合征的治疗特殊治疗特殊治疗 以阴转或减少尿蛋白、提高血尿白蛋白为目标 糖皮质激素及细胞素类药物、免疫抑制剂的应用 对症治疗及合并症的防治对症治疗及合并症的防治白蛋白使用 防血栓 利尿药使用 防感染不主张预防性用药 降压降脂 治疗用药副作用的防治 肾病综合征水肿形成机理及其治疗肾病综

30、合征水肿形成机理及其治疗至今争议未定的问题至今争议未定的问题Underfill mechanism大量尿蛋白大量尿蛋白低蛋白血症低蛋白血症胶体渗透压胶体渗透压 有效动脉血容量有效动脉血容量 RAAS，交感，交感N激活激活 ANP分泌分泌 AVP Na+及水潴留及水潴留 Overfill mechamism肾脏潴肾脏潴Na+*血血浆容量容量 *肾肾功能正常病人功能正常病人R.W.Schrier 2003 低蛋白血症低蛋白血症 渗透渗透压水肿形成水肿形成水肿形成水肿形成对传统低容量学说的挑战对传统低容量学说的挑战1，NS病人血浆容量并不一定病人血浆容量并不一定2，一些，一些NS病人呈高血压、低病人

31、呈高血压、低PRA提示容量提示容量3，低蛋白血症与水肿不平行一致（病人及动物实验），低蛋白血症与水肿不平行一致（病人及动物实验）4，NS病人常呈滤过分数（病人常呈滤过分数（filtoation fraction）提示肾血流量提示肾血流量肾病综合征水肿形成机理及其治疗肾病综合征水肿形成机理及其治疗至今争议未定的问题至今争议未定的问题Underfill mechanism大量尿蛋白大量尿蛋白低蛋白血症低蛋白血症胶体渗透压胶体渗透压 有效动脉血容量有效动脉血容量 RAAS，交感，交感N激活激活 ANP分泌分泌 AVP Na+及水潴留及水潴留 Overfill mechamism肾脏潴肾脏潴Na+*血

32、血浆容量容量 *肾肾功能正常病人功能正常病人R.W.Schrier 2003 低蛋白血症低蛋白血症 渗透渗透压水肿形成水肿形成水肿形成水肿形成NS时钠潴留的分子机制时钠潴留的分子机制皮质集合管主细胞皮质集合管主细胞细胞表面表达细胞表面表达 亚亚单位单位 Na+/K+ATP酶活性酶活性含量含量 ENaC活性活性 Na重吸收重吸收 U Na+钠潴留（腹水）钠潴留（腹水）（JASN2000）（JASN2001）循环血容量不足的临床表现循环血容量不足的临床表现口渴口渴皮肤：干性皮肤：干性粘膜干燥。（腋窝）粘膜干燥。（腋窝）卧位颈静脉不充盈卧位颈静脉不充盈立位：舒张压立位：舒张压10mmHg,心率心率1

33、0次分次分,昏厥昏厥脉压窄、脉搏细弱脉压窄、脉搏细弱血血BUN/Cr 10:1*BUN/Cr 比值比值脱水时脱水时BUN 周围周围 组织及肝脏氨基酸释放组织及肝脏氨基酸释放 远曲小管重吸收尿素远曲小管重吸收尿素（与低钠关系更密切）（与低钠关系更密切）u其他影响其他影响BUN/Cr比值比值因素因素 摄入蛋白过度摄入蛋白过度 机体高分解状态机体高分解状态 梗阻性肾病梗阻性肾病肾病综合征病人严重水肿的处理肾病综合征病人严重水肿的处理个体化原则个体化原则判定病人循环血容量状况判定病人循环血容量状况 有无严格限盐、限水、强力利尿史有无严格限盐、限水、强力利尿史 临床表现临床表现*血浆白蛋白水平（血浆白蛋

34、白水平（2.0g/dl）血容量不足（脱水）血容量不足（脱水）高渗药物（白蛋白）高渗药物（白蛋白）利尿剂利尿剂血容量扩张或正常血容量扩张或正常 利尿剂利尿剂利尿剂应用原则利尿剂应用原则1.以限盐为基础治疗：轻中度以限盐为基础治疗：轻中度100120mmol/24h 重度重度75100mmol/24h2.有限使用，不是所有的浮肿都应用利尿剂有限使用，不是所有的浮肿都应用利尿剂 The presence of edema alone is not an absolute indication for diuretic treatmentIn genaral,the use of diuretic a

35、gents should be limited to心心脏、呼吸功能受累、明、呼吸功能受累、明显腹水、或浮腹水、或浮肿病人病人 又不能接受又不能接受严格限格限盐3.缓慢利尿的原慢利尿的原则（小量、（小量、间断断应用利尿用利尿剂）只有急性肺水）只有急性肺水肿病人病人 才才 需迅速利尿需迅速利尿4.利尿利尿过程中密切程中密切监测副作用，特副作用，特别是血容量状是血容量状态利尿剂的类型利尿剂的类型1.Filtration diurefics(glucocorticoids)2.Carbonic anhydrase inhibitors3.Osmotic diuretics4.Loop diureti

36、cs(mercuriais)5.Thiazides6.Potassium-sparing diuretics,aldosterone antagonsts7.Coolecting duct diuretics 65%25%7%2%NS时时 Furosemide的应用（一）的应用（一）影响因素影响因素*F 9099%与白蛋白与白蛋白结合合 1，SAIb游离游离F排泻排泻代代谢在在PTS1段代段代谢为无无活性片段活性片段 2,UAIb与与F相相结合合无活性无活性F（1/22/3）不能与不能与转输蛋白起作用蛋白起作用 3,NS时肾小管小管对Na+重吸收重吸收（肾性潴性潴钠）4,TAL Na-k-2C

37、L转输蛋白表达蛋白表达或或活性改活性改变？Brater AJP2003NS时时 Furosemide的应用（二）的应用（二）对策：对策：1，NS时时F利尿有效剂量为正常利尿有效剂量为正常2-3倍倍最大剂量最大剂量80120mg 2，联合用药，联合用药 3，SAIb20g/L 可给予可给予 AIb(25gm)+F 混合混合iv 无效则停药。无效则停药。利尿效果不满意利尿效果不满意（Diuretic Resistance）一、原肾脏疾病治疗效果？一、原肾脏疾病治疗效果？二、合并心、肝等功能障碍？二、合并心、肝等功能障碍？三、摄入三、摄入Na+控制不严格？控制不严格？四、存在水、四、存在水、Na代谢

38、紊乱？代谢紊乱？五、伴随用药干扰作用五、伴随用药干扰作用利尿剂效果不佳时的临床处理利尿剂效果不佳时的临床处理一、判定是否有局部因素（静脉、淋巴梗阻）一、判定是否有局部因素（静脉、淋巴梗阻）二、能否改进心、肝肾功能（呼吸、肾血流量）二、能否改进心、肝肾功能（呼吸、肾血流量）三、有无血容量不足或心脏充盈压不足三、有无血容量不足或心脏充盈压不足 四、有无四、有无NSAID合用合用 五、根据肾功能判断用药是否适当五、根据肾功能判断用药是否适当 ：Ccr20-30ml/min 六、测量六、测量24小时尿钠小时尿钠 UNa 100mmol/d 100mmol/d 七七 将利尿剂剂量将利尿剂剂量或或 限盐、

39、限水限盐、限水 更换作用更强的利尿剂更换作用更强的利尿剂 八八 二种利尿剂合用二种利尿剂合用 九九 静脉给予襻利尿剂静脉给予襻利尿剂 利尿药物配合使用利尿药物配合使用一、HCT类与襻利尿剂合用类与襻利尿剂合用二、配合应用保钾利尿剂二、配合应用保钾利尿剂三、配合应用三、配合应用ACEI、醛固酮拮抗剂、醛固酮拮抗剂浮肿：浮肿：A近端肾小管近端肾小管Na+重吸收重吸收远端肾单位尿远端肾单位尿液中液中Na+利尿剂作用利尿剂作用四、四、AVP的的V2受体拮抗剂（自由水清除受体拮抗剂（自由水清除，不引起低钠血症不引起低钠血症）利尿剂的副作用利尿剂的副作用一、血容量下降一、血容量下降肾前性氮质血症、急性肾衰

40、竭；老年人心、脑供血不全肾前性氮质血症、急性肾衰竭；老年人心、脑供血不全 *特特别别易出易出现现于于SALb20gL，急骤利尿后，急骤利尿后二、电解质紊乱二、电解质紊乱低钠血症（特别是低钠血症（特别是HCT、老年）、老年）低钾低钾/高钾血症高钾血症代谢性碱中毒（碳酸氢盐排出代谢性碱中毒（碳酸氢盐排出）低镁、低钙或高钙血症低镁、低钙或高钙血症三、过敏三、过敏间质肾炎、骨髓抑制间质肾炎、骨髓抑制四、代谢障碍四、代谢障碍糖代谢紊乱糖代谢紊乱高尿酸血症高尿酸血症高胆固醇血症高胆固醇血症（胰岛素低反应）（胰岛素低反应）（尿酸重吸收（尿酸重吸收）五、其它：五、其它：HCT胰腺炎；襻利尿剂胰腺炎；襻利尿剂耳

41、聋耳聋肾病综合征的治疗肾病综合征的治疗特殊治疗特殊治疗 以阴转或减少尿蛋白、提高血尿白蛋白为目标 糖皮质激素及细胞素类药物、免疫抑制剂的应用 对症治疗及合并症的防治对症治疗及合并症的防治白蛋白使用白蛋白使用 防血栓防血栓 利尿药使用利尿药使用 防感染防感染不主张预防性用药不主张预防性用药 降压降压降脂降脂 治疗用药副作用的防治治疗用药副作用的防治 肾病综合征脂质、脂蛋白和载脂蛋白变化肾病综合征脂质、脂蛋白和载脂蛋白变化 脂类脂类 增加增加 减少减少 不变不变 血浆脂质血浆脂质 胆固醇胆固醇 游离脂肪酸游离脂肪酸 甘油三酯甘油三酯 磷脂磷脂 脂蛋白脂蛋白 LDL，VLDL HDL HDL3，Lp

42、(a)载脂蛋白载脂蛋白 B，C，E AI，A C/C比值比值 AJKD1994；23：331346肾病综合征高脂血症机理肾病综合征高脂血症机理低蛋白血症低蛋白血症肝细胞间胶体渗透压肝细胞间胶体渗透压 甲羟戊酸在肾内分解甲羟戊酸在肾内分解胆固醇前体胆固醇前体脂质合成脂质合成清除清除降解降解尿丢失脂代谢尿丢失脂代谢辅助物质辅助物质(LPL,LCAT等等)LDL受体受体心血管疾病在心血管疾病在CKD治疗中的重要性治疗中的重要性1.在在CKD中心血管事件的发生较肾衰竭更常见，中心血管事件的发生较肾衰竭更常见，CKD病人十年中发生病人十年中发生CVD危险度危险度20%2.CKD是是CVD的高危人群的高危

43、人群3.CKD时时CVD是可预防、可治疗的是可预防、可治疗的NS时降脂治疗时降脂治疗应用他仃类药物治疗应用他仃类药物治疗NS时的高脂血症时的高脂血症根据：根据：1，NS病人冠心病发生率病人冠心病发生率 他仃类药物在预防肾脏病人冠心病的作用他仃类药物在预防肾脏病人冠心病的作用2，高血脂，高血脂血液粘稠度血液粘稠度血栓、栓塞性合并症血栓、栓塞性合并症 3，临床队列研究高血脂可能与，临床队列研究高血脂可能与GFR速度有关速度有关 动物实验应用他仃类药物动物实验应用他仃类药物 减轻肾小球硬化、间质病变减轻肾小球硬化、间质病变 肾病综合征的治疗肾病综合征的治疗特殊治疗特殊治疗 以阴转或减少尿蛋白、提高血

44、尿白蛋白为目标 糖皮质激素及细胞素类药物、免疫抑制剂的应用 对症治疗及合并症的防治对症治疗及合并症的防治白蛋白使用白蛋白使用 防血栓防血栓 利尿药使用利尿药使用 防感染防感染不主张预防性用药不主张预防性用药 降压降压降脂降脂 治疗用药副作用的防治治疗用药副作用的防治 NS时凝血机制障碍时凝血机制障碍血液粘稠度血液粘稠度血液浓缩血液浓缩血浆纤维蛋白元血浆纤维蛋白元血管内纤维蛋白形成血管内纤维蛋白形成 2巨球蛋白巨球蛋白tPA第第、X、XIII因子因子血小板血小板血小板凝聚血小板凝聚溶解活性溶解活性血浆钎溶酶元血浆钎溶酶元抗凝血酶抗凝血酶蛋白蛋白S-抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶第第 因子因子NS时血栓栓塞

45、性合并症的防治时血栓栓塞性合并症的防治（一）预防性用药（一）预防性用药争议争议无无RCT结果结果 LMWH 4000U/d,25例例6m无血栓形成无血栓形成对尿蛋白、肾功能无影响对尿蛋白、肾功能无影响无明显副作用，患者依从性好无明显副作用，患者依从性好10例肾穿，例肾穿，48h前停用，前停用，72小时后半量小时后半量15天天 Nephron 1995,69:20-28 *于于SAlb 25g/L即可停用即可停用NS时血栓栓塞性合并症的防治时血栓栓塞性合并症的防治（二）已有血栓性合并症（二）已有血栓性合并症（借鉴近端（借鉴近端DVT的的RCT研究研究BMJ、NEJM）l目标：目标：无新发血栓、栓

46、塞或原有病变加重无新发血栓、栓塞或原有病变加重 无严重大出血无严重大出血l治疗方案：治疗方案：普通肝素、普通肝素、LMVH、华法令（强度、华法令（强度INR2-3）长疗程（半年长疗程（半年一年一年二年）二年）缓撤缓撤 （INR1.52.0二年）二年）（0.510mg/d）NS并发血栓的抗凝治疗原则抗凝是抗凝是VTE最基本的治疗，严重病例才溶栓最基本的治疗，严重病例才溶栓疑诊疑诊VTE，即应给予抗凝，即应给予抗凝首选首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）（如拟溶栓，应选普通肝素）推荐推荐24h内开始口服华法林内开始口服华法林监测凝血指标，确保抗凝有效监测凝血指标，确保抗凝有效足够疗程：至少足够疗

47、程：至少3-6m，直至，直至NS缓解缓解去除诱因及原发病的治疗去除诱因及原发病的治疗内科住院患者内科住院患者VTE预防的中国专家建议预防的中国专家建议American College of Chest Physician Evidence-based Clinical Practice Guideline(8th Ed)低分子肝素抗凝治疗方案那曲肝素(速碧林)86U/Kg bid;或达肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射使用4h,抗Xa因子 0.6-1.0 IU/ml手术或肾活检24h后可使用LMWH推荐24h内开始口服华法令肝素抗凝方案肝肝素素静静脉脉注注射射：80U/Kg,80U/Kg

48、,或或5000U 5000U IV,IV,后后续续以以18U/Kg/h18U/Kg/h或或1300U/h1300U/h速度持续静脉泵入速度持续静脉泵入APTT延长倍延长倍4444例治疗后血栓消失例治疗后血栓消失2m2m内血栓消失比例：内血栓消失比例：91%91%肝素类药物的局限性需皮下或静脉注射给药肝素诱导的血小板减少症（HIT）长期应用有导致骨质疏松的风险NS时血ATIII明显下降时，抗凝疗效降低华法林使用方案指指南南推推荐荐起起始始剂剂量量5mg，但但国国内内一一般般从从3mg开开始，视始，视INR值调整剂量值调整剂量治治疗疗初初始始联联合合应应用用LMWH至至少少5天天，在在国国际际标标

49、准准化化比比值值(INR)稳稳定定并并大大于于2.0后后（连连续续2天天），可停用可停用LMWHCYP2C9和和V KORC1的的多多态态性性造造成成华华法法林林剂剂量个体差异大量个体差异大可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗华法林的局限性华法林的局限性治疗窗窄治疗窗窄很难保持在治疗剂很难保持在治疗剂量范围内量范围内易受易受药物、食物干扰药物、食物干扰起效慢起效慢(5d)出血风险增加出血风险增加需频繁监测需频繁监测INR患者使依从性差患者使依从性差华法林华法林 血栓血栓华法林华法林 出血出血剂量剂量血栓血栓出血出血治疗窗窄治疗窗窄Ansell et al

50、.Chest 2004;Hirsh et al.Chest 2004华法林治疗凝血功能监测INR未未达达标标前前应应每每天天监监测测INR，连连续续2天天INR稳稳定在定在23后，每周监测后，每周监测2-3次持续次持续1-2周周如果结果稳定可再减少监测次数如果结果稳定可再减少监测次数INR值值持持续续稳稳定定，监监测测次次数数可可减减少少到到1次次/4周周。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR预防性抗凝指征膜性肾病伴严重膜性肾病伴严重NSNS8周周不不缓缓解解，血血清清白白蛋蛋白白20g/L，胆胆固固醇醇12mol/L纤维蛋白原纤维蛋白原600mg/d