Corey有关有机合成.ppt

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1、10 Corey10 Corey有关有机合成有关有机合成路线设计的五大策略简介路线设计的五大策略简介 o 主讲：1/16/20231Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10 Corey10 Corey有关有机合成有关有机合成 路线设计的五大策略简介路线设计的五大策略简介o关于有机合成路线设计的具体知识已在前几章中介绍了。大关于有机合成路线设计的具体知识已在前几章中介绍了。大致可分成两类：一类是有机合成的具体技术，有氧化反应、致可分成两类：一类是有机合成的具体技术，有氧化反应、还原反应、环化反应、杂原子和杂环化合物的合成，以及磷、还原反应、环化反应、杂原子和杂环化合物的合成，以及磷、硫、

2、硅化合物在有机合成中的应用等章；另一类是有机合成硫、硅化合物在有机合成中的应用等章；另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法，有绪论、有机合成与路线设路线设计的策略，即思维方法，有绪论、有机合成与路线设计的基础知识、分子的拆开、导向基、极性转换及其在有机计的基础知识、分子的拆开、导向基、极性转换及其在有机合成中的应用、基团的保护、合成问题的简化等章。合成中的应用、基团的保护、合成问题的简化等章。o学完了上述各章，我们感到有必要专设一章来介绍在本书中学完了上述各章，我们感到有必要专设一章来介绍在本书中已多次提到的现代有机合成路线设计的著名专家已多次提到的现代有机合成路线设计的著名专家Corey

3、的一的一本专著化学合成的逻辑学本专著化学合成的逻辑学(The Logic of Chemical synthesis)，其中重点介绍了有机合成路线设计的五大策略，其中重点介绍了有机合成路线设计的五大策略，使读者有关路线设计的策略思想有较大的提高。使读者有关路线设计的策略思想有较大的提高。1/16/20232Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10 Corey10 Corey有关有机合成有关有机合成 路线设计的五大策略简介路线设计的五大策略简介 Corey根据他的极为丰富的有机合成路线设计经根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验，将有关有机合成路线设计的总策略分为五个方面，验，将有关有机

4、合成路线设计的总策略分为五个方面，被称为被称为“五大策略五大策略”。这就是：。这就是：o(1)基于转化方式的策略基于转化方式的策略(transformbased strategies)选择高效的、简化的转化方式，列出一条选择高效的、简化的转化方式，列出一条起自目标物起自目标物(TG或或goa1)的反合成路线；也可以分成多的反合成路线；也可以分成多个反合成步骤个反合成步骤(antisynthetic steps)，而有多个亚目，而有多个亚目标物标物(subgoa1s)。1/16/20233Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10 Corey10 Corey有关有机合成有关有机合成 路线设

5、计的五大策略简介路线设计的五大策略简介o(2)基于目标物基于目标物 结构的策略结构的策略(structural-goal strategies)从目标物的分子结构出发，考虑引向一个有效从目标物的分子结构出发，考虑引向一个有效的前体，可以是中间体，逐步反推到合的起始物。的前体，可以是中间体，逐步反推到合的起始物。可以有多条反合成路线而加以比较。也可以双向探可以有多条反合成路线而加以比较。也可以双向探索索(bidirectional search)，即从目标物反推到某，即从目标物反推到某中间体，再由已有的原料出发，列出合成此中间体中间体，再由已有的原料出发，列出合成此中间体的路线。的路线。1/16

6、/20234Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10 Corey10 Corey有关有机合成有关有机合成 路线设计的五大策略简介路线设计的五大策略简介o(3)拓扑学策略拓扑学策略(topogical strategies)这里应上数学上的名词这里应上数学上的名词“拓扑学拓扑学”，其化学含，其化学含义就是从目标分子的键的连接方式出发，考虑一个义就是从目标分子的键的连接方式出发，考虑一个或几个断键的地方，着手反合成的思路。或几个断键的地方，着手反合成的思路。o(4)立体化学的策略立体化学的策略(stereochemical strategies)针对有立体结构的目标物，用立体化学的方法，针

7、对有立体结构的目标物，用立体化学的方法，即考虑到立体的关联性，逐个地去除立体中心。在即考虑到立体的关联性，逐个地去除立体中心。在多个立体中心中要选择暂时保留，还是首先去除。多个立体中心中要选择暂时保留，还是首先去除。1/16/20235Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10 Corey10 Corey有关有机合成有关有机合成 路线设计的五大策略简介路线设计的五大策略简介o(5)基于官能团的策略基于官能团的策略(functional group-base strategies)根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官能团变化方式。能团变化方式。由

8、此可见，由此可见，covey所考虑的反合成的方法仍然所考虑的反合成的方法仍然是我们前面各章已经讨论过的各种思路：考虑关键是我们前面各章已经讨论过的各种思路：考虑关键反应的反合成转化方式、目标物的分子结构、目标反应的反合成转化方式、目标物的分子结构、目标物分子中键的连接与断键处、目标物的立体结构与物分子中键的连接与断键处、目标物的立体结构与立体中心、目标物立体中心、目标物 所有的主要官能团等。只是经他所有的主要官能团等。只是经他分成五大类，在思路上涉及的面更完全了。分成五大类，在思路上涉及的面更完全了。1/16/20236Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10 Corey10 Core

9、y有关有机合成有关有机合成 路线设计的五大策略简介路线设计的五大策略简介o无论是何种策略，无论是何种策略，Corey在反合成思考中很重视对目标物在反合成思考中很重视对目标物“分子复杂度分子复杂度(mo1ecular complexity)”的逐步减小。所谓分的逐步减小。所谓分子复杂度是由分子的大小、所有的元素和官能团、环的结构子复杂度是由分子的大小、所有的元素和官能团、环的结构和数量和数量(Covey把这种把这种cyclic connection称为称为topology)、立、立体中心的数目或密度、化学活泼性与结构稳定性体中心的数目或密度、化学活泼性与结构稳定性(即动力学即动力学和热力学稳定性

10、和热力学稳定性)等各种因素综合组成的。一个复杂分子的等各种因素综合组成的。一个复杂分子的成功合成就在子对其进行反合成分析时，正确的逻辑推导以成功合成就在子对其进行反合成分析时，正确的逻辑推导以逐步减少分子复杂度。逐步减少分子复杂度。o值得注意的是，值得注意的是，Corey在叙述每项策略时，有其与众不同之在叙述每项策略时，有其与众不同之处。处。1/16/20237Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2 10.2 基于转化方式的策略基于转化方式的策略 10.2.1 10.2.1 转化方式的类型和种类转化方式的类型和种类 o首先首先Corey将每一个常用的合成反应将每一个常用的合成反应

11、(即反合成中的即反合成中的转化方式转化方式)用目标物用目标物 结构结构(TG)、反合成子、反合成子(retron)、转化方式转化方式(transform)、前体、前体(precursor)四项表达四项表达出来。其中出来。其中”retron”一词就是指在反合成分析中一词就是指在反合成分析中考虑的合成子。考虑的合成子。o这些常用的合成反应按常规也可分成这些常用的合成反应按常规也可分成 1骨架联结的转化；骨架联结的转化；2官能团的变化；官能团的变化；3立体中心的变化等三大类。立体中心的变化等三大类。1/16/20238Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.1 10.2.1 转化方式的

12、类型和种类转化方式的类型和种类o(1)骨架联结的变化骨架联结的变化 例如，目标物结构；例如，目标物结构；反合成子：反合成子：o转化方式：转化方式：E式式Enolate A1do1反应反应 前体：前体：PhCHO十十C2H5一一CO2Bu-t 。1/16/20239Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.1 10.2.1 转化方式的类型和种类转化方式的类型和种类o又如，目标物结构：又如，目标物结构：反合成子：反合成子：转化方式：转化方式：Mi chael反应反应 前体：前体：1/16/202310Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.1 10.2.1 转化方式的类型

13、和种类转化方式的类型和种类o目标物结构：目标物结构：o反合成子；反合成子；o转化方式：转化方式：Claisen重排重排 前体：前体：1/16/202311Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.1 10.2.1 转化方式的类型和种类转化方式的类型和种类o这样可以有一二十个反应这样可以有一二十个反应(或转化方式或转化方式)，这些反应，这些反应中有些是直接反应，符合进行合成路线设计时应尽中有些是直接反应，符合进行合成路线设计时应尽量简化的原则。但重排反应并不简化仅是为了达量简化的原则。但重排反应并不简化仅是为了达到理想的骨架，但是有利于进一步的简化。如，到理想的骨架，但是有利于进一步

14、的简化。如，cope氧化重排：氧化重排：1/16/202312Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.1 10.2.1 转化方式的类型和种类转化方式的类型和种类o频哪醇频哪醇(Pinacol)重排：重排：1/16/202313Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.1 10.2.1 转化方式的类型和种类转化方式的类型和种类o(2)官能团的变化官能团的变化 例如，目标物结构：例如，目标物结构：o反合成子：反合成子：o转化方式：烯丙基的氧化转化方式：烯丙基的氧化(由由CH，到，到co)前体：前体：1/16/202314Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2

15、.1 10.2.1 转化方式的类型和种类转化方式的类型和种类o又如又如，目标物结构：目标物结构：o反合成子；反合成子；o转化方式：转化方式：C=C顺式氢氧化反应顺式氢氧化反应 前体前体 1/16/202315Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.1 10.2.1 转化方式的类型和种类转化方式的类型和种类o(3)手性中心的转换手性中心的转换 o利用手性控制剂利用手性控制剂(chiral contro11er)或其他辅助基或其他辅助基团使对映的或非对映的立体选则性合成能满意地进团使对映的或非对映的立体选则性合成能满意地进行。见下面的例子：行。见下面的例子：1/16/202316Co

16、rey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.2 选择转化方式的方法和实例选择转化方式的方法和实例 o有机合成路线设计的原则是尽可能达到反合成有机合成路线设计的原则是尽可能达到反合成(或或合成合成)的简化。这就要做到对关键的步骤选择好一的简化。这就要做到对关键的步骤选择好一个或几个最佳的转化方式个或几个最佳的转化方式Corey即将此探索称之为即将此探索称之为导向转化方式的反合成研究导向转化方式的反合成研究”(transform-guided retrosynthesis search)。o对一个目标物来说，反合成分析可以是分成多步的，对一个目标物来说，反合成分析可以是分成多步的，但每一步必

17、须有一个简化的转化方式，这是研究的但每一步必须有一个简化的转化方式，这是研究的目标。这一理想的转化方式就称之为目标。这一理想的转化方式就称之为“目标转化方目标转化方式式”(Tgao1)。因此，研究、比较。因此，研究、比较t最后选择最后选择Tgao1就是基于转化方式的策略的主要任务。就是基于转化方式的策略的主要任务。1/16/202317Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.2 选择转化方式的方法和实例选择转化方式的方法和实例o举一个例子。目标分子中有一个六员环，经常考虑举一个例子。目标分子中有一个六员环，经常考虑的的Tgao1常是常是DielsAlder反应、反应、2+4加成。

18、加成。1/16/202318Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.2 选择转化方式的方法和实例选择转化方式的方法和实例 此时，要考虑的是：此时，要考虑的是：2，3-键如何建立，二烯键如何建立，二烯与亲二烯试剂分子本身是否对称，所起的与亲二烯试剂分子本身是否对称，所起的DielsAlder反应的类型反应的类型(不同的二烯和亲二烯试剂有不同不同的二烯和亲二烯试剂有不同的电子效应和立体效应的电子效应和立体效应)是什么，怎样确保反应有是什么，怎样确保反应有效地进行。效地进行。从一个具体的目标物，烟曲霉醇从一个具体的目标物，烟曲霉醇(fumagillol)来看，它的来看，它的Tgoa1应

19、该是应该是DielsAlder反应。这反应。这时要考虑时要考虑MeO与与HO间的转化关系，可以用间的转化关系，可以用OsO4对对烯键进行顺式加成，因而首先在目标物分子中六员烯键进行顺式加成，因而首先在目标物分子中六员环的环的d,e之间引入之间引入键组成一个反合成子。键组成一个反合成子。1/16/202319Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.2 选择转化方式的方法和实例选择转化方式的方法和实例o反合成的第一部分如下反合成的第一部分如下(这里还要考虑六员环的这里还要考虑六员环的a位位上螺合的环氧丙烷的合成上螺合的环氧丙烷的合成)：1/16/202320Corey有关有机合成路线

20、设计的五大策略简介10.2.2 选择转化方式的方法和实例选择转化方式的方法和实例1/16/202321Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.2 选择转化方式的方法和实例选择转化方式的方法和实例o接下来是带另一个环氧丙烷的二烯化合物的反合成：接下来是带另一个环氧丙烷的二烯化合物的反合成：1/16/202322Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.2 选择转化方式的方法和实例选择转化方式的方法和实例o如果考虑到这一条反合成路线中用如果考虑到这一条反合成路线中用OsO4氧化还不氧化还不太理想的话，也可以考虑使用三甲硅基团特殊性质太理想的话，也可以考虑使用三甲硅基团特殊

21、性质的另一条反合成路线。此时，六员环的断键处的另一条反合成路线。此时，六员环的断键处(b，c)就与上法不同了，也就是说合成此目标物六员环就与上法不同了，也就是说合成此目标物六员环的断键可以在两个不同的地方进行。合成时可根据的断键可以在两个不同的地方进行。合成时可根据实验室的客观条件选择其中之一。实验室的客观条件选择其中之一。1/16/202323Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.2 选择转化方式的方法和实例选择转化方式的方法和实例o再看另外一种目标物再看另外一种目标物,角鲨烯角鲨烯(squalene)，没有六员，没有六员环，是个多烯键的化合物。它的环，是个多烯键的化合物。它

22、的Tgoal应该有两个，应该有两个，即即witting反应和反应和C1aisen反应。反应。witting反应：反应：1/16/202324Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.2 选择转化方式的方法和实例选择转化方式的方法和实例1/16/202325Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.2 选择转化方式的方法和实例选择转化方式的方法和实例o反合成路线：反合成路线：1/16/202326Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.2.3 计算机有机合成路线计算机有机合成路线 设计的辅助设计设计的辅助设计 o有了很多常用的、成熟的有机合成的转化方式，就有了很

23、多常用的、成熟的有机合成的转化方式，就可将它们作为基本单元信息储存在计算机软件中。可将它们作为基本单元信息储存在计算机软件中。再加上计算机的逻辑思维设计，就可以根据目标物再加上计算机的逻辑思维设计，就可以根据目标物的分子结构，进行计算机有机合成路线的辅助设计。的分子结构，进行计算机有机合成路线的辅助设计。1/16/202327Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.3 基于目标物结构的策略基于目标物结构的策略 o在目标物分子结构已知的前提下，可以探索是由哪在目标物分子结构已知的前提下，可以探索是由哪些部分连接起来组成目标物的，也就是在反合成中些部分连接起来组成目标物的，也就是在反合成

24、中目标物分子可拆成哪些部分使合成能有效地、简化目标物分子可拆成哪些部分使合成能有效地、简化地进行。地进行。o此时，应考虑根据目标分子的结构，可分成不变的此时，应考虑根据目标分子的结构，可分成不变的主体结构主体结构(也可以将这种主体结构分成几个部分，也可以将这种主体结构分成几个部分，corey称它们为称它们为building blocks)和含有反合成子的和含有反合成子的亚结构亚结构(retron containg subunit，反合成中要变，反合成中要变化的化的)。这步探索就是为了找到目标结构。这步探索就是为了找到目标结构(TgoaI)，并由此找到目标起始物，即原料，并由此找到目标起始物，即

25、原料(SMgoaI)。1/16/202328Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.3 基于目标物结构的策略基于目标物结构的策略o为了达到此目的，可以进行多方向探索或双向探索为了达到此目的，可以进行多方向探索或双向探索(从目标物出发和从合适的原料出发共同找到从目标物出发和从合适的原料出发共同找到个个理想的中间体理想的中间体)，例如，例如，buspirone的反合成可以是的反合成可以是 这些都是这些都是SM-goals。1/16/202329Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.3 基于目标物结构的策略基于目标物结构的策略o又如。又如。heptalene的反合成。此物是两个

26、不饱和的的反合成。此物是两个不饱和的七员环稠合在一起。达使我们想起两个不饱和六员七员环稠合在一起。达使我们想起两个不饱和六员环稠合在一起的萘。因此，可以从两个方考虑环稠合在一起的萘。因此，可以从两个方考虑:向左、向右都是可行的。向左、向右都是可行的。1/16/202330Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.3 基于目标物结构的策略基于目标物结构的策略o下面还有几个典型的例子：下面还有几个典型的例子：1/16/202331Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.3 基于目标物结构的策略基于目标物结构的策略1/16/202332Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介1

27、0.4 拓扑学策略拓扑学策略 o前面已经提到所提拓汁学策略就是指寻找或选择断前面已经提到所提拓汁学策略就是指寻找或选择断开位置的策略。有一整套断开位置规律的总结，可开位置的策略。有一整套断开位置规律的总结，可分成无环键和环键，环键又可分成孤立环、螺环、分成无环键和环键，环键又可分成孤立环、螺环、稠环、桥环等体系。稠环、桥环等体系。o当然，反合成分析时，有一些环是可以保持的，即当然，反合成分析时，有一些环是可以保持的，即作为不变的主体结构对待。反合成中，这些环保持作为不变的主体结构对待。反合成中，这些环保持不变。合成时，它们直接来自原料。不变。合成时，它们直接来自原料。1/16/202333Co

28、rey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.4.1 非环健的断开非环健的断开 有如下规律：有如下规律：(1)确定可保持的主体结构。芳环、芳烷、烷基可属于此类结确定可保持的主体结构。芳环、芳烷、烷基可属于此类结构：要考虑到它们应达到最大利用效率，例如保持构：要考虑到它们应达到最大利用效率，例如保持个芳烷个芳烷基要比保持一个芳基为好。这样才能使合成达到较高的简化。基要比保持一个芳基为好。这样才能使合成达到较高的简化。(2)如环直接嵌入骨架中如环直接嵌入骨架中,不要在环旁切断不要在环旁切断,而应在离环而应在离环1-3个碳个碳原子处原子处;有立体中心时，也在离该中心有立体中心时，也在离该中心1-3个

29、原子处切断个原子处切断;在在两个官能团之间也要在其中两个官能团之间也要在其中1-3个碳原子处断开。个碳原子处断开。(3)碳原子和杂原子的连接处是切开的地方。碳原子和杂原子的连接处是切开的地方。(4)如果一个分子切开后能出现两个相同的部分，这是利用如果一个分子切开后能出现两个相同的部分，这是利用分子对称性来切开的好地方，会引来合成的简化。分子对称性来切开的好地方，会引来合成的简化。1/16/202334Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.4.2 孤立环的断开孤立环的断开 o有如下规律：有如下规律：(1)不属于要保持的，又处于分子骨架中间的单个的不属于要保持的，又处于分子骨架中间的单

30、个的环可以考虑断一个或两个。此时可考虑在杂原子旁环可以考虑断一个或两个。此时可考虑在杂原子旁断开，在能导致产生对称结构处更应断开。断开，在能导致产生对称结构处更应断开。(2)环中应断开那些容易合成的键，如内酯、半缩醛、环中应断开那些容易合成的键，如内酯、半缩醛、半缩酮等半缩酮等。1/16/202335Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.4.3 稠环的断开稠环的断开 o稠环是指两个环共有一个碳稠环是指两个环共有一个碳碳键。桥环是指两个碳键。桥环是指两个环共有两个或两个以上的碳环共有两个或两个以上的碳碳键。研究这些环的碳键。研究这些环的断开就是为了使分子结构复杂度减小。天然有机物断开

31、就是为了使分子结构复杂度减小。天然有机物常拥有很多稠合的环，其稠合方式又多种多样。考常拥有很多稠合的环，其稠合方式又多种多样。考虑这类分子的断开是一件策略性很强的工作。但这虑这类分子的断开是一件策略性很强的工作。但这种工作的难度也很大。在这里只能介绍一些常用的种工作的难度也很大。在这里只能介绍一些常用的规律：规律：1/16/202336Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.4.3 稠环的断开稠环的断开o(1)为了使稠环简化，当然应该断开稠合处。但如果只断一为了使稠环简化，当然应该断开稠合处。但如果只断一个键，必然生成更大的环。这只是开环，而不是断环。生成个键，必然生成更大的环。这只

32、是开环，而不是断环。生成七员以上的环是不明智的，因而也是策略上不允许的。因此，七员以上的环是不明智的，因而也是策略上不允许的。因此，对稠环要同时断开两个键。除了断开稠合的键以外，还要断对稠环要同时断开两个键。除了断开稠合的键以外，还要断开一个在稠合键附近的键。开一个在稠合键附近的键。ocovey即把与稠合键邻接的键称为即把与稠合键邻接的键称为exendo键键(简称简称e键键)。直。直译为译为“内外键内外键”(即对一个环来说是内键，但对另一个环来即对一个环来说是内键，但对另一个环来说是外键说是外键)。离稠合键更远一些的键叫。离稠合键更远一些的键叫offexendo键键(简称简称oe键键)，即远离

33、内外键的键。要断开的键可以是，即远离内外键的键。要断开的键可以是e键，也可以是键，也可以是oe键，根据具体情况而定。靠近杂原子的键应断开，三员键，根据具体情况而定。靠近杂原子的键应断开，三员环或四员环可断开环或四员环可断开(不生成大环不生成大环)；合成需要时也可以断开；合成需要时也可以断开oe键：键：1/16/202337Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.4.3 稠环的断开稠环的断开1/16/202338Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.4.3 稠环的断开稠环的断开o这些断键处，也就是合成时的加合处，因而反合成这些断键处，也就是合成时的加合处，因而反合成时要考虑

34、加合的方法。见下一个实际例子：时要考虑加合的方法。见下一个实际例子：注意，此例中，对于断键处显然考虑了拆开注意，此例中，对于断键处显然考虑了拆开成两个相同的分子，以简化合成。成两个相同的分子，以简化合成。1/16/202339Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.4.3 稠环的断开稠环的断开o(2)三员环断开时，当然是三员环断开时，当然是2+l拆开；四员环断开时应拆开；四员环断开时应是是2+2。o(3)有些环是优先考虑拆开的，如内酯、缩酮、内酞胺、有些环是优先考虑拆开的，如内酯、缩酮、内酞胺、半缩酮等。半缩酮等。o(4)有些多核稠环，如有些多核稠环，如 体化合物有特殊的断开方法：体

35、化合物有特殊的断开方法：1/16/202340Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.4.4 桥式环系的断开桥式环系的断开 o有以下规律：有以下规律：(1)两个环以一个桥键相接，此共有两个环以一个桥键相接，此共有的桥键不能作为断键处。四到七员环常在桥键的的桥键不能作为断键处。四到七员环常在桥键的e键处断开。仍然有不能生成七员以上的大环的规则。键处断开。仍然有不能生成七员以上的大环的规则。两个五员环桥连在一起，可断开桥键，只生成六员两个五员环桥连在一起，可断开桥键，只生成六员环。环。(2)桥合的两端碳原子之间往往有多个桥键，拆开一桥合的两端碳原子之间往往有多个桥键，拆开一个桥可使结构简

36、化。此时可选碳原子最多的折断开。个桥可使结构简化。此时可选碳原子最多的折断开。但有杂原子处，即使不是最长的桥也应优先断开，但有杂原子处，即使不是最长的桥也应优先断开，1/16/202341Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.4.4 桥式环系的断开桥式环系的断开例如：例如：在上述最后一分子中，两个碳原子在上述最后一分子中，两个碳原子(1，2)之间之间有多个桥键，分别台有多个桥键，分别台1，2，3个碳原子，在另两个个碳原子，在另两个碳原子碳原子(2，3)之间有之间有4个碳原子的桥键，应先断此键。个碳原子的桥键，应先断此键。(3)一般不断开芳环或杂原子芳环内的健。一般不断开芳环或杂原子

37、芳环内的健。1/16/202342Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.4.5 螺环系的断开螺环系的断开 o可断一个键，也可断两个键。如果断一个键，则断可断一个键，也可断两个键。如果断一个键，则断e键；键；如果断两个键，则是如果断两个键，则是e键，另一个是在键，另一个是在的的oe键。键。对于最后一个分子，如果断一个键，则断对于最后一个分子，如果断一个键，则断f或或h键；键；如果断两个键，则断如果断两个键，则断a与与g键，或断键，或断d与与e键。键。1/16/202343Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.4.6 作为拓扑学策略的重排转化的作为拓扑学策略的重排转化的 应

38、用应用 o重排转化方式可以作为拓扑学策略的一种辅助手段。重排转化方式可以作为拓扑学策略的一种辅助手段。看下列两种情况：看下列两种情况：(1)反合成通过重排能得到对称反合成通过重排能得到对称性的分子再断开就得到两个相同的部分，简化了性的分子再断开就得到两个相同的部分，简化了反合成路线反合成路线.这又一次说明分子的对称性在反合成这又一次说明分子的对称性在反合成中确能大大简化步骤。中确能大大简化步骤。wittig重排：重排：1/16/202344Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.4.6 作为拓扑学策略的重排转化的作为拓扑学策略的重排转化的 应用应用o频呐醇重排频呐醇重排:1/16/2

39、02345Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.4.6 作为拓扑学策略的重排转化的作为拓扑学策略的重排转化的 应用应用o(2)在更多情况下，反合成时，一个环状的目标物在更多情况下，反合成时，一个环状的目标物重排后得到一个前体，能断开成两个或更多的并不重排后得到一个前体，能断开成两个或更多的并不相同的碎片。但只要这些碎片容易继续进行反合成，相同的碎片。但只要这些碎片容易继续进行反合成，而且符合简化的原则，这种重排仍然是必要的。这而且符合简化的原则，这种重排仍然是必要的。这有很多例子，略举几例：有很多例子，略举几例：1/16/202346Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10

40、.4.6 作为拓扑学策略的重排转化的作为拓扑学策略的重排转化的 应用应用1/16/202347Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.5 立体化学的策略立体化学的策略 o在这一策略中，反合成时要考虑的是立体复杂性的在这一策略中，反合成时要考虑的是立体复杂性的减小，即通过反合成逐步减小立体中心减小，即通过反合成逐步减小立体中心(注意，这注意，这里是立体中心里是立体中心stereocenter其含义既包括手性其含义既包括手性中心、也有中心、也有E与与z二式的双键、还有像环已烷一样的二式的双键、还有像环已烷一样的立体构象等各种立体关系立体构象等各种立体关系)的数目和密度，将它们的数目和密度

41、，将它们进行选拌性的移去。进行选拌性的移去。o为此目的，就必须考虑立体简化转化方式为此目的，就必须考虑立体简化转化方式(stereosimplifying transform)的选样、所需反的选样、所需反合成子的建立、前休所有的空间环境等。这种的前合成子的建立、前休所有的空间环境等。这种的前体也就是合成反应时试剂所作用的底物。我们可以体也就是合成反应时试剂所作用的底物。我们可以从下列从下列4个方面来研究立体化学的策略。个方面来研究立体化学的策略。1/16/202348Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.5.1 主体化学简化主体化学简化-转化方式的转化方式的 选择性选择性o这种简化

42、这种简化转化方式是多种多样的，因而有各种不转化方式是多种多样的，因而有各种不同的控制方法同的控制方法.有所谓有所谓”底物控制的简化底物控制的简化转化方转化方式式”见下一反合成：见下一反合成：目标物是一稠合的双环己烷。由此反合成到它的二级前目标物是一稠合的双环己烷。由此反合成到它的二级前体体(最右式最右式)，立体中心是简化了。每个分子的右半部保持不，立体中心是简化了。每个分子的右半部保持不变，那是立体结构固定的环己烷。合成时无须引人手性因素，变，那是立体结构固定的环己烷。合成时无须引人手性因素，建立另一个立体结构建立另一个立体结构(左半部的环己烷左半部的环己烷)。这类方式就叫。这类方式就叫“底底

43、物控制的简化物控制的简化转化方式转化方式”。1/16/202349Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.5.1 主体化学简化主体化学简化-转化方式的转化方式的 选择性选择性o再见下一例：再见下一例：反合成过程反合成过程 中，尽管各分子的左半部包象上一例一样立体中，尽管各分子的左半部包象上一例一样立体性保持不变，但右半部通过两个立体件的反合成方式、性保持不变，但右半部通过两个立体件的反合成方式、(即在即在合成时用合成时用OsO4、顺式氢氧化和、顺式氢氧化和Wittig转化来完成的转化来完成的)。也就是。也就是说，立体结构的建大是由这两步反应机理来确定的。这类方式说，立体结构的建大是由

44、这两步反应机理来确定的。这类方式就叫就叫“机理控制的简化机理控制的简化转化方式转化方式”。前一步是顺式加成，当。前一步是顺式加成，当然是有立体选择性的；后一步，也是对底物的空间控制的反应。然是有立体选择性的；后一步，也是对底物的空间控制的反应。1/16/202350Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.5.1 主体化学简化主体化学简化-转化方式的转化方式的 选择性选择性o反合成中类似于这种烯键的消去还可以有由烯反合成中类似于这种烯键的消去还可以有由烯键变炔键。合成反府有州键变炔键。合成反府有州LiAlH4氢加成或氢加成或R2BH硼硼氢化。再见另两个例子：氢化。再见另两个例子：1/1

45、6/202351Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.5.1 主体化学简化主体化学简化-转化方式的转化方式的 选择性选择性o再看下一例：再看下一例：这个反合成虽然并未减少立体中心这个反合成虽然并未减少立体中心.但从立体合但从立体合成反应来看，仍然是很有价值的。这步反合成是有烯成反应来看，仍然是很有价值的。这步反合成是有烯丙基参与的丙基参与的SN2机理控制方式。机理控制方式。1/16/202352Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.5.1 主体化学简化主体化学简化-转化方式的转化方式的 选择性选择性o下面这些反合成又是底物 控制方式.1/16/202353Corey有关

46、有机合成路线设计的五大策略简介10.5.1 主体化学简化主体化学简化-转化方式的转化方式的 选择性选择性o下面的一些反应是利用手性试别进行的立体控制方式下面的一些反应是利用手性试别进行的立体控制方式 1/16/202354Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.5.1 主体化学简化主体化学简化-转化方式的转化方式的 选择性选择性1/16/202355Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.5.2 反合成中的可清除反合成中的可清除(clearable)立体中心立体中心ocorey又把目标物中的立体中心分成两大类：可清又把目标物中的立体中心分成两大类：可清除的立体中心除的立体中

47、心(以以CL表示表示)和不可清除的立体中心和不可清除的立体中心(以以nCL表示，表示，n是英文是英文no的简写，即的简写，即不不”的意思的意思)。因为在选择性较强的立体反应中，产物的立体。因为在选择性较强的立体反应中，产物的立体结构是有偏向性的，即某一种立体结构占优势。反结构是有偏向性的，即某一种立体结构占优势。反合成中这种合成时建立的手性中心就是可清除的。合成中这种合成时建立的手性中心就是可清除的。它的对映体就是不可消除的。这样一方面增加了目它的对映体就是不可消除的。这样一方面增加了目标物的复杂度，另一方面，弄清立体中心是否可清标物的复杂度，另一方面，弄清立体中心是否可清除，又是反合很重要的

48、一步。除，又是反合很重要的一步。1/16/202356Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.5.2 反合成中的可清除反合成中的可清除(clearable)立体中心立体中心o看下列一些例子：看下列一些例子：1/16/202357Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.5.3 多环体系的立体化学策略多环体系的立体化学策略 o在实际进行反合成时，立体化学的策略必须与拓扑在实际进行反合成时，立体化学的策略必须与拓扑学策略结合在一起，这一节和下一节分别就有环和学策略结合在一起，这一节和下一节分别就有环和无环来讨论立体化学策略。无环来讨论立体化学策略。o首先考虑针对多环体系的策略。首

49、先考虑针对多环体系的策略。(1)立体中心单独存在于一个环中一个立体中心不是立体中心单独存在于一个环中一个立体中心不是几个环所共有，是孤立的的环。手性中心不必清除。几个环所共有，是孤立的的环。手性中心不必清除。它可能来自原料。它可能来自原料。1/16/202358Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.5.3 多环体系的立体化学策略多环体系的立体化学策略o如：如：此例中，手性碳原子除为环己烷的一个点外，也是内酯此例中，手性碳原子除为环己烷的一个点外，也是内酯环的一点。但此环是个特殊的环，很容易被拆开。环的一点。但此环是个特殊的环，很容易被拆开。1/16/202359Corey有关有机合

50、成路线设计的五大策略简介10.5.3 多环体系的立体化学策略多环体系的立体化学策略 下例中手性碳原子就是两个环以桥连接的立体下例中手性碳原子就是两个环以桥连接的立体结构中的一点。它是合成反应中生成的，所以也是结构中的一点。它是合成反应中生成的，所以也是反合成中可清除的。反合成中可清除的。1/16/202360Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.5.3 多环体系的立体化学策略多环体系的立体化学策略o还有几个例子：还有几个例子：1/16/202361Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介10.5.3 多环体系的立体化学策略多环体系的立体化学策略o(2)立体中心共属于两个或多个环