遗传学医用 幻灯片.ppt

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1、遗传学医用 第1页，共34页，编辑于2022年，星期三 本章重点内容提示：本章重点内容提示：1、多基因遗传的特点（数量、多基因遗传的特点（数量/质量性状，遗传特点）质量性状，遗传特点）2、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患 性、阈值、遗传度）性、阈值、遗传度）3、多基因遗传病发病风险的预测、多基因遗传病发病风险的预测 4、复杂疾病的遗传学研究、复杂疾病的遗传学研究多基因遗传与常见复杂疾病多基因遗传与常见复杂疾病第2页，共34页，编辑于2022年，星期三 人人类类的的一一些些遗遗传传性性状状或或疾疾病病不不是是由由一一对对等等位位基基因因决

2、决定定，其其遗遗传传基基础础是是多多对对基基因因，它它们们对对该该遗遗传传性性状状或或疾疾病病形形成成的的作作用用是是微微小小的的，称称为为微微效效基基因因。多多对对微微效效基基因因累累加加起起来来可可以以形形成成明明显显的的表表型效应，称为型效应，称为加性效应加性效应，这些基因称为加性基因。，这些基因称为加性基因。多多基基因因性性状状或或遗遗传传病病的的形形成成除除受受微微效效基基因因影影响响外外，也也受受环环境境因因素素的的影影响响，所所以以这这种种遗遗传传方方式式称为称为多基因遗传多基因遗传或或多因子遗传多因子遗传，又称复杂疾病，又称复杂疾病。第3页，共34页，编辑于2022年，星期三多

3、基因性状特点多基因性状特点 数量性状数量性状 在群体中连续分布在群体中连续分布 近似正态分布近似正态分布单基因性状特点单基因性状特点 质量性状质量性状 在群体中不连续分布在群体中不连续分布第一节第一节 多基因遗传的特点多基因遗传的特点第4页，共34页，编辑于2022年，星期三单单 基基 因因 遗遗 传传 特特 点点 单基因遗传性状在群体中的变异分布是不连续的。单基因遗传性状在群体中的变异分布是不连续的。如人群中如人群中PAHPAH的活性的活性 第5页，共34页，编辑于2022年，星期三多多 基基 因因 遗遗 传传 特特 点点多基因遗传性状在群体中的变异分布是连续的。多基因遗传性状在群体中的变异

4、分布是连续的。如，身高、血压、智商如，身高、血压、智商第6页，共34页，编辑于2022年，星期三多多 基基 因因 遗遗 传传 特特 点点假假设设两两个个独独立立的的基基因因座座A和和B均均影影响响收收缩缩压压。每每个个基基因因座座有有两两个个等等位位基基因因A和和a，B和和b，在在群群体体中中的的频频率率相等相等p=q=0.5，若群体处于平衡，则：，若群体处于平衡，则：AA：Aa：aa=p2：2pq：q2=(1/4)：(1/2)：(1/4)若若以以100mmHg为为基基础础血血压压，A和和B可可使使血血压压增增加加10mmHg，a和和b不改变血压不改变血压第7页，共34页，编辑于2022年，星

5、期三AA Aa aa1/4 1/2 1/4BB1/4Bb1/2bb1/4 1/16140mmHg 2/16130mmHg 1/16120mmHg 2/16130mmHg 4/16120mmHg 2/16110mmHg 1/16120mmHg 2/16110mmHg 1/16100mmHg第8页，共34页，编辑于2022年，星期三2 2个基因座决定收缩压性状分布个基因座决定收缩压性状分布第9页，共34页，编辑于2022年，星期三数量性状连续的单峰分布代表了几种独立表型总和数量性状连续的单峰分布代表了几种独立表型总和红细胞酸性磷酸酶的活性红细胞酸性磷酸酶的活性第10页，共34页，编辑于2022年，

6、星期三多基因遗传特点多基因遗传特点：1两两个个极极端端变变异异（纯纯种种）个个体体杂杂交交后后，子子1代代大大部部分分为为中间型，具有一定的变异范围，是中间型，具有一定的变异范围，是环境影响环境影响的结果。的结果。2两两个个中中间间型型子子1代代杂杂交交后后，子子2代代大大部部分分为为中中间间型型，但但其其变变异异范范围围要要比比子子1代代广广泛泛，也也可可出出现现极极端端变变异异的的个个体体（纯纯合合子子）；除除环环境境因因素素外外，微微效效基基因因的的分分离离组组合合也也起作用。起作用。3 在在随随机机杂杂交交的的群群体体中中，变变异异范范围围很很广广泛泛，但但大大多多数数个个体体接接近近

7、中中间间型型，极极端端变变异异个个体体很很少少，多多基基因因与与环环境因素境因素都起作用。都起作用。第11页，共34页，编辑于2022年，星期三多基因遗传病的易患性和阈值模式多基因遗传病的易患性和阈值模式易易患患性性：在在多多基基因因遗遗传传病病中中，遗遗传传基基础础和和环环境境因因素素的的共共同同作作用用，决决定定了了一一个个个个体体是是否否易易于于患患某某种种疾病的可能性，称为易患性疾病的可能性，称为易患性易易感感性性：由由多多基基因因遗遗传传基基础础决决定定一一个个个个体体患患某某种种 多基因遗传病的风险多基因遗传病的风险第12页，共34页，编辑于2022年，星期三阈阈值值：一一个个个个

8、体体的的易易患患性性达达到到一一定定程程度度即即可可发发病病，这这个个限限度度称称为为阈阈值值。阈阈值值代代表表在在一一定定条条件件下下患患病病所必需的最低的易患基因的数量所必需的最低的易患基因的数量多多基基因因遗遗传传病病的的阈阈值值模模式式第13页，共34页，编辑于2022年，星期三遗遗传传度度（率率）：易易患患性性高高低低受受遗遗传传基基础础和和环环境境因因素素双双重重影影响响，其其中中遗遗传传基基础础所所起起作作用用的的大大小小称称为为遗传度（率）遗传度（率）哮喘病遗传度为哮喘病遗传度为8080精神分裂症为精神分裂症为8080高血压遗传度为高血压遗传度为6262冠心病遗传度为冠心病遗传

9、度为6565糖尿病遗传度（幼年型）为糖尿病遗传度（幼年型）为7575糖尿病遗传度（老年型）为糖尿病遗传度（老年型）为3535唇裂腭裂遗传度为唇裂腭裂遗传度为7676 第14页，共34页，编辑于2022年，星期三多基因病的遗传因素证据多基因病的遗传因素证据1 1 特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高（家特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高（家 族倾向），并与亲属级别成正比。族倾向），并与亲属级别成正比。患者亲属发病率患者亲属发病率 群体发病率群体发病率患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险随亲属级别降低，发病风险迅速降低随亲属级别降低，发病风险迅速降低第15

10、页，共34页，编辑于2022年，星期三多基因病的遗传因素证据多基因病的遗传因素证据唇裂唇裂腭裂患者腭裂患者第16页，共34页，编辑于2022年，星期三多基因病的遗传因素证据多基因病的遗传因素证据亲亲 属属 受累亲属百分数受累亲属百分数 同群体相比亲属的发病率同群体相比亲属的发病率一一 级级 4.1 40 同胞同胞二二级级 0.7 8 姑和叔姑和叔三三级级 0.3 3 堂、表兄妹堂、表兄妹第17页，共34页，编辑于2022年，星期三多基因病的遗传因素证据多基因病的遗传因素证据2 2 双生子研究双生子研究对对某某种种多多基基因因病病，单单卵卵双双生生子子发发病病的的一一致致性性明明显显高高于异卵双

11、生子于异卵双生子第18页，共34页，编辑于2022年，星期三多基因病的遗传因素证据多基因病的遗传因素证据 单卵双生子单卵双生子 异卵双生子异卵双生子唇裂唇裂腭裂腭裂 40%4%幽门狭窄幽门狭窄 22%2%精神分裂症精神分裂症 46%14%胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病 30%6%一一 致致 性性性性 状状第19页，共34页，编辑于2022年，星期三多多 基基 因因 病病 遗遗 传传 特特 点点1 发病有家族聚集倾向发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，患者亲属的发病率高于群体发病率，不符合任何一种单基因病遗传方式，同胞中的发病率远低于不符合任何一种单基因病遗传方式，同胞中的

12、发病率远低于 1/2或或1/4，不符合，不符合AD、AR、XD或或XR2 患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为1/2，有相同的，有相同的 发病风险发病风险。这与。这与AR病不同，病不同，AR病患者双亲和子女一般不发病病患者双亲和子女一般不发病 而是肯定携带者，患者同胞的发病风险为而是肯定携带者，患者同胞的发病风险为1/4第20页，共34页，编辑于2022年，星期三多多 基基 因因 病病 遗遗 传传 特特 点点3 随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体，群体 发病率愈低的病种中，这种特征愈明显

13、。这与发病率愈低的病种中，这种特征愈明显。这与AD病中亲属级病中亲属级 别每降低一级，发病风险降低别每降低一级，发病风险降低1/2的情况也是不同的情况也是不同4 近亲婚配时，子女的发病风险增高近亲婚配时，子女的发病风险增高，但不如，但不如AR病显著病显著5 发病率有种族差异发病率有种族差异第21页，共34页，编辑于2022年，星期三一级亲属一级亲属三级亲属三级亲属二级亲属二级亲属第22页，共34页，编辑于2022年，星期三随随亲亲属属级级别别的的降降低低，患患者者亲亲属属的的发发病病风风险险迅迅速速降降低低。第23页，共34页，编辑于2022年，星期三多基因病发病风险估计多基因病发病风险估计1

14、 发病风险代表平均风险，在不同家庭中各不相同发病风险代表平均风险，在不同家庭中各不相同 与遗传度密切相关与遗传度密切相关当当多多基基因因病病的的群群体体发发病病率率为为0.1%1%，遗遗传传率率为为70%80%时时，用，用Edward公式估计患者一级亲属发病风险公式估计患者一级亲属发病风险f=P例如：唇裂例如：唇裂腭裂的发病率为腭裂的发病率为0.17%，遗传率为，遗传率为76%，患者，患者一一级级亲属的发病率为亲属的发病率为f=0.0017 4%第24页，共34页，编辑于2022年，星期三多基因病发病风险估计多基因病发病风险估计2 一个家庭中患病人数越多，发病风险越高一个家庭中患病人数越多，发

15、病风险越高3 患病严重程度越重，发病风险越高患病严重程度越重，发病风险越高4 随着群体发病率降低，患病亲属发病风险增高随着群体发病率降低，患病亲属发病风险增高群体发病率低，提示疾病阈值高群体发病率低，提示疾病阈值高第25页，共34页，编辑于2022年，星期三多基因病发病风险估计多基因病发病风险估计5 群体发病率存在性别差异时，发病率低的性别的后群体发病率存在性别差异时，发病率低的性别的后 代发病风险相对高。代发病风险相对高。一般人群的遗传易患性一般人群的遗传易患性第26页，共34页，编辑于2022年，星期三多基因病发病风险估计多基因病发病风险估计女性先证者的一级亲属女性先证者的一级亲属第27页

16、，共34页，编辑于2022年，星期三常常 见见 多多 基基 因因 病病 糖尿病糖尿病 p426 高血压高血压 精神分裂症精神分裂症 先天性心脏病先天性心脏病 冠状动脉疾病冠状动脉疾病 Alzheimers病病 第28页，共34页，编辑于2022年，星期三 复杂疾病的遗传学研究复杂疾病的遗传学研究l l研究方法研究方法 双生子法双生子法 领养研究领养研究 相关分析（利用候选基因）相关分析（利用候选基因）连锁分析连锁分析第29页，共34页，编辑于2022年，星期三多基因病研究的趋向多基因病研究的趋向 定位克隆定位克隆统计学分析统计学分析连锁分析连锁分析Lod Score受累同胞对受累同胞对受累亲属

17、对受累亲属对关联分析关联分析单体型相对风险单体型相对风险遗传连锁不平衡遗传连锁不平衡染色体畸变染色体畸变 定定 位位 第30页，共34页，编辑于2022年，星期三全基因组扫描全基因组扫描多基因病研究的趋向多基因病研究的趋向第31页，共34页，编辑于2022年，星期三多基因病研究的趋向多基因病研究的趋向 定位克隆定位克隆定定 位位 物理图物理图 已知基因已知基因未知基因未知基因突变筛查突变筛查 筛查文库筛查文库 第32页，共34页，编辑于2022年，星期三多基因病研究的趋向多基因病研究的趋向研研究究孟孟德德尔尔遗遗传传病病的的致致病病基基因因，在在多多基基因因病病群群体体中中应应用用SNP进行关

18、联分析进行关联分析例如：原发性高血压例如：原发性高血压型假性低醛固酮血症型假性低醛固酮血症高血压、高血钾（高血压、高血钾（AR）WNK4为致病基因为致病基因首先进行首先进行WNK4基因的全长测序，寻找基因的全长测序，寻找SNP，然后在原发性高，然后在原发性高血压人群中进行血压人群中进行SNP关联分析，若有关联，提示该基因为高血关联分析，若有关联，提示该基因为高血压的相关基因压的相关基因第33页，共34页，编辑于2022年，星期三 1、多基因遗传的特点（数量、多基因遗传的特点（数量/质量性状，遗传特点）质量性状，遗传特点）2、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患 性、阈值、遗传度的概念）性、阈值、遗传度的概念）3、多基因遗传病发病风险的预测、多基因遗传病发病风险的预测 4、复杂疾病的遗传学研究、复杂疾病的遗传学研究 多基因遗传与常见复杂疾病多基因遗传与常见复杂疾病复习内容提示复习内容提示第34页，共34页，编辑于2022年，星期三