重复给药幻灯片.ppt

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1、重复给药重复给药第1页，共56页，编辑于2022年，星期三第一节 重复给药的血药浓度一、单室模型静脉注射一、单室模型静脉注射第2页，共56页，编辑于2022年，星期三(一）多剂量函数一）多剂量函数第第一次一次静注时静注时最大最大药量药量(X1)max 为为 (X1)max=X0如给药间隔时间为如给药间隔时间为 时，体内药量达到时，体内药量达到最低最低值值（X1)min,(X1)min=X0e-k 第第二二次次静注剂药，则药量迅即增高到静注剂药，则药量迅即增高到(X2)max,第3页，共56页，编辑于2022年，星期三(X2)max=X0+(X1)min=X0+X0e-k=X0(1+e-k)按此

2、类推得按此类推得：(X3)max=X0+X0(e-k +e-2k)=X0(1+e-k+e-2k)(X2)min=(X2)maxe-k=X0(1+e-k)e-k =X0(e-k +e-2k)(X3)min=X0(1+e-k+e-2k)e-k=X0(e-k +e-2k+e-3k)第4页，共56页，编辑于2022年，星期三第第n n次给药时次给药时：(Xn)max=X0(1+e-k+e-2k+.+e-(n-1)k)(Xn)min=X0(e-k+e-2k+.+e-(n-1)k+e-nk )设上式中的设上式中的r=1+e-k+e-2k+.+e-(n-1)k 式式r乘以乘以e-k 得得：r.e-k =e-

3、k+e-2k+.+e-(n-1)k e-nk 第5页，共56页，编辑于2022年，星期三上两式相减得上两式相减得：r-r e-k=1-e-nk lr r称为称为多剂量函数多剂量函数第6页，共56页，编辑于2022年，星期三第7页，共56页，编辑于2022年，星期三（二）多剂量给药血药浓度与时间的关系（二）多剂量给药血药浓度与时间的关系l为第为第n n次给药后，在这个时间间隔内血药浓度与时间的次给药后，在这个时间间隔内血药浓度与时间的关系关系。等于单剂量静注给药时，血药浓度与时间关等于单剂量静注给药时，血药浓度与时间关系式乘以多剂量函数。系式乘以多剂量函数。l体内药量与时间的关系式体内药量与时间

4、的关系式第8页，共56页，编辑于2022年，星期三例子例子l患者，男性，患者，男性，46岁，体重岁，体重65kg，因细菌感染到，因细菌感染到医院就医，医生建议每医院就医，医生建议每6h静脉注射某抗生素一静脉注射某抗生素一次，剂量为次，剂量为500mg。由说明书获知，该抗生素。由说明书获知，该抗生素具有单室模型特征，消除半衰期为具有单室模型特征，消除半衰期为4h，表观分，表观分布容积为布容积为0.385Lkg-1。问：问：1.以该方案给药的体内最高血药浓度和最低血药以该方案给药的体内最高血药浓度和最低血药浓度的比值是多少？浓度的比值是多少？2.第二次静脉注射后第三小时的血药浓度是多少第二次静脉注

5、射后第三小时的血药浓度是多少？第9页，共56页，编辑于2022年，星期三（三三）稳态血药浓度稳态血药浓度由于所以，当n充分大，第10页，共56页，编辑于2022年，星期三（四）稳态最大血药浓度和最小血药浓度第11页，共56页，编辑于2022年，星期三例例l某抗生素的消除半衰期为某抗生素的消除半衰期为3h，表观分布，表观分布容积相当于体重的容积相当于体重的20%。其治疗浓度范围。其治疗浓度范围为为515ug/ml。当血药浓度高于。当血药浓度高于20ug/ml时时可观察到不良反应。设计合理的给药方案可观察到不良反应。设计合理的给药方案（多次静脉注射），使血药浓度恰好保持（多次静脉注射），使血药浓度

6、恰好保持在在515ug/ml。第12页，共56页，编辑于2022年，星期三坪幅指稳态血药浓度波动的幅度。指稳态血药浓度波动的幅度。l可见，达稳态时体内药量波动范围等于给药剂量。可见，达稳态时体内药量波动范围等于给药剂量。第13页，共56页，编辑于2022年，星期三(五）达坪分数五）达坪分数fss(Fraction of steady state concentration)l达到稳态平均血药浓度某一分数为达坪分数达到稳态平均血药浓度某一分数为达坪分数fss。第14页，共56页，编辑于2022年，星期三解出解出此为达坪分数所需要的时间。此为达坪分数所需要的时间。第15页，共56页，编辑于2022

7、年，星期三二、单室模型血管外给药二、单室模型血管外给药1、多剂量血管外给药血药浓度与时间的关系多剂量血管外给药血药浓度与时间的关系l多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系。多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系。等等于单剂量血药浓度时间关系式的指数项乘以于单剂量血药浓度时间关系式的指数项乘以多剂量多剂量函数函数。第16页，共56页，编辑于2022年，星期三例题例题氨苄青霉素胶囊的口服生物利用度氨苄青霉素胶囊的口服生物利用度F为为0.5，吸收半衰期吸收半衰期t1/2(a)0.25h，消除半衰期，消除半衰期t1/2为为1.2h，表观分布容积为，表观分布容积为0.154L/kg。临床治。临床治疗

8、时，一般成人（体重按疗时，一般成人（体重按65kg计算）每计算）每6h口服口服0.5g，多次给药后，求：从开始给药的，多次给药后，求：从开始给药的第第38h的血药浓度是多少？的血药浓度是多少？第17页，共56页，编辑于2022年，星期三（二）稳态血药浓度（二）稳态血药浓度所以所以v多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系。多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系。第18页，共56页，编辑于2022年，星期三（三）稳态最大血药浓度与达峰时（三）稳态最大血药浓度与达峰时将上式求一阶导数得将上式求一阶导数得此为血管外给药此为血管外给药稳态时的达峰时间稳态时的达峰时间。而单剂量血管外给药达峰时间为而单

9、剂量血管外给药达峰时间为第19页，共56页，编辑于2022年，星期三将将tmax表达式代入表达式代入Css得稳态最大血药浓度：得稳态最大血药浓度：第20页，共56页，编辑于2022年，星期三（四）稳态最小血药浓度（四）稳态最小血药浓度当当 时，即为时，即为第21页，共56页，编辑于2022年，星期三四、双室模型重复给药四、双室模型重复给药（一）重复给药血药浓度与时间的关系（一）重复给药血药浓度与时间的关系1.静脉注射给药静脉注射给药l单剂量单剂量l多剂量多剂量l即通过单剂量静脉给药即通过单剂量静脉给药C-t关系式中，每一含关系式中，每一含t指数项乘以多剂指数项乘以多剂量函数。量函数。第22页，

10、共56页，编辑于2022年，星期三2.血管外给药血管外给药l单剂量单剂量l多剂量多剂量l即通过单剂量静脉给药即通过单剂量静脉给药C-t关系式中，每一含关系式中，每一含t指数项指数项乘以多剂量函数。乘以多剂量函数。第23页，共56页，编辑于2022年，星期三(二）稳态血药浓度二）稳态血药浓度l静脉注射给药静脉注射给药血管外给药血管外给药第24页，共56页，编辑于2022年，星期三五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度第25页，共56页，编辑于2022年，星期三第二节第二节 平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度(Average Steady State Concent

11、ration)Average Steady State Concentration)重复给药达到稳态以后，稳态血药浓度不是重复给药达到稳态以后，稳态血药浓度不是一个常数，在每个时间间隔内随时间变化，因此一个常数，在每个时间间隔内随时间变化，因此有必要从稳态血药浓度的起伏波动中找出一个特有必要从稳态血药浓度的起伏波动中找出一个特征性代表值，来反映重复给药后的血药浓度水平，征性代表值，来反映重复给药后的血药浓度水平，即即平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度。第26页，共56页，编辑于2022年，星期三l 定义与表达式定义与表达式 指血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内（即指血药浓度达到稳态后，在一

12、个剂量间隔时间内（即t=0内内)，血药浓度曲线下的面积血药浓度曲线下的面积，除以时间间隔，除以时间间隔 所得的商值，即：所得的商值，即：注意：注意：不是不是 与与 的算术平均值。的算术平均值。第27页，共56页，编辑于2022年，星期三一、静脉注射平均稳态血药浓度 单剂量静脉注射给药，单剂量静脉注射给药，AUC等于等于 多剂量静脉注射，达稳态后血药浓度时间多剂量静脉注射，达稳态后血药浓度时间曲线下的面积曲线下的面积AUC为：为：第28页，共56页，编辑于2022年，星期三l单室模型药物，多剂量静注给药达稳态后，一个周期内的AUC等于单剂量给药的AUC。所以所以第29页，共56页，编辑于2022

13、年，星期三平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度l可知，给药剂量和给药间隔是稳态血药浓度的决定可知，给药剂量和给药间隔是稳态血药浓度的决定因素。在临床给药方案设计时，可通过调节因素。在临床给药方案设计时，可通过调节X0和和来来进行进行给药方案的设计给药方案的设计。第30页，共56页，编辑于2022年，星期三对上式进行变换得：对上式进行变换得：平均稳态药量平均稳态药量第31页，共56页，编辑于2022年，星期三当当 时，时，和和 分别为分别为l因此，当给药间隔等于半衰期时，平均稳态药量等于给药因此，当给药间隔等于半衰期时，平均稳态药量等于给药剂量的剂量的1.44倍。倍。第32页，共56页，编辑于202

14、2年，星期三二、血管外给药平均稳态血药浓度多剂量血管外给药多剂量血管外给药经积分得经积分得第33页，共56页，编辑于2022年，星期三上式经变换得上式经变换得平均稳态药量平均稳态药量第34页，共56页，编辑于2022年，星期三二、双室模型平均稳态血药浓度二、双室模型平均稳态血药浓度第35页，共56页，编辑于2022年，星期三一、静脉注射给药平均稳态血药浓度一、静脉注射给药平均稳态血药浓度l双室模型多剂量静注平均稳态血药浓度双室模型多剂量静注平均稳态血药浓度第36页，共56页，编辑于2022年，星期三二、血管外给药平均稳态血药浓度二、血管外给药平均稳态血药浓度l双室模型多剂量血管外给药平均稳态血

15、药浓度双室模型多剂量血管外给药平均稳态血药浓度第37页，共56页，编辑于2022年，星期三l由此可见，不论是但是还是双室模型，不论由此可见，不论是但是还是双室模型，不论是静脉注射还是血管外给药，是静脉注射还是血管外给药，均可用单剂均可用单剂量给药后的量给药后的AUC来估算平均稳态血药浓度。来估算平均稳态血药浓度。第38页，共56页，编辑于2022年，星期三第三节第三节 重复给药体内药量的蓄积、重复给药体内药量的蓄积、血药浓度的波动血药浓度的波动第39页，共56页，编辑于2022年，星期三一、重复给药体内药量的蓄积一、重复给药体内药量的蓄积蓄积程度用蓄积程度用蓄积系数蓄积系数来表示，用来表示，用

16、R来表示。可用以下来表示。可用以下几种方式进行计算。几种方式进行计算。第40页，共56页，编辑于2022年，星期三1.以以 和和 的比值表示的比值表示l单室模型静注给药单室模型静注给药第41页，共56页，编辑于2022年，星期三l单室血管外给药单室血管外给药第42页，共56页，编辑于2022年，星期三2.以以 和和 的比值表示的比值表示l单室模型静注给药单室模型静注给药第43页，共56页，编辑于2022年，星期三l单室血管外给药单室血管外给药若若ka远大于远大于k，且，且值较大，则值较大，则第44页，共56页，编辑于2022年，星期三3.以以 和和 的比值表示的比值表示l单室模型静注给药单室模

17、型静注给药第45页，共56页，编辑于2022年，星期三l所以，蓄积系数是表示药物在体内蓄积程度所以，蓄积系数是表示药物在体内蓄积程度的重要参数，的重要参数，给药间隔给药间隔越小，蓄积程度越越小，蓄积程度越大，大，半衰期半衰期越小，蓄积程度越大。越小，蓄积程度越大。第46页，共56页，编辑于2022年，星期三二、重复给药血药浓度的波动程度二、重复给药血药浓度的波动程度1、波动百分数、波动百分数(PF)指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差差与与稳稳态最大血药浓度态最大血药浓度或或稳态最小血药浓度稳态最小血药浓度比值的百分数。比值的百分数。第47页，共56页

18、，编辑于2022年，星期三2、波动度、波动度（DF）指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与平均稳态血药浓度的百分数。与平均稳态血药浓度的百分数。波动度是评价缓控释制剂质量的重要指标之波动度是评价缓控释制剂质量的重要指标之一，新药申报需提供该参数。一，新药申报需提供该参数。第48页，共56页，编辑于2022年，星期三l对于单室模型重复静脉注射给药对于单室模型重复静脉注射给药通常通过调节通常通过调节来调整来调整DF。第49页，共56页，编辑于2022年，星期三三、首剂量与维持剂量三、首剂量与维持剂量首剂量首剂量称称负荷剂量负荷剂量X0*(Loading

19、dose)或称底药量。或称底药量。临床上常首先给以首剂量，然后按给药周期给以临床上常首先给以首剂量，然后按给药周期给以维持剂维持剂量量X0。由式由式n=-3.32t1/2lg(1-fss)可知，当药物半衰期很长可知，当药物半衰期很长时，血药浓度达到稳态时需要很长时间。时，血药浓度达到稳态时需要很长时间。第50页，共56页，编辑于2022年，星期三首剂量的算法首剂量的算法1.单室模型静脉注射首剂量单室模型静脉注射首剂量（X0*）的求算的求算 第一次静脉注射第一次静脉注射X X0 0*，经过一个周期经过一个周期血药浓度血药浓度C C1 1*等于稳态最小等于稳态最小有效浓度有效浓度C Cminmin

20、ssss。即第51页，共56页，编辑于2022年，星期三l静注时，负荷剂量静注时，负荷剂量X0*等于维持剂量等于维持剂量X0与蓄积因子的乘积。与蓄积因子的乘积。当当t t1 12 2时时 当给药周期当给药周期等于该药物的半衰期时，负荷剂量是维持剂量的等于该药物的半衰期时，负荷剂量是维持剂量的2倍。倍。第52页，共56页，编辑于2022年，星期三2 2、血管外给药负荷剂量的求算血管外给药负荷剂量的求算给首剂量给首剂量X0*，经过一给药周期经过一给药周期后，血药浓度后，血药浓度C C1 1*为：为：因为稳态最低血药浓度为：因为稳态最低血药浓度为：第53页，共56页，编辑于2022年，星期三假设即即简化得简化得第54页，共56页，编辑于2022年，星期三同样，当同样，当t t1 12 2时时l血管外给药负荷剂量等于维持剂量和蓄积因子的乘积。血管外给药负荷剂量等于维持剂量和蓄积因子的乘积。第55页，共56页，编辑于2022年，星期三1.1.负荷剂量负荷剂量X0*等于维持剂量等于维持剂量X0与积蓄因子的乘积，与积蓄因子的乘积，静推、血管外给药，二室模型均是如此。静推、血管外给药，二室模型均是如此。总之总之2.当当t t1 12 2时时第56页，共56页，编辑于2022年，星期三