慢性粒细胞白血病讲稿课件.ppt

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1、慢性粒细胞白血病1 1CMLCML是一种发生在早期多能造血干细胞阶段的恶是一种发生在早期多能造血干细胞阶段的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。性疾病）。病程发展较缓慢，主要涉及髓系，外周血粒细病程发展较缓慢，主要涉及髓系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，脾大。胞显著增多并有不成熟性，脾大。在受累的细胞系在受累的细胞系PhPh染色体和（或）染色体和（或）BCR-ABLBCR-ABL融合融合基因基因(+)(+)。中位生存期为中位生存期为3 35 5年。年。分为慢性期（分为慢性期（CPCP）、）、加速期（加速期（APAP）、）、最终急性

2、最终急性变期（变期（BP/BCBP/BC）。）。概述概述2 2中年多见，男中年多见，男中年多见，男中年多见，男 女；起病缓慢女；起病缓慢女；起病缓慢女；起病缓慢慢性期慢性期慢性期慢性期 :CP:CP:CP:CP（1-41-41-41-4年）年）年）年）无症状：偶尔发现血象异常、脾大无症状：偶尔发现血象异常、脾大 代谢亢进症状：低热、多汗、盗汗、乏力、代谢亢进症状：低热、多汗、盗汗、乏力、体重体重 腹胀、巨脾腹胀、巨脾脾梗死脾梗死 白细胞淤滞症状白细胞淤滞症状 胸骨压痛阳性胸骨压痛阳性【临床表现和病程演变临床表现和病程演变】3 3加速期:AP（数月-数年）发热、体重、骨痛、贫血、出血加重及脾脏进

3、行性肿大、原有治疗药物无效急性变期:BP/BC（数月）临床表现与AL相似，多为急粒变，少数急淋变、急单变,一旦急变预后极差往往数月内死亡。4 4（一）血象（一）血象（一）血象（一）血象:1 1 1 1、WBCWBCWBCWBC：计数显著升高，常超过计数显著升高，常超过计数显著升高，常超过计数显著升高，常超过20202020 101010109 9 9 9 L L L L，早期常早期常早期常早期常在在在在50505050 101010109 9 9 9 L L L L以下，晚期可达以下，晚期可达以下，晚期可达以下，晚期可达100100100100 101010109 9 9 9 L L L L以

4、上以上以上以上 分类：中性粒细胞为主，以中性中幼、晚幼、分类：中性粒细胞为主，以中性中幼、晚幼、分类：中性粒细胞为主，以中性中幼、晚幼、分类：中性粒细胞为主，以中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞增多为主；原始细胞杆状核粒细胞增多为主；原始细胞杆状核粒细胞增多为主；原始细胞杆状核粒细胞增多为主；原始细胞 10101010；嗜酸粒；嗜酸粒；嗜酸粒；嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多细胞和嗜碱粒细胞增多细胞和嗜碱粒细胞增多细胞和嗜碱粒细胞增多2 2 2 2、血小板计数，早期正常或、血小板计数，早期正常或、血小板计数，早期正常或、血小板计数，早期正常或 ，晚期，晚期，晚期，晚期 3 3、RBCRBCRBCRBC计数

5、，早期正常，晚期计数，早期正常，晚期计数，早期正常，晚期计数，早期正常，晚期 【实验室检查实验室检查】一、一、CPCP5 5（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAPNAPNAPNAP）活性减低或阴性，治疗有效时活性恢复，复发时下降活性减低或阴性，治疗有效时活性恢复，复发时下降活性减低或阴性，治疗有效时活性恢复，复发时下降活性减低或阴性，治疗有效时活性恢复，复发时下降（三）骨髓（三）骨髓（三）骨髓（三）骨髓 增生明显至极度活跃，以粒系为主，粒增生明显至极度活跃，以粒系为主，粒增生明显至极度活跃，以粒系为主，粒增生明显至极度活

6、跃，以粒系为主，粒/红比例明显红比例明显红比例明显红比例明显增高，中性中、晚幼及杆状粒细胞明显增多，原粒增高，中性中、晚幼及杆状粒细胞明显增多，原粒增高，中性中、晚幼及杆状粒细胞明显增多，原粒增高，中性中、晚幼及杆状粒细胞明显增多，原粒 10101010 嗜酸、嗜碱性粒细胞增多嗜酸、嗜碱性粒细胞增多嗜酸、嗜碱性粒细胞增多嗜酸、嗜碱性粒细胞增多 红系相对减少红系相对减少红系相对减少红系相对减少 巨核细胞正常或增多，晚期减少巨核细胞正常或增多，晚期减少巨核细胞正常或增多，晚期减少巨核细胞正常或增多，晚期减少 6 6CML骨髓象7 7（四）细胞遗传学及分子生物学检查（四）细胞遗传学及分子生物学检查（

7、四）细胞遗传学及分子生物学检查（四）细胞遗传学及分子生物学检查 90909090以上病人有以上病人有以上病人有以上病人有PhPhPhPh染色体：染色体：染色体：染色体：(9;22)(q34(9;22)(q34(9;22)(q34(9;22)(q34；q11)q11)q11)q11)9 9 9 9号染色体长臂号染色体长臂号染色体长臂号染色体长臂C-ABLC-ABLC-ABLC-ABL原癌基因易位至原癌基因易位至原癌基因易位至原癌基因易位至22222222号号号号 染色体长臂染色体长臂染色体长臂染色体长臂断裂点簇集区断裂点簇集区断裂点簇集区断裂点簇集区BCRBCRBCRBCR，形成形成形成形成BC

8、R-ABLBCR-ABL融合基因，编码融合基因，编码融合基因，编码融合基因，编码p210p210蛋蛋蛋蛋白，具有酪氨酸激酶活性，引起白，具有酪氨酸激酶活性，引起白，具有酪氨酸激酶活性，引起白，具有酪氨酸激酶活性，引起CMLCML。PhPhPhPh染色体见于粒细胞、红细胞、单核细胞、巨核细胞、染色体见于粒细胞、红细胞、单核细胞、巨核细胞、染色体见于粒细胞、红细胞、单核细胞、巨核细胞、染色体见于粒细胞、红细胞、单核细胞、巨核细胞、淋巴细胞。淋巴细胞。淋巴细胞。淋巴细胞。5 5 5 5病人病人病人病人BCRBCRBCRBCR ABLABLABLABL融合基因阳性，融合基因阳性，融合基因阳性，融合基因

9、阳性，PhPhPhPh染色体阴性。染色体阴性。染色体阴性。染色体阴性。（五）血液生化（五）血液生化（五）血液生化（五）血液生化 尿酸尿酸尿酸尿酸 LDHLDHLDHLDH 8 8血或骨髓原粒细胞血或骨髓原粒细胞10%10%外周血嗜碱性粒细胞外周血嗜碱性粒细胞20%20%不明原因的血小板进行性减少或增加不明原因的血小板进行性减少或增加除除PhPh染色体以外出现其他染色体异常染色体以外出现其他染色体异常粒粒-单系祖细胞（单系祖细胞（CFU-GMCFU-GM）培养，集簇增加，集落培养，集簇增加，集落减少减少骨髓活检示胶原纤维显著增生骨髓活检示胶原纤维显著增生二、二、AP9 9骨髓中原粒细胞或原淋骨髓

10、中原粒细胞或原淋+幼淋细胞或原单幼淋细胞或原单+幼单细幼单细胞胞20%20%外周血原粒外周血原粒+早幼粒细胞早幼粒细胞30%30%骨髓中原粒骨髓中原粒+早幼粒细胞早幼粒细胞50%50%髓外原始细胞浸润髓外原始细胞浸润三、三、BPBP10101 1 1 1、不明原因的持续性白细胞数增高、不明原因的持续性白细胞数增高、不明原因的持续性白细胞数增高、不明原因的持续性白细胞数增高2 2 2 2、脾大、脾大、脾大、脾大3 3 3 3、血液学改变、血液学改变、血液学改变、血液学改变4 4 4 4、骨髓象改变、骨髓象改变、骨髓象改变、骨髓象改变5 5 5 5、PhPhPhPh染色体染色体染色体染色体(+)(

11、+)(+)(+)6 6、BCR-ABLBCR-ABL融合基因融合基因融合基因融合基因(+)(+)【诊断诊断】1111一、一、PhPh染色体阳性疾病染色体阳性疾病 2%AML2%AML、5%5%儿童儿童ALLALL、2525成人成人ALLALL二、其它原因引起的脾大二、其它原因引起的脾大 血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾亢：亢：原发病临床特点原发病临床特点、血象、骨髓象、血象、骨髓象、PhPh染色体染色体【鉴别诊断鉴别诊断】1212 类白类白类白类白 慢粒慢粒慢粒慢粒原发病原发病原发病原发病 感染、恶性肿瘤等感染、恶性肿瘤等感染、恶性肿瘤等感染、恶性肿

12、瘤等 无无无无脾脾脾脾 不大或轻度肿大不大或轻度肿大不大或轻度肿大不大或轻度肿大 明显（巨脾）明显（巨脾）明显（巨脾）明显（巨脾）WBC WBC WBC WBC 很少很少很少很少50505050 101010109 9 9 9/L /L /L /L 可可可可100100100100 101010109 9 9 9/L L L L中毒颗粒中毒颗粒中毒颗粒中毒颗粒 常有常有常有常有 常无常无常无常无嗜酸嗜碱细胞嗜酸嗜碱细胞嗜酸嗜碱细胞嗜酸嗜碱细胞 正常正常正常正常 增多增多增多增多NAP NAP NAP NAP 强阳性强阳性强阳性强阳性 活性活性活性活性Ph Ph Ph Ph （-）（+）治疗治疗

13、治疗治疗 随原发病治愈而消失随原发病治愈而消失随原发病治愈而消失随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解需特殊治疗而缓解需特殊治疗而缓解需特殊治疗而缓解三、类白血病反应三、类白血病反应1313 脾大、WBC，外周血出现幼粒细胞鉴别要点：鉴别要点：WBCWBC3030 10109 9/L/L NAP NAP阳性阳性 外周血中见幼红，易见泪滴样红细胞外周血中见幼红，易见泪滴样红细胞 骨髓穿刺干抽骨髓穿刺干抽 PhPh染色体（染色体（-）骨髓活检网状纤维染色阳性骨髓活检网状纤维染色阳性四、四、骨髓纤维化骨髓纤维化1414治 疗原则：原则：CMLCML治疗应着重于慢性期早期，避免治疗应着重于慢性期早期，避

14、免 疾病转化，在现存条件下力争分子水疾病转化，在现存条件下力争分子水 平的缓解和治愈。平的缓解和治愈。一、白细胞淤滞症的紧急处理 白细胞单采白细胞单采 羟基脲羟基脲 水化水化 碱化尿液碱化尿液1515二、化疗：化疗可使大部分CML患者血象及异常体征得到控制，但不能改善中位生存期及疾病进程，化疗时注意水化及碱化，加用别嘌呤醇防止尿酸性肾病。1616（一）Hu 首选，抑制DNA合成，起效快，持续时间短，用药后2-3dWBC迅速，停药后又很快。用量：3.0g/d，分3次，WBC减至20109/L左右时量减半，降至10109/L时，改为小剂量（0.5-1.0g/d)维持，根据WBC调节药量。1717（

15、二）白消安：烷化剂，作用于早期祖细胞故起效慢，用药烷化剂，作用于早期祖细胞故起效慢，用药后后23w23w后后WBCWBC才减少，停药后才减少，停药后WBCWBC减少可持续减少可持续24W24W，剂量不易掌握。用法：，剂量不易掌握。用法：46mg/d.po46mg/d.po，当当WBCWBC降至降至201020109 9/L/L时应停药，待稳定后改小时应停药，待稳定后改小剂量：剂量：0.5-2mg/d0.5-2mg/d，使，使WBCWBC维持在（维持在（7-7-1010）10109 9/L/L。副作用：骨髓抑制，恢复很慢，肺纤维化，副作用：骨髓抑制，恢复很慢，肺纤维化，干细胞损伤。干细胞损伤。1

16、818（三）其它药物：Ara-CAra-C、HHTHHT、靛玉红、异靛甲、二、靛玉红、异靛甲、二溴卫茅醇、溴卫茅醇、6-MP6-MP、美法仑、美法仑、6-TG6-TG、环磷酰胺，、环磷酰胺，砷剂砷剂、他联合化疗、他联合化疗1919机制：机制：机制：机制：抑制抑制DNADNA多聚酶活性和干扰素调节因子的基因表达，从而影响自杀因子多聚酶活性和干扰素调节因子的基因表达，从而影响自杀因子(FasFas)介导的凋亡介导的凋亡增加增加PhPh阳性细胞阳性细胞HLAHLA分子的表达量，有利于抗原递呈细胞和分子的表达量，有利于抗原递呈细胞和T T细胞识别细胞识别用法：用法：300-500300-500万万U/

17、(U/(mm2 2d)d)，IHIH或或IMIM，每周每周3-73-7次，持续数月至数年，起次，持续数月至数年，起效较慢，效较慢，WW1-21-2宜联用羟基脲或小剂量宜联用羟基脲或小剂量宜联用羟基脲或小剂量宜联用羟基脲或小剂量AraAra-C-C三、三、-干扰素干扰素（IFN-）疗疗疗疗 效：效：效：效：血液学完全缓解（血液学完全缓解（血液学完全缓解（血液学完全缓解（HCRHCRHCRHCR）：）：）：）：50-70%;50-70%;50-70%;50-70%;显著细胞遗传学缓解（显著细胞遗传学缓解（显著细胞遗传学缓解（显著细胞遗传学缓解（MCRMCRMCRMCR）：）：）：）：10-26%;

18、10-26%;10-26%;10-26%;完全细胞遗传学缓解（完全细胞遗传学缓解（完全细胞遗传学缓解（完全细胞遗传学缓解（MCRMCRMCRMCR）：）：）：）：7%.7%.7%.7%.很少能获很少能获很少能获很少能获CMRCMRCMRCMR：BCR-ABLBCR-ABLBCR-ABLBCR-ABL融合基因仍阳性融合基因仍阳性融合基因仍阳性融合基因仍阳性副作用：副作用：副作用：副作用：发热、流感样症状：对症处理可缓解，部分病人需减量或停药发热、流感样症状：对症处理可缓解，部分病人需减量或停药发热、流感样症状：对症处理可缓解，部分病人需减量或停药发热、流感样症状：对症处理可缓解，部分病人需减量或

19、停药2020作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：2-2-2-2-苯胺嘧啶衍生物，特异性阻断苯胺嘧啶衍生物，特异性阻断苯胺嘧啶衍生物，特异性阻断苯胺嘧啶衍生物，特异性阻断ATPATPATPATP在在在在ABLABLABLABL激酶上的结合位置，使激酶上的结合位置，使激酶上的结合位置，使激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，抑制酪氨酸残基不能磷酸化，抑制酪氨酸残基不能磷酸化，抑制酪氨酸残基不能磷酸化，抑制BCR-ABLBCR-ABL阳性细胞的增殖阳性细胞的增殖阳性细胞的增殖阳性细胞的增殖 抑制抑制抑制抑制c-kitc-kit和和和和血小板衍化生长因子（血小板衍化生长因子（血小板衍化生长因子

20、（血小板衍化生长因子（PDGF-RPDGF-R）的活性的活性的活性的活性适用症：适用症：适用症：适用症：CPCP、APAP、BP/BCBP/BC -干扰素治疗失败或不能耐受干扰素治疗失败或不能耐受干扰素治疗失败或不能耐受干扰素治疗失败或不能耐受治疗剂量：治疗剂量：治疗剂量：治疗剂量：CPCPCPCP、APAPAPAP和和和和BP/BCBP/BCBP/BCBP/BC分别为分别为分别为分别为400mg/d400mg/d400mg/d400mg/d、600mg/d600mg/d600mg/d600mg/d和和和和600600600600800mg/d800mg/d800mg/d800mg/d，应持续

21、使用，应持续使用，应持续使用，应持续使用，不能停用。不能停用。副作用：副作用：副作用：副作用：恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、骨髓抑制恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、骨髓抑制恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、骨髓抑制恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、骨髓抑制四、甲磺酸伊马替尼四、甲磺酸伊马替尼2121疗效：CP：对初治CML，HCR、MCR和CCR分别为98%、83%、68%；对IFN-治疗失败或不能耐受的CML，HCR、MCR和CCR分别为95%、60%和41%；可使7%的CML CP者BCR-ABL融合基因转阴。2222五、Allo-SCT：目前被认可的根治性标准治疗，在CP期待血象及体征控制后尽早进

22、行。2323移植方式及疗效：移植方式及疗效：HLAHLA相合同胞间移植：相合同胞间移植：3535年无病存活率年无病存活率6080%6080%；无血缘关系志愿者（含脐血）的移植，移植风险无血缘关系志愿者（含脐血）的移植，移植风险大；大；采用高分辨率采用高分辨率HLAHLA配型相合供者移植，相关死亡配型相合供者移植，相关死亡率降低，率降低，DFSDFS接近接近HLAHLA相合的同胞间移植。相合的同胞间移植。n n非清髓性造血干细胞移植（非清髓性造血干细胞移植（NSTNST）、降低预处理强度、降低预处理强度造血干细胞移植（造血干细胞移植（RICRIC）：用于年龄较大或有合并症用于年龄较大或有合并症不

23、适合常规移植者。不适合常规移植者。2424移植后复发 HLAHLA相合同胞间移植后复发率约相合同胞间移植后复发率约2020-25-25，无关，无关供体移植较之为低。供体移植较之为低。治疗：停用免疫抑制剂；DLI；NST或二次移植；药物治疗。2525六、CML晚期的治疗：（一）加速期治疗：1、Allo-HSCT 2、伊马替尼 3、其它：干扰素+联合化疗或联合化疗。2626（二）急变期治疗：1、化疗：AML变者用ANLL方案化疗；ALL变者用ALL方案化疗；2、伊马替尼：疗效维持短。3、Allo-HSCT：复发率高，长期DFS低。2727预后n n化疗后中位生存期约3947个月，5年生存率2535%，8年生存率817%，个别生存1020年。2828n n影响预后主要因素：初诊时预后风险积分；治疗方式；病程演变。2929