中药制剂研发新技术、新工艺、新辅料的应用及发展展望.ppt

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1、中药制剂研发中药制剂研发新技术、新工艺、新辅料新技术、新工艺、新辅料的应用及发展展望的应用及发展展望四川大学华西药学院四川大学华西药学院 药剂学教研室药剂学教研室 中药制剂研究室中药制剂研究室 侯世祥侯世祥一.中药制剂中药制剂研发过程与特点研发过程与特点二二.新技术、新工艺新技术、新工艺在中药制剂在中药制剂提取提取中的应用现状中的应用现状 及展望及展望三三.新技术、新工艺在中药制剂新技术、新工艺在中药制剂纯化纯化中的应用现状中的应用现状 及展望及展望四四.药用辅料药用辅料在中药制剂在中药制剂处方设计处方设计中的应用现状中的应用现状 及展望及展望一.中药制剂研发过程与特点中药制剂研发过程与特点(

2、一一)研发过程研发过程医疗实践医疗实践中医理论中医理论天然物质天然物质天然药物天然药物实验筛选实验筛选炮制处理炮制处理提取提取浸出物浸出物中药材中药材(单、复方单、复方)有效部位有效部位纯化纯化有效成分有效成分制剂技术制剂技术新型给药系统及其剂型新型给药系统及其剂型成型技术成型技术半成品半成品(二二)中药制剂特点中药制剂特点 源于实践源于实践 未经人为化学修饰未经人为化学修饰 天然化学组合库天然化学组合库 朴素的医药理论指导用药朴素的医药理论指导用药 显著地综合疗效特色显著地综合疗效特色 药材的加工炮制，提取，纯化药材的加工炮制，提取，纯化 巳成为现代中药制剂学的重要内容巳成为现代中药制剂学的

3、重要内容 中药中某些成分的特殊疗效与较大的毒副反应中药中某些成分的特殊疗效与较大的毒副反应 已成为利用已成为利用新型给药系统新型给药系统的特点与优势的特点与优势 以充分发挥其疗效、克服或减少不良反应以充分发挥其疗效、克服或减少不良反应 的前沿热门课题的前沿热门课题二二.新技术、新工艺在中药制剂新技术、新工艺在中药制剂提取中的应用现状及展望提取中的应用现状及展望(一一)提取在中药制剂研发中的地位与作用提取在中药制剂研发中的地位与作用 1.1.改变传统中药制剂面貌的必备步骤改变传统中药制剂面貌的必备步骤 有效部位与药材组织分离有效部位与药材组织分离 可溶物与不溶物分离可溶物与不溶物分离 减少剂量、

4、提高疗效减少剂量、提高疗效 为剂型选择、制剂成型创造良好条件为剂型选择、制剂成型创造良好条件 2.2.体现有效方剂疗效的桥梁与保证体现有效方剂疗效的桥梁与保证(地位）地位）3.3.浸出效果关系药材资源的充分利用浸出效果关系药材资源的充分利用 药材资源情况药材资源情况 资源资源1280712807种年收购种年收购7080 制剂消耗情况制剂消耗情况 产量产量37万吨，品种万吨，品种8000余种余种 综合利用情况综合利用情况(二二)在提取中的应用现状在提取中的应用现状 1.1.药典制剂提取方法现状药典制剂提取方法现状统计项目统计项目 1985 1985年版年版%2000%2000年版年版%成方制剂品

5、种数成方制剂品种数242242 456 456全粉末供用数全粉末供用数 170170 70.2 70.2261 57.2261 57.2部分浸出部分浸出 26 26 8080 全浸出全浸出 46 46 115115煎煮法煎煮法 35 48.6 135 69.2 35 48.6 135 69.2渗滤法渗滤法 18 18 25.0 25.0 39 39 20.0 20.0浸渍法浸渍法 2 2 4 4醇回流提取醇回流提取 2 2 34 17.4 34 17.4蒸馏法蒸馏法 7 7 9.7 9.7 37 18.97 37 18.977230.019542.82.2.中药注射剂提取方法中药注射剂提取方法

6、现状现状（载有制法的品种（载有制法的品种共共5959个，由于复方多味药材会有多种提取方法，故各法个，由于复方多味药材会有多种提取方法，故各法的品种数总和会大于总品种数的品种数总和会大于总品种数5959）可见，中药注射剂提取方法仍以可见，中药注射剂提取方法仍以煎煮法为主煎煮法为主，占，占54.0%54.0%，同时配合蒸馏、乙醇回流、渗漉等其它方法。，同时配合蒸馏、乙醇回流、渗漉等其它方法。1水煎水煎水蒸气水蒸气蒸馏蒸馏渗漉渗漉浸浸渍渍乙醇回流乙醇回流提取提取品种数品种数3414375百分率百分率54.022.24.811.17.9(三三)应用进展应用进展 1.1.强化提取新技术、新工艺强化提取新

7、技术、新工艺 利用影响浸出有利因素而采取的利用影响浸出有利因素而采取的强化提取强化提取方法方法 基本原理基本原理：外加能量，最大限度增加接触面：外加能量，最大限度增加接触面 增强润湿、渗透作用增强润湿、渗透作用 增大浓度梯度，降低扩散层厚度增大浓度梯度，降低扩散层厚度 1 1）胶体磨浸出）胶体磨浸出 浸取颠茄酊制剂浸取颠茄酊制剂 几分钟完成几分钟完成 2 2）超声波浸出）超声波浸出 500 500千周千周 颠茄生物碱颠茄生物碱3 3h h 渗漉渗漉4848h h 3 3）流化浸出流化浸出 锥形流化床锥形流化床 提高速度提高速度3 34 4倍倍 4 4）电磁场下浸出）电磁场下浸出 静态提缬草酸静

8、态提缬草酸 交流磁场强度交流磁场强度251025104 4安安/米米 1010h h，93%93%；无磁场无磁场 52 52h h，67.5%67.5%5 5）电磁振动下浸出电磁振动下浸出 插入电磁振动头插入电磁振动头 花、草、叶样本花、草、叶样本 提取时间提取时间 1.5 1.52 2h h 浸渍为浸渍为 48 48h h6 6）电场下浸出）电场下浸出 直流电源直流电源 东莨菪碱浸出东莨菪碱浸出 较浸渍法较浸渍法 高高20%20%时间缩短一半时间缩短一半 7 7）脉冲作用下浸出）脉冲作用下浸出 能源条件：能源条件：气压、液压脉冲，机械脉冲，回转脉冲等气压、液压脉冲，机械脉冲，回转脉冲等 浸出

9、五倍子中鞣质浸出五倍子中鞣质 20 20minmin达平衡达平衡8 8）挤压浸出）挤压浸出 压缩浸出器压缩浸出器10105050Kg/cmKg/cm2 2，浸出莨菪草浸出莨菪草101025min 25min 较常法快较常法快19192424倍倍9 9）加压浸出）加压浸出 加压（加压（0.80.8Kg/cmKg/cm2 2）升温升温115115 20 20分钟，汉防己等分钟，汉防己等6 6种种10)10)加压减压交替浸出加压减压交替浸出(温渗强化浸出温渗强化浸出)与与3.53.5h h常压煎煮者一致常压煎煮者一致11)11)半仿生提取法半仿生提取法 （Semi-bionic extraction

10、Semi-bionic extraction）理论依据：理论依据：口服给药显效的生物药剂学过程口服给药显效的生物药剂学过程 药物性质与消化道药物性质与消化道pHpH（24247878）方法方法 适用范围适用范围2.超临界流体超临界流体提取新技术提取新技术2.1.概念概念超临界流体（超临界流体（SupercriticalFluid，SCF）系指超过气、液两相临界温度和临界压力时的系指超过气、液两相临界温度和临界压力时的非气、非液流体非气、非液流体COCO2 2的临界点：的临界点：Pc=7.3810Pc=7.38103 3 Kpa Kpa TcTc=31.1=31.1水的临界点：水的临界点：Pc=

11、22.0810Pc=22.08103 3 KpaKpa（218218大气压）大气压）TcTc=374=3742.2.浸出原理及常用浸出原理及常用SCF和夹带剂和夹带剂 (1)(1)原理原理 SCF SCF的的溶解能力溶解能力决定于自身决定于自身密度，粘度密度，粘度 扩散系数与介电常数等参数扩散系数与介电常数等参数 其传质性质使其具有良好的润湿、扩散其传质性质使其具有良好的润湿、扩散 与置换的能力与置换的能力 SCFSCF密度接近液体密度接近液体 粘度接近气体粘度接近气体 扩散系数是液体扩散系数是液体100100倍倍 SCFSCF的密度与介电常数受温度，特别是的密度与介电常数受温度，特别是 压力

12、影响极为敏感压力影响极为敏感 改变压力可改变其溶解特性。改变压力可改变其溶解特性。当常压时，萃取物即可与当常压时，萃取物即可与SCFSCF分离分离(2).2).常用超临界流体及夹带剂：常用超临界流体及夹带剂：常用常用SCFSCF及要求及要求：CO CO2 2，N N2 2O O，乙烷，乙烯，乙烷，乙烯，丙烷，丁烷，甲苯等丙烷，丁烷，甲苯等 临界点适中，易操作，临界点适中，易操作，适于热不稳定物质提取适于热不稳定物质提取 稳定，不燃，安全，可靠稳定，不燃，安全，可靠 ，化学惰性，化学惰性 无毒，无害，无残留无毒，无害，无残留 价廉易得，纯度高，易回收，再生使用价廉易得，纯度高，易回收，再生使用

13、具优良的传质特性，具高提取效率具优良的传质特性，具高提取效率 夹带剂的使用夹带剂的使用 夹带剂：夹带剂：SCFSCF虽有溶解能力，但一般较有机溶剂虽有溶解能力，但一般较有机溶剂 小，加入小，加入与提取物有强亲和力的物质与提取物有强亲和力的物质 如如 水，乙醇等水，乙醇等 作用作用:（1 1）明显）明显增加增加在在SCFSCF中的中的溶解度溶解度 （2 2）因夹带剂不同）因夹带剂不同实现选择性分离实现选择性分离2.3.2.3.提取流程提取流程 1 1 提取器提取器 2 2 膨胀阀膨胀阀 3 3 分离器分离器 4 4 压缩机压缩机 设备流程示意图设备流程示意图2.4.2.4.应用实例：应用实例：1

14、)1)6060年代德国和美国学者年代德国和美国学者Zosel Zosel etet从咖啡从咖啡 豆中豆中脱除咖啡因脱除咖啡因，是第一个产业化的超临，是第一个产业化的超临 界萃取项目界萃取项目 2)2)挥发油挥发油的的SFESFE法与传统水蒸气蒸馏法法与传统水蒸气蒸馏法(SD)SD)比较优点：比较优点：(1)(1)挥发油的收率明显提高挥发油的收率明显提高 (2)(2)提取时间缩短，活性成分含量增高提取时间缩短，活性成分含量增高 提取率（）提取率（）提取时间（提取时间（h）SFESDSFESD当归当归1.50.3235小茴香小茴香6.81.5363)3)月见草种子中提月见草种子中提月见草油月见草油

15、 TcTc=5050 Pc Pc=2525MpaMpa 萃取率为萃取率为2020 油中油中亚麻酸含量高达亚麻酸含量高达10.610.6 优于溶剂法优于溶剂法4)4)月见草油月见草油 TcTc=25 Pc=2.510=25 Pc=2.5104 4KpaKpa 脂肪酸脂肪酸收率收率19.2%19.2%5)5)茵陈、连翘等茵陈、连翘等 TcTc=40 Pc=410=40 Pc=4104 4Kpa Kpa 乙醇为乙醇为夹带剂夹带剂效率高于正己烷提取效率高于正己烷提取6)6)藏药雪灵芝中萃取藏药雪灵芝中萃取总皂苷粗品及多糖总皂苷粗品及多糖 总皂苷总皂苷 TcTc=45=45 Pc Pc=10=10Mpa

16、Mpa 70 70乙醇作夹带剂条件下得率最高乙醇作夹带剂条件下得率最高 多糖多糖 在在10 10 MPaMPa、4545条件下得率最高条件下得率最高 不同极性夹带剂的不同极性夹带剂的梯度梯度SFESFE法法 与溶剂萃取法比与溶剂萃取法比 总皂苷粗品收率提高总皂苷粗品收率提高 18.9 18.9倍倍 多糖收率提高多糖收率提高 1.62 1.62倍倍7)7)银杏黄酮银杏黄酮 250 250L L中试装置中试装置 收率较常法高收率较常法高20%20%含量高于标准含量高于标准24%24%2.52.5超临界流体萃取法应用特点超临界流体萃取法应用特点 （对方法的评价）（对方法的评价）1 1）具选择浸出特性

17、）具选择浸出特性 据成分性质使用超临界条件与夹带剂据成分性质使用超临界条件与夹带剂 可选择性浸出特定成分可选择性浸出特定成分 烟草为例烟草为例 10 1013%13%水为夹带剂水为夹带剂 提芳香性成分提芳香性成分 继使水量达继使水量达 25%25%提尼古丁达提尼古丁达95%95%2 2）具高的提取效率，尤适于水不溶性成分）具高的提取效率，尤适于水不溶性成分 3 3）适于不耐热组分提取）适于不耐热组分提取 4 4）溶剂易回收，不残留，节能显著）溶剂易回收，不残留，节能显著 5 5）以）以COCO2 2为为SCFSCF，安全，无污染安全，无污染 是一有希望的提取分离技术是一有希望的提取分离技术 6

18、 6）有待探索规律，）有待探索规律，按具体对象实验确定操作条按具体对象实验确定操作条 件或夹带剂的应用件或夹带剂的应用 7 7）基础研究有待加强，）基础研究有待加强，此技术处于发展时期此技术处于发展时期,相相 平衡与传质基础理论数据不足，被分离物系混平衡与传质基础理论数据不足，被分离物系混 合物，相变复杂，应用规律、数据有待积累。合物，相变复杂，应用规律、数据有待积累。8 8）操作压较高）操作压较高8108103 34104104 4KpaKpa，对设备要求对设备要求 严。适用范围、品种选择、生产规模受投入严。适用范围、品种选择、生产规模受投入 产出限制产出限制 3.3.微波提取技术微波提取技

19、术 3.1.3.1.基本原理基本原理 微波微波(Microwave)Microwave)是一种波长在是一种波长在1 1mmmm1m1m、频率在频率在300300MHzMHz300GHz300GHz的的高频电磁波高频电磁波，介于短波与远红外之间，介于短波与远红外之间,故称微波。故称微波。具有使分子极化和离子导电两种效应具有使分子极化和离子导电两种效应，可使处，可使处于微波电磁场中物质的极性分子或离子快速转动及定向排于微波电磁场中物质的极性分子或离子快速转动及定向排列，列，因磨擦和高速旋转而产生热量因磨擦和高速旋转而产生热量。可使。可使细胞内极性物质细胞内极性物质尤其是水分子受微波能作用产生热，致

20、尤其是水分子受微波能作用产生热，致水气化水气化产生的压力产生的压力使使细胞膜破裂细胞膜破裂，或致细胞收缩，出现孔洞和裂纹，使提取，或致细胞收缩，出现孔洞和裂纹，使提取溶剂容易进入细胞内，从而溶解细胞内的物质，达到提取溶剂容易进入细胞内，从而溶解细胞内的物质，达到提取目的。目的。具有能量集中、穿透力强、选择性高、加热效率高、具有能量集中、穿透力强、选择性高、加热效率高、时间短等特点。时间短等特点。13.2微波提取技术特点微波提取技术特点 1 1)选择性高选择性高 微波提取技术具有较高的选择性。在微波场下，微波提取技术具有较高的选择性。在微波场下，极性极性分子可吸收微波分子可吸收微波能产生热量，故

21、对具有不同极性的植物细能产生热量，故对具有不同极性的植物细胞或组织所含成分有不同的作用，故胞或组织所含成分有不同的作用，故对细胞内成分的作用对细胞内成分的作用具有一定的选择性。具有一定的选择性。实例：实例：提取高山红景天根茎中的红景天苷提取高山红景天根茎中的红景天苷 与传统乙醇回流法相比与传统乙醇回流法相比 提取率高，提取时间短，提取率高，提取时间短，杂蛋白含量明显降低杂蛋白含量明显降低33。有报道认为有报道认为 微波提取的选择性与植物细胞或组织中微波提取的选择性与植物细胞或组织中 的的含水量多少有关含水量多少有关。微波提取对含不同极性成分中药的提取微波提取对含不同极性成分中药的提取 选择性选

22、择性不显著不显著，但对不同，但对不同形态结构形态结构中药中药 的提取有较高的选择性的提取有较高的选择性 1.2)2)提取时间短，能耗低提取时间短，能耗低 微波穿透力强，可克服一般加热过程的热传导、热辐微波穿透力强，可克服一般加热过程的热传导、热辐 射造成的热量损失，加热效率高，使得提取能耗有效射造成的热量损失，加热效率高，使得提取能耗有效 降低。降低。表表 微波提取与其它提取方法提取时间的比较微波提取与其它提取方法提取时间的比较药材药材 指标成分指标成分 比较结果比较结果 文献文献荆芥荆芥 挥发油挥发油 与回流法比提取与回流法比提取时间缩短时间缩短1515倍倍 6 6山楂山楂 多糖多糖 与回流

23、法比提取时间缩短与回流法比提取时间缩短7 7倍倍 7 7蜂胶蜂胶 黄酮黄酮 提取时间是浸渍法的一半提取时间是浸渍法的一半 8 8金银花金银花 绿原酸绿原酸 微波法微波法1 1minmin相当于超声波法相当于超声波法3030min 9min 9甘草甘草 甘草酸甘草酸 微波法微波法8 8minmin相当于索氏提取相当于索氏提取3 3h h 10 10秦艽秦艽 龙胆苦苷龙胆苦苷 微波法微波法3 3minmin明显优于水煎法明显优于水煎法3030min 11min 11 3)3)收率高收率高 提取过程中的温度低，时间短，有效成分的破坏损失提取过程中的温度低，时间短，有效成分的破坏损失 少，因此提取率高

24、。少，因此提取率高。实例：实例：甘草中黄酮类化合物的微波提取甘草中黄酮类化合物的微波提取 与水提法比较与水提法比较最佳条件：溶剂最佳条件：溶剂 38 38乙醇乙醇 用量用量 8 8倍倍 功率为功率为288288w w 时间时间 1 1minmin。结果：微波法结果：微波法(24.624.6mgmggg-1-1)水提法水提法(11.411.4 mggmgg-1-1)提取时间缩短提取时间缩短1212。红景天叶中挥发油的微波提取红景天叶中挥发油的微波提取 传统蒸馏法比较传统蒸馏法比较最佳条件：溶剂最佳条件：溶剂 水水 用量用量 4 4倍倍 功率为功率为500500650650w w 时间时间 20

25、20minmin结果：微波法结果：微波法(0.4%.20(0.4%.20min)min)传统法传统法(0.15%.5(0.15%.5h)h)提取提取时间缩短时间缩短1515倍。倍。3.33.3微波提取的影响因素微波提取的影响因素 1)1)物料粒度物料粒度 粒度对龙胆苦苷的提取率的影响粒度对龙胆苦苷的提取率的影响 40 40目高于目高于2020目目 稍粗稍粗 提取液粘度低，利于后续过滤提取液粘度低，利于后续过滤 2)2)溶剂溶剂 会影响微波的传送及对微波能量的吸收利用会影响微波的传送及对微波能量的吸收利用 种类种类 一般选择适当浓度的一般选择适当浓度的乙醇溶液乙醇溶液 并可根据需要添加适当的并可

26、根据需要添加适当的提取辅助剂提取辅助剂 实例实例 优化微波提取甘草酸工艺优化微波提取甘草酸工艺结果：提取率结果：提取率 含含10%10%乙醇的乙醇的0.5%0.5%氨水氨水水氨水氨水水 用量用量 适当，与传统提取方法比适当，与传统提取方法比可减少可减少30%30%60%60%过多，会造成微波严重衰减过多，会造成微波严重衰减 影响微波能量的有效利用影响微波能量的有效利用 3)3)温度温度 温度直接影响目标成分在提取介质中的溶解度温度直接影响目标成分在提取介质中的溶解度 及扩散速度，从而影响提取效率。微波提取温及扩散速度，从而影响提取效率。微波提取温 度可度可略低略低，降低目标成分的受热破坏，减少

27、杂，降低目标成分的受热破坏，减少杂 质成分的提出。质成分的提出。微波提取甘草中甘草酸的工艺微波提取甘草中甘草酸的工艺 结果：结果：6060条件下提取效果优于条件下提取效果优于40 40 4)4)浓度浓度梯度梯度 浓度梯度影响目标成分的溶出和扩散速度浓度梯度影响目标成分的溶出和扩散速度 微波可使目标成分在药材内迅速迁移，提高传微波可使目标成分在药材内迅速迁移，提高传 质速度缩短扩散平衡时间，故要采取适当方法质速度缩短扩散平衡时间，故要采取适当方法（如搅拌、换新溶剂）提高（如搅拌、换新溶剂）提高浓度梯度浓度梯度。3.4微波提取设备微波提取设备 1)1)设备构成设备构成：微波作用室、抗流口：微波作用

28、室、抗流口,搅拌系统、搅拌系统、多组线性可调微波源，温度检测系统、冷却系多组线性可调微波源，温度检测系统、冷却系 统、进出料装置等统、进出料装置等2)我国生产厂家我国生产厂家北京北京雷明科技有限公司雷明科技有限公司MSP2100D多模微波样品制备系统，有较高压力控制精度多模微波样品制备系统，有较高压力控制精度南京南京杰全微波设备有限公司制茶专用微波提取杰全微波设备有限公司制茶专用微波提取设备几分钟茶多酚的一次浸取率达设备几分钟茶多酚的一次浸取率达90以上以上上海上海辰灿轻工机械有限公司的微波提取装置，适辰灿轻工机械有限公司的微波提取装置，适用于水或其他溶媒作溶剂，可进行重复多次提用于水或其他溶

29、媒作溶剂，可进行重复多次提取，取，配有微波和电加热双重装置，同时具有搅配有微波和电加热双重装置，同时具有搅拌装置拌装置3.5.在中药制剂的研究、生产中的应用实例在中药制剂的研究、生产中的应用实例1)1)国外：国外：9090年代初年代初加拿大加拿大开发的开发的MAPMAP微波提取系统广泛应用微波提取系统广泛应用 到香料、调味品、天然色素、中草药、化妆品和土到香料、调味品、天然色素、中草药、化妆品和土 壤分析等领域壤分析等领域 1992 1992年开始陆续取得了美国、墨西哥、日本、西年开始陆续取得了美国、墨西哥、日本、西 欧、韩国的专利许可。欧、韩国的专利许可。2)2)在中药制剂的研究、生产中的应

30、用在中药制剂的研究、生产中的应用用于一个或一类用于一个或一类成分的提取成分的提取：多糖、黄酮、挥发油：多糖、黄酮、挥发油苷类、有机酸的提取等苷类、有机酸的提取等尝试用于中药尝试用于中药复方复方抗病毒口服液的制备抗病毒口服液的制备临床疗效与常规煎煮法比无改变临床疗效与常规煎煮法比无改变用在中药有效成分的含量测定中用在中药有效成分的含量测定中效缩短检测时间，重现性好效缩短检测时间，重现性好3.6.微波提取技术展望微波提取技术展望1)微波提取中药成分，具有选择性高、提取时间微波提取中药成分，具有选择性高、提取时间短、能耗低、收率高等优点，具有广泛的发展短、能耗低、收率高等优点，具有广泛的发展前景。前

31、景。适用范围有一定的局限性适用范围有一定的局限性2)目前目前的研究以提取工艺优化，提高提取率为主。的研究以提取工艺优化，提高提取率为主。针对针对微波微波作用原理作用原理，用化学、，用化学、药效学、毒理学药效学、毒理学方法评价方法评价、比较该、比较该技术的特点技术的特点，适用范围适用范围，仍，仍缺乏相应研究。缺乏相应研究。3)提取原理及影响因素提取原理及影响因素研究还有待进一步深入完研究还有待进一步深入完善，微波善，微波非热效应非热效应对成分稳定性的影响值得探对成分稳定性的影响值得探讨，利于指导合理进行中药材的提取操作。讨，利于指导合理进行中药材的提取操作。4)完善生产用微波设备完善生产用微波设

32、备，由于微波易泄露，由于微波易泄露，对人体有一定的损伤，设备的安全性以及对人体有一定的损伤，设备的安全性以及操作保护措施需进一步完善。操作保护措施需进一步完善。5)注意成本核算注意成本核算，微波提取需要使用专用的，微波提取需要使用专用的提取设备，设备投资费用及安全维护费用提取设备，设备投资费用及安全维护费用高，如何完善设备，保证使用的安全性，高，如何完善设备，保证使用的安全性，降低费用，直接关系到此技术在工业生产降低费用，直接关系到此技术在工业生产中的应用。中的应用。三三.新技术、新工艺在中药制剂新技术、新工艺在中药制剂 纯化中的应用现状及展望纯化中的应用现状及展望(一一)纯化在中药制剂研发中

33、的地位与作用纯化在中药制剂研发中的地位与作用 1.1.实现中药制剂现代化的重要步骤实现中药制剂现代化的重要步骤 2.2.达到达到“三小、三效、五方便三小、三效、五方便”的必备措施的必备措施 3.3.改变传统制剂面貌的重要手段改变传统制剂面貌的重要手段(二二)应用现状应用现状中药注射剂中药注射剂纯化方法纯化方法现状现状（载有制法的品种共（载有制法的品种共5959个，有的纯化方法并不一定能归为某类个，有的纯化方法并不一定能归为某类 故各法的品种数总和小于总品种数故各法的品种数总和小于总品种数5959）纯化方法纯化方法醇沉一醇沉一次次醇沉二醇沉二次次醇沉三醇沉三次次石硫法石硫法大孔树大孔树脂法脂法其

34、他其他方法方法品种数品种数1219511/百分率百分率20.332.28.51.71.7/可见，目前已有标准的中药注射剂纯化方法仍以可见，目前已有标准的中药注射剂纯化方法仍以醇醇沉法为主沉法为主，占，占61.0%61.0%，且常用多次醇沉。大孔树脂纯化，且常用多次醇沉。大孔树脂纯化法及其它方法较少。法及其它方法较少。(三三)应用进展应用进展 1.1.大孔树脂吸附纯化技术大孔树脂吸附纯化技术 大孔树脂（大孔树脂（Macroporous Macroporous resin,resin,以下简称树以下简称树 脂）吸附纯化技术是脂）吸附纯化技术是6060年代末发展的分离新技年代末发展的分离新技 术，以

35、树脂为工具，达到分离混合物、术，以树脂为工具，达到分离混合物、“去粗去粗 取精取精”的目的。欲合理应用这一方法，应当的目的。欲合理应用这一方法，应当 了解四方面问题了解四方面问题:树脂类型、结构与吸附机理；树脂类型、结构与吸附机理；树脂的质量要术、质量评价；树脂的质量要术、质量评价；树脂吸附纯化的一般技术要求；树脂吸附纯化的一般技术要求；树脂纯化工艺合理性评价指标与方法。树脂纯化工艺合理性评价指标与方法。1.1.1.1.树脂类型、结构与吸附机理树脂类型、结构与吸附机理 纯化方法的基础与工具纯化方法的基础与工具 类型类型：按骨架极性强弱分类按骨架极性强弱分类 非极性：非极性：苯乙烯苯乙烯-二乙烯

36、苯聚合物二乙烯苯聚合物 中等极性：具甲基丙烯酸酯结构中等极性：具甲基丙烯酸酯结构 极性：含腈基、亚砜基、酰胺基、极性：含腈基、亚砜基、酰胺基、羰基、酚基等基团羰基、酚基等基团 外观、组成与结构外观、组成与结构：外观外观:微观小球组成的宏观小球微观小球组成的宏观小球 （如一串葡萄）（如一串葡萄）微观小球的面积总和微观小球的面积总和 即树脂的即树脂的（比）表面积比）表面积 350 350450450m m2 2/g 1000/g 100013001300（H107H107）组成组成：聚合单体聚合单体 苯乙烯苯乙烯 交联剂交联剂 二乙烯苯二乙烯苯 致孔剂致孔剂 甲苯、二甲苯等甲苯、二甲苯等DIAIO

37、NHP-20微孔结构微孔结构结构式、分子式、型号结构式、分子式、型号 型号：型号：D-101 D-101 型号：型号：DA-201 DA-201 型号：型号：DB-301 DB-301 分子式：分子式：C C2020H H2222 n n 分子式：分子式：C C1313H H1313NN n n 分子式：分子式：C C1515H H1919O O2 2 n n结构：结构：PSD PSD 结构：结构：PAD PAD 结构：结构：PMDPMD结构式：结构式：结构式：结构式：结构式：结构式：吸附机理吸附机理：由物体高度分散或表面分子受作用力不由物体高度分散或表面分子受作用力不 均等而产生均等而产生表

38、面现象表面现象 表面现象之一是具吸附作用表面现象之一是具吸附作用 树脂的树脂的吸附力是吸附力是范德华力范德华力 这种分子间力包括：这种分子间力包括：氢键力氢键力 定向力定向力 诱导力诱导力 色散力色散力 遵从类似物容易吸附类似物原则遵从类似物容易吸附类似物原则 吸附容量吸附容量 主要与主要与比表面积比表面积有关有关 吸附速度吸附速度 与与粒径、孔隙率粒径、孔隙率有关有关1.2.1.2.树脂的质量要求与质量评价树脂的质量要求与质量评价树脂的质量要求树脂的质量要求一一般般规规格格标标准准 名名称称、牌牌（型型）号号、结结构构（包包括交联剂）、外观、极性等括交联剂）、外观、极性等物物理理参参数数 粒

39、粒径径范范围围、含含水水量量、湿湿密密度度（真真密密度度、视视密密度度）、干干密密度度（表表观观密密度度、骨骨架架密密度度）、比表面比表面、平均孔径、平均孔径、孔隙率、孔隙率、孔容、孔容等等残残留留量量限限度度 未未聚聚合合单单体体、交交联联剂剂、致致孔孔剂剂等等添加剂等残留量限度参数添加剂等残留量限度参数树脂残留物总量检查树脂残留物总量检查，树脂树脂的安全性的安全性等。等。树脂的质量评价树脂的质量评价残留物检查残留物检查项目及限度项目及限度 暂订为暂订为:苯苯2 2ppmppm 甲苯甲苯 二甲苯二甲苯 另苯乙烯、烷烃类、另苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基）二乙基苯类（二乙烯基）2020p

40、pmppm 限量不能高于国家标准或国际通用标准限量不能高于国家标准或国际通用标准树脂残留物总量检查树脂残留物总量检查，建议参考建议参考 美联邦条例美联邦条例3 3卷卷2121条条 食品和药品食品和药品 用用蒸馏水蒸馏水、15%15%乙醇乙醇、5%5%乙酸乙酸洗脱洗脱 方法方法：5050mlml树脂柱，流速树脂柱，流速350350400400ml/hml/h 弃去弃去1 1L L初洗液，收集初洗液，收集2 2L L洗液，挥干洗液，挥干 105 105恒重（恒重（浸出物重浸出物重）850 850恒重（恒重（灰分灰分）二者之二者之差为残留有机物差为残留有机物 限度限度：洗脱提取出的：洗脱提取出的有机

41、物应有机物应1 1ppmppm安全性检查安全性检查苯乙烯型树脂苯乙烯型树脂其它类型的树脂其它类型的树脂应制订相应基团或添加剂的限量检查应制订相应基团或添加剂的限量检查安全性动物试验安全性动物试验1.3.树脂吸附纯化的一般技术要求树脂吸附纯化的一般技术要求 树脂的前（预）处理树脂的前（预）处理 新树脂应按所提供的规格、标准新树脂应按所提供的规格、标准验收验收 使用前仍应进行使用前仍应进行前（预）处理前（预）处理 应提供前处理的具体应提供前处理的具体方法方法与与目的目的 建立处理合格与否的建立处理合格与否的评价指标评价指标与与方法方法 经前（预）处理合格的树脂方可使用经前（预）处理合格的树脂方可使

42、用 药液的上柱吸附与洗脱分离药液的上柱吸附与洗脱分离 纯化工艺的主要工序纯化工艺的主要工序上柱、吸附、洗脱上柱、吸附、洗脱 建立合理评价指标，防止泄漏与漏洗建立合理评价指标，防止泄漏与漏洗 吸附泄漏点（吸附泄漏点（上柱终点上柱终点）洗脱起点洗脱起点 （水洗终点水洗终点）洗脱终点洗脱终点判定方法。判定方法。提供树脂提供树脂用量用量，上柱、洗脱上柱、洗脱流速流速 洗脱剂洗脱剂种类、用量种类、用量 提供纯化工艺具体参数提供纯化工艺具体参数 柱规格、上柱温度、药液浓度柱规格、上柱温度、药液浓度等等 树脂的再生树脂的再生恢复树脂吸附纯化功能的操作称为再生恢复树脂吸附纯化功能的操作称为再生当比吸附量或吸附

43、容量、洗脱量下降时当比吸附量或吸附容量、洗脱量下降时,需需再生再生纯化同一品种的树脂经纯化其纯化同一品种的树脂经纯化其吸附容量仍下吸附容量仍下降降30%以上以上则应视为则应视为不宜再使用不宜再使用 提供再生工艺的方法与目的提供再生工艺的方法与目的 建立评价树脂再生是否建立评价树脂再生是否 符合要求的指标与方法符合要求的指标与方法 说明树脂经多次反复再生说明树脂经多次反复再生 后纯化效果的一致性后纯化效果的一致性 1.4.树脂纯化工艺合理性评价指标与方法树脂纯化工艺合理性评价指标与方法用用比上柱量、比吸附量、比洗脱量、保留率、比上柱量、比吸附量、比洗脱量、保留率、纯度纯度等等树脂树脂吸附特性参数

44、吸附特性参数可评价可评价 上柱、吸附、洗上柱、吸附、洗脱三个主要分离纯脱三个主要分离纯化过程的化过程的效果、质量、效益效果、质量、效益沉降密度沉降密度(Sedimentation densitySedimentation density）=W/V W/V （湿视密度湿视密度）W W:干树脂重量干树脂重量 V V:水中沉降后体积水中沉降后体积 单位体积湿树脂干燥后的重量单位体积湿树脂干燥后的重量 用于体积用于体积-重量换算重量换算 便于计算树脂用量便于计算树脂用量 准确评价上柱、吸附、洗脱效果准确评价上柱、吸附、洗脱效果比上柱量比上柱量（Saturation ratioSaturation ra

45、tio）S=S=（M M上上-M M残残）/W W M M上上:上柱液含量上柱液含量 药液体积药液体积浓度浓度 M M残残:过柱流出液含量过柱流出液含量 流出液体积流出液体积浓度浓度 评价树脂吸附、承载的能力评价树脂吸附、承载的能力 是确定树脂用量的参数是确定树脂用量的参数比吸附量比吸附量（Absorption ratioAbsorption ratio）A=A=（M M上上-M M残残-M M水洗水洗）/W W M M水洗水洗:水洗脱液含量水洗脱液含量 水洗脱液体积水洗脱液体积浓度浓度 评价树脂的真实吸附能力评价树脂的真实吸附能力 是选择树脂种类、评价树脂再生效果的参数是选择树脂种类、评价树

46、脂再生效果的参数 比洗脱量比洗脱量（EluationEluation ratio ratio）E=ME=M洗脱洗脱/W W M M洗脱洗脱:洗脱液含量洗脱液含量 洗脱液体积洗脱液体积浓度浓度 评价树脂的解吸能力与洗脱溶剂的洗脱能力评价树脂的解吸能力与洗脱溶剂的洗脱能力 是选择树脂种类及洗脱溶剂的参数是选择树脂种类及洗脱溶剂的参数保留率保留率（Reservation rateReservation rate）R=MR=M洗脱洗脱/M M浸出浸出100%100%M M浸出浸出上柱前浸出液含量上柱前浸出液含量 （浸出液体积浸出液体积浓度浓度）评价树脂纯化工艺的效益、适用范围的参数评价树脂纯化工艺的效

47、益、适用范围的参数 纯度纯度（PurityPurity）P=MP=M成分成分/M M总固体总固体100%100%M M成分成分:洗脱液中可测成分总含量洗脱液中可测成分总含量 M M总固体总固体洗脱液中总固体物量洗脱液中总固体物量 评价树脂纯化工艺的效果、质量的参数评价树脂纯化工艺的效果、质量的参数 2.分子蒸馏分子蒸馏(Molaculardistillation)2.1.概念概念分子蒸馏是在分子蒸馏是在高真空高真空条件下，条件下，利用待蒸馏药液表面利用待蒸馏药液表面分子平均自由分子平均自由程程的不同，进行的特殊的的不同，进行的特殊的液液-液分离液分离技术。技术。是纯化技术之一是纯化技术之一2.

48、2.原理原理分子运动自由程分子运动自由程气态分子相邻两次碰撞所气态分子相邻两次碰撞所走的路程走的路程平均自由程平均自由程任一分子运动时都在不断变化自任一分子运动时都在不断变化自由程，某时间间隔内自由程的平均值由程，某时间间隔内自由程的平均值原理原理在混合物中在混合物中轻分子轻分子平均自由程平均自由程重分子重分子若在离蒸馏液面上方设置一冷凝面使其位置若在离蒸馏液面上方设置一冷凝面使其位置轻分子平均自由程轻分子平均自由程冷凝面冷凝面重分子平均自由程重分子平均自由程轻分子必被冷凝，重分子因达不到冷凝面而回轻分子必被冷凝，重分子因达不到冷凝面而回落到馏液中，从而达到混合物分离的目的。落到馏液中，从而达

49、到混合物分离的目的。2.3.分子蒸馏技术研究现状分子蒸馏技术研究现状20世纪世纪30年代出现，年代出现，60年代达到工业应用水年代达到工业应用水平，日、英、美、德、俄相继设计制造了多套平，日、英、美、德、俄相继设计制造了多套装置，装置，用于分离天然维生素用于分离天然维生素A；我国研究始于我国研究始于80年代末年代末分子蒸馏技术已在石油化工，塑料、香料、食分子蒸馏技术已在石油化工，塑料、香料、食品中应用品中应用医药工业中应用医药工业中应用:如维生素类、甾醇类、油脂、如维生素类、甾醇类、油脂、脂肪酸类、芳香油等高沸点、热敏性及易氧化脂肪酸类、芳香油等高沸点、热敏性及易氧化物质的分离纯化。物质的分离

50、纯化。2.4.分子蒸馏的特点分子蒸馏的特点由于分子蒸馏真空度高、蒸发速度快、温度由于分子蒸馏真空度高、蒸发速度快、温度低，较常规蒸馏方法能极好的保留物料的天然低，较常规蒸馏方法能极好的保留物料的天然品质；品质；分子蒸馏热损失少，分离效果好，具有选择分子蒸馏热损失少，分离效果好，具有选择性，在产品分离纯化上，被视为天然品质的保性，在产品分离纯化上，被视为天然品质的保护与回归者护与回归者适于高沸点、热敏性及易氧化物质的分离纯化适于高沸点、热敏性及易氧化物质的分离纯化如从山苍子油中分离芳香油柠檬醛如从山苍子油中分离芳香油柠檬醛23在油脂副产物中分离维生素在油脂副产物中分离维生素E辣椒红色素中除去残留