《海洋天然药物》PPT课件.ppt

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1、 海洋天然药物 第一节 概述l 海洋占地球表面的71%，生物量占地球总生物量的87%，生物种类达20多万种。与人们对陆地植物开发利用相比，目前人们对海洋生物的认识仍相当有限，利用率仅为1%。海洋生物生活在具有一定水压、较到盐浓度、较小温差、有限的溶氧度、有限光照的海水化学缓冲体系中，生长环境与陆地生物迥然不同，海洋生物的新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制等方面具有显著的特征。因此，体现在次生代谢产物有着独特的结构。目前，从海洋生物中分离得到的大量结构独特的化合物，表现出各种各样的生理活性。显然，开展海洋天然药物研究经验有重要的理论意义和实际价值。海洋天然药物研究的历史l 尽管海洋生物这个巨大的宝

2、库早为人们所认识，在传统中药中也有应用海洋生物治疗疾病的历史，但对海洋天然产物的深入研究是从20世纪60年代以后。海豚毒素l 60年代初海豚毒素结构测定成功，1971年完成其人工合成并对其生理活性进行了深入的研究，该化合物毒性极强，引起动物死亡的最小剂量是0.006ug/g。它是Na离子通道的选择性抑制剂，阻止Na离子进入细胞内，阻断神经和肌肉产生兴奋活动。海豚毒素沙海葵毒素沙海葵毒素l 毒性极大，致死中量（LD50）62.5mg/kg。具有使血管强烈收缩和使冠状动脉痉挛的作用，也具有抗癌活性。存在于沙海葵属Palythoa腔肠动物机体中 刺尾鱼毒素刺尾鱼毒素l 毒性极为强烈毒性极为强烈,LD

3、50,LD50为为0.05g/kg,0.05g/kg,是非蛋白是非蛋白毒素中毒性最强的物质毒素中毒性最强的物质,毒性高于沙海葵毒素毒性高于沙海葵毒素9 9倍倍,比河豚毒素强近比河豚毒素强近200200倍。倍。1 mg1 mg刺尾鱼毒素可以致刺尾鱼毒素可以致100100万只小鼠于死地。万只小鼠于死地。MTXMTX属于典型的钙通道激动剂属于典型的钙通道激动剂,可可增加细胞膜对增加细胞膜对Ca2+Ca2+的通透性的通透性,是研究钙通道药理作是研究钙通道药理作用特异性工具药。刺尾鱼毒素的分子量达用特异性工具药。刺尾鱼毒素的分子量达3422,3422,分分子式为子式为C164H256O68S2Na2,C

4、164H256O68S2Na2,是目前被发现的最复杂是目前被发现的最复杂的一个聚醚梯的一个聚醚梯(Polyether ladder)(Polyether ladder)类化合物类化合物,它的它的结构鉴定代表着现代鉴定技术在天然产物化学结构结构鉴定代表着现代鉴定技术在天然产物化学结构研究中的应用水平。研究中的应用水平。l 随着回归自然呼声的高涨和人们对海洋生物认识水平的提高，掀起了对海洋天然药物的研究高潮。从70年代以后，已从海藻、海绵、腔肠动物、被囊动物、软体动物、棘皮动物和微生物体内分离得到天然产物达3000多个，其中许多具有抗真菌、抗病毒、止血、抗凝血、抗肿瘤等药理活性。海洋天然药物化学l

5、 海洋天然产物的研究已成为目前研究的热门课题，每年都有近千篇有关海洋天然产物的文献报道。以研究海洋生物活性物质为中心任务的海洋天然药物化学已经成为天然药物研究中最活跃的分支。海洋天然药物分类l 海洋天然药物的结构千差万别，新的骨架结构不断被发现，常见的化合物有萜类化合物、甾体化合物、多糖、蛋白质、脂肪烃等化合物及一些海洋生物中特有的结构类型。下面就海洋天然产物结构特殊，生理活性明显的几种类型加以介绍。海洋天然药物分类l第二节 大环内酯内l第三节第三节 聚醚类化合物聚醚类化合物l第四节第四节 肽类化合物肽类化合物l第五节第五节 C15C15乙酸化合物乙酸化合物l第六节第六节 前列腺素类似物前列腺

6、素类似物l第七节第七节 海洋天然产物研究实例海洋天然产物研究实例第二节 大环内酯内l 大环内酯类化合物是海洋生物中常见的一类具有抗肿瘤活性的化合物，结构中含有内酯环，环的大小差别较大，从十元环到六十元环都有。根据结构类型不同可以分为：l 一、简单大环内酯类l 二、酯环含有氧环的大环内酯l 三、多聚内酯类l 四、其他大环内酯类一、简单大环内酯类l 这类化合物尽管环的大小各异，但环上仅有-OH或烷基等取代基，多数仅有一个内酯环，为长链脂肪酸形成的内酯。如从海洋软梯动物Aplysia depilans皮中分离得到的aplyolideA(1)、B(2)、D）3）。为长链多不饱和脂肪酸的内酯。作为动物本

7、身的化学防御物质，该类化合物具有强的毒鱼活性。l 又如从海洋微生物中分离达到的化合物（-）-macrolactin A(4)、（+）-macrolactin E（5）具有一定的抗病毒活性。二、酯环含有氧环的大环内酯l 该类大环化合物由于环结构上含有双键、羟基等，在次生代谢过程中氧化、脱水，形成含氧的大环内酯类化合物，氧环的大小有三元氧环、五元氧环、六元氧环等。l如从海绵脑如从海绵脑Neosiphonia superstesNeosiphonia superstes中分离得到的细中分离得到的细胞毒活性成分胞毒活性成分sphinnxolide(6)sphinnxolide(6)，l从海绵Theon

8、eLL swinhoei中分离达到的具有广谱抗肿瘤活性和抗真菌活性的大环内酯化合物Swinholide A(7)、B(8)、C(9)，l从扁虫Amphiscolops sp.中分离得到的细胞毒活性物质的amohidinoMe lide P(10)、K(11)等均属于大环内酯类化合物，在其环上存在不同大小的含氧环。1atrunculin Al 从红海海绵(Latrunculia magnifolia)中分离得到的1atrunculin A(12)有很强的毒鱼作用，是结构中含有S原子的化合物。bryostatinl从南加州的海洋无脊椎动物青苔Bugula neritina中分离得到的一种bryos

9、tatin类化合物，为内酯环高度氧化物质，对治疗白血病、淋巴癌、黑色素瘤及其他肿瘤具有奇效.目前已经解明结构的该类化合物达20个，由于该类化合物具有较高的抗肿痛活性和较低的毒性，是较有发展前途的一类抗肿瘤活性物质。bryostatin-1(13)还具有免疫增强、诱导分化、增强其他细胞毒药物活性等作用，已进入II期临床研究。三、多聚内酯类l 该类化合物属于大环内酯，但酯环上超过一个的酯键存在。如从红藻(Varicosporina ramulosa)中分离得到的celletodiol(14、15)和celletoketol(16),具有一定的抗菌活性。从海洋微生物从海洋微生物Hypoxylon o

10、ceanicum LL-15G256Hypoxylon oceanicum LL-15G256中中分离得到的分离得到的15G25615G256（1717）和）和15G25615G256（1818）同样）同样具有抗真菌活性。具有抗真菌活性。四、其他大环内酯类l 海洋中的大环内酯类化合物是生物活性最广的一类化合物，结构类型也复杂多样，除上述介绍的化合物以外，在海洋天然药物中经常可以见到l 1、内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物l 2、含有噻唑环的一类内酯l 3、新型内酯酰胺化合物l 4、含有硼原于大环内酯化合物 1、内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物l如从海绵Hartio altum中分离得到的altoh

11、yrtin A(19)、B(20)、C(21)，cinactryo1ide A(22)等。这类化合物细胞毒活性高，NCI研究证明该类化合物抗瘤谱特殊，活性高，IC50在0.03nM，是目前发现的细胞毒活性最高的一类。2 2、thiomycalolide A(23)、B(24)则是含有噻唑环的一类内酯，3、新型内酯酰胺化合物l从Ircinia属海绵中分离得到的chondropsin A(25)、73-deoxychondropsin A(26)和 chondropsin(27)则是新型内酯酰胺化合物，具有抗细胞增生和较强的细胞毒活性”。ecteinascidin 743(ET743)l 从被囊动

12、物海鞘Ecteinascidia turbineta中分离得到的ecteinascidin 743(ET743)(28)，与一般烷化剂不同，该化合物作用于DNA双螺旋间酌沟槽，与组成DNA的鸟膘吟结合，使DNA构象发生变化，ET743的第三个环又与蛋白质结合，表现出特殊的抗肿瘤作用机理。目前该化合物已进入E期临床试验，对晚期软组织癌症如直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、间皮癌等显示有好的疗效。ET743能够阻止诱导产生MDRl基因，因此，与一般化疗药物比较不易产生多药耐药性。ecteinascidin 743(ET743)4、含有硼原于大环内酯化合物l 此外，从海洋微生物Nostoc linck

13、ia 中分离到horophycin(29)是含有硼原于大环内酯化合物，对人KB细胞和LoVo肿瘤具有明显的抑制作用。类似的化合物如抗疟霉素(aplysmomycin 30)也是从海洋微生物灰色链球菌中分离得到的含有硼原于的化合物。第三节第三节 聚醚类化合物聚醚类化合物l 聚醚化合物是海洋生物中一类毒性成分，如形成赤潮的涡鞭毛藻Ptychodiscus brevis分离的毒性成分brevetoxin B(31，沿海赤潮可以引起大量鱼类死亡。聚醚类化合物聚醚类化合物(cigatoxin)l从一些泥鳗或其他海藻类(如Gambierdiscus tixicue)分离到的西加毒素(cigatoxin)(

14、32)等都属于聚醚类化合物.聚醚类化合物的结构特点l 聚醚类化合物的特点是结构中含有多个以六元环为主的醚环，醚环间反式骈合形成骈合后聚醚的同侧为顺式结构，氧原子相间排列，形成一个梯子状结构，又称“聚醚梯”(Po1yether Lader)，聚醚梯上有无规则取代的甲基等。这类化合物极性低，为脂溶性毒素。这些毒性成分能够兴奋钠通道，在16ngm1浓度即显示毒鱼作用，被贝壳类食用，当人吃了这种贝类后，往往导致中毒。中毒类型往往是神经毒性或胃肠道反应，严重者危及生命。聚醚梯matitoxinl 从Gambierdiscus tixicus 中分离得到的matitoxin(33)是目前分离得到的结构最大

15、的聚醚类化合物，该化合物的结构通过3DNMR技术、化学降解、与已知合成小分子化合物比较并于993年将结构确定下来。该化合物被认为是目前发现的非蛋白质类毒性最大的化合物之一。matitoxin水溶解性聚醚l 一类聚醚化合物，同样含有高度氧化的碳链，但仅部分羧基形成醚环，多数羧基游离，与聚醚梯类化合物不同，该类聚醚属于水溶解性聚醚。如岩沙海葵毒素类(34)，该化合物含有129个碳原子，64个子性中心。岩沙海葵毒素大环内酯聚醚l有的聚醚类化合物可以首尾相连，形成大环内酯，如扇贝毒素(pectenotoxin 2，PTX2)(36)；大环大环l有的聚醚局部形成大环，如从海绵(Halichondrai

16、okadai)中分离得到的halichondrin B(37)、isohalichodrin B(38)。聚醚三萜l 聚醚三萜为红藻和一些海绵中所含有的一类化合物，该类化合物氧化度高，与三萜一样，其生源过程是由角鲨烯衍生而来。化合物auniol(39)，teuriene(40)，intricatetraol(41)等化合物是从红藻(Laurencia intricatea)中分离得到的聚醚三萜，该类化合物表现出较强的细胞毒活性。l化合物sipholenone B(42)、sipholenol(43)、sipholenone A(44)则是从海绵Siphonochalina siphonella

17、中分离得到。这类化合物具有抗结核作用。第四节 肽类化合物l 肽类化合物是另一大类海洋生物中所含有的生理活性物质。由于海洋特殊的环境，组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的氨基酸外，还有大量的特殊氨基酸，如氨基异丁酸(45)，L-bailiain(46)，海人酸(-kalnic acid，47)，软骨藻酸(domoic48)等。有些氨基酸本身具有多种生理活性。氨基异丁酸L-bailiain海人酸软骨藻酸l 海洋肽类化合物常见的有直链肽、环肽等，如从被囊类生物Didemnum rodriguesi中分离到的mindemines A-F(4853)为含有胍基的肽，且有的肽合有磺酸基，具有高的水溶解性。l

18、 ldolastatin l0(55)、dolastatin 15(56)是从海免(Dolabella aurichlaria)中分离到的直链肽。目前，dolastatin 10已进入临床II期研究，对P388白血病细胞的IC50为0.04ng/ml；l 从Nostoc ellipsosporum微生物中分离得到的cynanovirin(57)为一含101个氨基酸的蛋白质，对多种类型的AID5病毒有抑制作用，目前已进入临床研究。lmsssetolide A(58)和viscosin(59)为从Pseudomoas属的海藻中分离得到的环肽化合物，具有较强的抗结核杆菌活性，MIC分别在5-10和l

19、0-20ugml。ldidemnin B(60)是另一个进入临床研究的环肽化合物，从加拉比海藻Trididemnum solidum中分离得到。l 从软体动物Elysia rufescens中分离得到的环肽kahalalide(61)对结核杆菌具有较高的抑制活性。l 从海鞘Didemnum cuculiferum 中分离得到的的vitilevuamidee(62)为双环肽，对多种肿瘤细胞具有强的杀伤作用，其作用机理是抑制细胞微管的聚合。l化合物theopalauamide(63)则是从海绵Theonella suinhoei中分离得到的双环糖肽，该化合物从其寄生的微生物中亦分离得到。从海鞘(A

20、plidium albicans)分离得到的aplidine(64)治疗多种肿瘤有效，目前已经进入临床研究H期。肽类化合物l 随着对海洋中存在的肽类化合物研究的日益深入，一些结构新颖、活性广泛的新肽不断被发现。已经从海藻、海螺、腔肠动物、被囊动物等海洋生物及其寄生在这些生物体中的微生物中发现肽类化合物。有分子量小的二肽、寡肽，也有分子量大的多肽、蛋白质，是活性化合物的重要来源。第五节 C15乙酸化合物l 乙酸化合物系指从乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成的一类化合物，陆生番荔枝科等植物含有该类化合物达300多个，主要是含有32或34个碳原子的lacceroic acid(64)或ghedoic ac

21、id 的衍生物。本节主要介绍从十六碳-4，7，10，13-四烯酸衍生而来的是五个碳原子的非萜类化合物。非萜类C15乙酸原化合物l非萜类C15乙酸原化合物主要发现存在于红藻Laurencia属中，从其生源合成过程可以看出该类化合物要么以直链结构存在，要么形成不同大小的环状化合物，结构相对简单，结构上往往含有氧原子或其他卤族元素取代。根据结构特点分为以下不同的结构类型。C15乙酸化合物l一、直链化合物l二、环氧化合物l三、碳环化合物l四、其他类似乙酸原化合物一、直链化合物l 无氧取代的C15乙酸化合物，如laurencenyne(65),neolaurencenyne(66),trans-laur

22、encenyne(67)和trans-nenlaurencenyne(68),结构中含有三键。除此之外，直链化合物可以被氧化形成含有羟基或被卤素取代。如化合物68和69相应的6，7-二醇为双键被氧化的化合物70和71。二、环氧化合物l 不同位置的双键被氧化后，可以形成不同大小的氧环，从三元氧环到十二氧环不等。如化合物bisezakyneA(72)、B(73)为含有五元氧杂环和六元氧杂环的C15化合物。C15乙酸环氧化合物五元与六元含氧环稠合，结构中多见含有Br原子取代l 从Lauren cia japonensia 中分离得到的Japonenyne-A(74)、B（75）、C（76）和Laur

23、enenyne A(77)、B（78）分别是含有五元与六元含氧环稠合的化合物，且在结构中多见含有Br原子的取代。l 七元含氧化合物lE-isoprelaurefucin(79)和Z-isoprelaurefucin(80)为七元含氧化合物，八元含氧化合物lLaurencienyne B(81)(+)-laurencin(82)为八元含氧化合物九元含氧化合物l(+）-obtusenynee(83)和3Z-和3E-obtusenyne(84)混合物为九元含氧化合物。十二元氧环l从L.obtuse中分离得到的obtusallene I(85)其结构中含有十二元氧环，同时还含有六l元氧环桥和丙二烯结构

24、。二溴代化合物lL.poitei中分离得到的Poitediene(86)则是氧化度相对较高的二溴代化合物。三、碳环化合物l 马来西亚红藻中分离得到的lembyne A(87)和B（88）是分子中含有碳环的化合物，前者结构中含有一个六碳环，后者结构含有一个五碳环，且结构中均含有五元氧环。碳环化合物四、其他类似乙酸原化合物l 从海洋生物中分离得到的有些化合物，在结构中含有类似的乙烯或乙炔结构，结构成直链或成环，无分支，这样的化合物生源途径与C15乙酸化合物相同。如从海绵（Xestaspongia muta）中分离得到的炔酸（89），是一个十六碳溴代不饱和酸，从海绵（Xestaspongia nar

25、ia）中分离得到的溴代二炔酸（90）即属于C15乙酸原类似化合物。第六节 前列腺素类似物l 前列腺素是一类具有重要生理活性的化合物，由于合成获得大量前列腺素比较困难，1969年Weinheimer等人由海洋腔肠动物佛罗里达珊瑚（Plexaura homomnalla）体内，首次分离得到前列腺类似物（15R）-PGA3（91）及其衍生物（92）。这一发现，引起人们从海洋生物中寻找前列腺素的兴趣。陆续从海洋生物中分离得到了多种前列腺素类似物。l从日本珊瑚Clavularia viridis 中分离得到的前列腺素类似物有：17，18-dehydroclavhlone I(93)clavulacton

26、e I(94)、4-epiclavulonesII(95)、III(96)。l从海鞘中分离到clavirinsI(97)、II(98)；l从印度Sarcophylon crassocaule分离得到15-含酮基的前列腺素(99），从Plexaura nina 中分离得到（5Z，15S）-15-acetylprostaglandin B2 methyl ester(100)，(5E,15S)-15acetylprosta-glandin B2 methyl ester(101)及（5Z，13Z）-9-oxoprosta-5,10,13,trienoic acid mrthyl ester(102

27、)等l从海洋生物汇总分离得到的前列腺素类化合物，除表现前列腺素的活性外，还表现出一定的抗肿瘤活性，特别是一些含有卤素元素取代的化合物，如从八放珊瑚（Telesto riisei）中分离得到的Punaglandin(103)作为抗肿瘤药临床实验有效。l从海洋生物汇总分离得到的前列腺素类化合物，除表现前列腺素的活性外，还表现出一定的抗肿瘤活性，特别是一些含有卤素元素取代的化合物，如从八放珊瑚（Telesto riisei）中分离得到的Punaglandin(103)作为抗肿瘤药临床实验有效。第七节 海洋天然产物研究实例l 由于海洋天然产物结构复杂多样，从海洋中分离得到的化合物具有广泛的生理活性。对

28、海洋天然产物的研究主要集中在：一是新结构的发现，从新 的海洋生物或从已知的海洋生物中分离微量成分发现新结构；其次是活性化合物的研究与开发，对发现的活性化合物进行结构修饰或化学合成，克服天然资源来源少的困难；第三是海洋身生物过程，利用分离自海洋中有价值的生物基因，也可以产业化海洋生物或陆生微生物，植物进行表达，以期大量获得高质价廉的目标化合物。下面主要介绍海洋药物研究。海洋活性化合物的研究l1、海洋抗肿瘤物质l2神经作用物质 l3心血管作用物质 l4、抗DIDS海洋药物 1、海洋抗肿瘤物质l 对海洋生物活性物质的研究特别是海洋抗肿瘤活性物质的研究主要集中在海鞘、海绵、海兔、软珊瑚等海洋生物的研究

29、方面，化合物类型主要是大环内酯、聚醚和和海洋多肽等。表1列出了海洋生物中得到的抗肿瘤化合物及其作用机理。2神经作用物质l 神经系统作用物质研究，主要为海洋毒素，如海兔毒素、石房蛤毒素(STX)、海豚毒素(TTX)、海参毒素、芋螺毒素等作用于离子通道，对神经系统起作用。3心血管作用物质l 从Anisodoris nobilis中分离得到的doridosine属于核苷类药物，可以减慢心律、减弱心肌收缩力、舒张冠脉血管，具有持续降压作用。岩沙海葵毒素(PTX)、类水母毒素等具有降压、抗心律失常等作用。一些硫酸多糖如藻酸双酯钠等在降血脂、改善心脑供血方面具有作用。4、抗DIDS海洋药物l 从海绵中分离

30、得到avarol(110)和varone(111)为海洋萜类化合物，具有抑制HIV逆转录酶活性，且对病毒的装配和释放也有阻断作用。海藻硫酸多糖能干扰HIV病毒吸附和渗入细胞，阻断病毒与靶细胞的结合，并可以与病毒结合形成无感染力的多糖病毒复合物。二、分离实例l从红树海鞘（Ecteinascidia turbinata）中分离抗肿瘤物Ecteinascidin734(Et-734)l1972年，美国伊利诺斯大学实验室发现加拉比海红树海鞘提取物含有抗肿瘤活性物质，随后开展了抗肿瘤活性成分的分离与鉴定工作。1990年发现(Et-734)，该化合物为大环内酯生物碱，利用NMR及X-射线确定化合物结构，1

31、996年实现化合物的全合成。目前，该化合物已进入II期临床实验。说明；新鲜采集红树海鞘的样品（30.5Kg)，在采集地速冻，解冻后，粉碎、过滤，固体物用甲苯萃取脱脂水溶液二氯甲烷萃取，浓缩目收二氯甲烷活性跟踪进行柱层析分离HPLC纯化得到Et-734(27mg)，Et-729(2.5mg)三、抗肿瘤多肽化合物海绵毒素Spongistalins的分离lSpongistalins（124-128）是从海绵(Spirastralla spinispirulifera)中分离的大环内酯化合物，对多种肿瘤细胞有抑制作用，对肿瘤多药耐药细胞也有较强的抑制作用，最真菌也有较强的抑制作用，目前发现该类化合物达

32、9种。这里简要介绍活性追踪条件下的提取分离方法。分离流程如下：四、海参皂苷的分离l 海参皂苷A（holothurinA129）是分布最广的一种从海洋中分离得到的皂苷，存在于Holothurin及Actinopyga两属所有的26种海参中，具有较强的溶血作用，其破坏红血球的主要机制是海参苷为阴离子表面活性剂，其分离工艺如下：小节l 海洋占地球表面积的71%，蕴藏了地球上80%的生物资源。早在1967年，美国就召开了第一届海洋药物研讨会。自20世纪70年代初，海洋天然药物化学才得以快速发展，有很多大学及制药企业加大力度对海洋生物中的药用活性成分进行研究和开发，截至90年代为止，人们己从海洋生物中分离得到7000多种新的化合物。在这些分离得到的化合物成分中确有一些具有药用价值的活性物质，但令人遗憾的是海洋生物中获得的活性成分大多含量低、毒性强，而且化合物构造复杂，难以进行结构修饰。因此，人们对这些海洋活性化合物未能得到预想的开发和利用效果。