《细胞凋亡与疾病》PPT课件.ppt

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1、第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病病病 理理 生生 理理 学学PathophysiologyPathophysiology第一节 细胞增殖异常与疾病细胞增殖 指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续性和数量增多。细胞增殖是通过细胞周期来实现的。细胞周期 指细胞从一次分裂结束到下一次分裂终了的过程或者间隔时间。通常四个阶段 G1(DNA合成前期）S (DNA合成期）G2 (DNA合成后期）M（有丝分裂期）最关键S期进行DNA倍增和染色体复制。【Cell cycleCell cycle】Cell Cell cycle cycle is is defined d

2、efined as as a a period period from from the the end end of of one one division division to to the the beginning beginning of of next next division of a proliferative cell.division of a proliferative cell.细胞周期分期细胞周期分期（By stagesBy stages）GG1 1SGSG2 2MM 【细胞增殖过程】【细胞增殖过程】细胞增殖异常细胞增殖异常细胞生长细胞生长DNADNA复制复制细胞

3、分裂细胞分裂a.周期性细胞（连续分裂细胞）按四个阶段循环，连续运转。如表皮细胞。始终处于增殖和死亡的动态平衡中，不断增殖以补充衰老脱落或者死亡的细胞，这种更新称稳态更新。b.G0期细胞（休眠细胞）暂时脱离细胞周期，需要适当刺激方可重新进入细胞周期。如肝肾细胞。G0期细胞在遭遇损伤或者应激等刺激后可返回细胞周期，进行细胞增殖，称为条件性更新。c.终端分化细胞(不分裂细胞）不可逆的脱离细胞周期，丧失增殖能力，但具有一定的生理功能，如心肌细胞。细胞周期的特点单向性阶段性检查点（各时相交叉处存在检查点，决定细胞下一步的增殖趋向）细胞微环境细胞周期的自身调控细胞周期的运行通过：细胞周期蛋白cyclin随

4、细胞不同时相进行合成与降解周期蛋白依赖性蛋白激酶CDK有序的磷酸化和去磷酸化调节CDK抑制因子CDI时相变化检查点对DNA损伤及复制和纺锤体组装做出反应加以调控 细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号包括 细胞因子 激素 基质等分为增殖信号和抑制信号增殖信号大多可以促使G0期细胞进入细胞周期抑制信号如转化生长因子可以抑制增殖促进凋亡，使细胞阻滞于G1期 细胞周期的调控 cyclin 细胞周期自身调控 cdk cdi 细胞周期检查点 细胞外信号对细胞周期的调控Cyclin 8种 14个成员 3大类 G1期 S期 G2/M期，各成员分别在相应期高表达。cyclin作为调节亚基，需要与催化亚基CDK形

5、成复合物，激活相应的CDK和加强CDK对特定底物的作用，驱动该期前行。Cyclin以恒定的速度产生，有丝分裂消失由于降解大于合成。CDK表达分子浓度在各阶段均恒定，由于cyclin的周期性波动导致CDK出现周期性活性变化。CDK 一组丝/苏氨酸蛋白激酶，9个成员。只有cyclin的浓度升高达到阈值时，才能与相应的CDK结合形成复合物，此时CDK才能被激活。CDK的灭活除了泛素介导的蛋白水解体系外，CDI也可特异性抑制CDK的活性。CDI是CDK的抑制物 主要包括Ink4和KipInk4是一组CDK4的抑制蛋白，可特异的与CDK4/6结合，防止其与cyclin再结合或者降低cyclin-CDK复

6、合物的稳定性以抑制其激酶活性。Kip是一组CDK的抑制蛋白，可共价键与cyclin-CDK复合物结合抑制CDK。主要用于调控细胞周期确保遗传物质精确的传递给下一代，消除由于DNA损伤而引发的肿瘤，还参与细胞应激状态的信号转导。调节其合成主要有P53依赖性和P53非依赖性两条途径。细胞周期检查点 生物进化过程中，细胞发展出一套保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制 称细胞周期检查点，为一类负反馈调节机制。第二节第二节 概述概述机体发育过程中出现的一系列与发育机体发育过程中出现的一系列与发育相关的细胞生理性死亡过程相关的细胞生理性死亡过程内外因素触发细胞内预存的死亡程内外因素触发细胞内

7、预存的死亡程 序而序而导致的细胞死亡过程导致的细胞死亡过程凋亡（apoptosis）程序化细胞死亡programmed cell death 坏死（necrosis）细胞在受到严重损伤后发生的死亡细胞在受到严重损伤后发生的死亡病病 理理 生生 理理 学学PathophysiologyPathophysiology凋亡和坏死的区别凋亡和坏死的区别 凋凋 亡亡 坏坏 死死性质性质 特异性，生理特异性，生理/病理性病理性 非特异性，病理性非特异性，病理性诱导刺激诱导刺激 较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生 强刺激，随机发生强刺激，随机发生生化特点生化特点 主动，耗能，新蛋白质合成主动，耗能，新

8、蛋白质合成 被动，不耗能被动，不耗能形态改变形态改变 细胞膜、器相对完整、细胞膜、器相对完整、核固缩细胞结构全面溶解，核固缩细胞结构全面溶解，皱缩，皱缩，肿胀、破裂肿胀、破裂DNA电泳电泳 DNA片段化，电泳片段化，电泳 弥散性降解，电泳弥散性降解，电泳 呈呈“梯状梯状 呈均一呈均一DNA片状片状炎症反应炎症反应 溶酶体相对完整，局部溶酶体相对完整，局部 溶酶体破坏，局部炎症反应溶酶体破坏，局部炎症反应 无炎症反应无炎症反应凋亡小体凋亡小体 有有 无无基因调控基因调控 有有 无无细胞凋亡意义细胞凋亡意义1、保持正常生长发育：、保持正常生长发育：清除多余的，失去功能价值的细胞清除多余的，失去功能

9、价值的细胞2、维维持持 组组织织器器官官的的正正常常形形态态和和内内环环境境稳稳定定：清清除除异异常常的的、突突变的、衰老的细胞。变的、衰老的细胞。3、保卫机体免遭损害：有效地破坏入侵病毒的、保卫机体免遭损害：有效地破坏入侵病毒的DNA，消灭为，消灭为病毒所感染的细胞和肿瘤细胞。病毒所感染的细胞和肿瘤细胞。细胞凋亡过程和调控细胞凋亡过程和调控病病 理理 生生 理理 学学PathophysiologyPathophysiology过程过程信号转导信号转导 基因激活基因激活 凋亡执行凋亡执行 细胞清除细胞清除诱导因素诱导因素+受体受体cAMPCa2+神经酰胺神经酰胺死亡死亡信号信号凋亡相关凋亡相关

10、基因激活基因激活巨巨噬噬细细胞胞吞吞分分解解DNase激活激活Caspases激活激活FasFas配体或抗配体或抗FasFas抗体与抗体与FasFas蛋白结合蛋白结合神经鞘磷脂神经鞘磷脂酶活性酶活性神经酰胺途径神经酰胺途径诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡激活激活ICEICE样样的的caspasecaspase降解降解H H1 1组蛋白组蛋白暴露暴露DNaseDNase的酶切位点的酶切位点通过通过CaCa2+2+信号系统信号系统传递死亡信号传递死亡信号FasFas蛋白蛋白/Fas/Fas配体信号系统配体信号系统凋亡时细胞的形态学改变凋亡时细胞的形态学改变胞浆脱水胞膜空泡化细胞缩小固缩内质网扩张出芽染色质

11、浓缩边集凋亡小体凋亡小体 正常时磷脂酰丝氨酸位于细胞膜内侧，在细胞受到凋亡诱导后不久，正常时磷脂酰丝氨酸位于细胞膜内侧，在细胞受到凋亡诱导后不久，磷脂酰丝氨酸转移到细胞膜外侧，巨噬细胞看到以后就将它及时吞噬磷脂酰丝氨酸转移到细胞膜外侧，巨噬细胞看到以后就将它及时吞噬 凋亡细胞的生化改变特异性水解天冬氨酸特异性水解天冬氨酸水解蛋白质结构，形成水解蛋白质结构，形成 凋亡小体凋亡小体灭活凋亡抑制物灭活凋亡抑制物切割染色质切割染色质DNA Ca2+/Mg2+依赖；依赖；Zn 2+抑制抑制内源性核酸内切酶的激活内源性核酸内切酶的激活DNA片段化片段化DNA电泳梯形条带电泳梯形条带180200bp或整数倍

12、或整数倍DNA片段片段凋亡蛋白酶激活凋亡蛋白酶激活细胞凋亡的三个阶段诱导期 凋亡相关因素（包括诱导性因素和抑制性因素）的作用及其启动的相关信号转导效应期 相关基因接受死亡信号后按预定程序启动合成执行凋亡所需的各种酶类引起核酸内切酶和caspase家族的级联反应降解期 底物降解如核酸内切酶破坏多种基因，caspase导致细胞结构的解体等，引起细胞凋亡细胞凋亡的调细胞凋亡的调 控控某些细胞因子：IL-2，神经生长因子 促成活基因表达某些激素：ACTH，雌激素，雄激素.病病 理理 生生 理理 学学PathophysiologyPathophysiology凋亡相关因素凋亡相关因素诱导因素：凋亡程序启

13、动者诱导因素：凋亡程序启动者激素和生长因子失衡：过多/缺乏理化因素：射线，酸硷，高温，应激-免疫因素：细胞毒T淋巴细胞微生物因素：细菌病毒抑制因子：阻抑细胞的凋亡抑制因子：阻抑细胞的凋亡凋亡信号1.生理性凋亡信号某些激素和细胞因子的直接作用 糖皮质激素是淋巴细胞凋亡的典型信号某些激素和细胞因子的间接作用 细胞的增殖需要从其他细胞获得足够的增殖信号，缺乏时，自杀基因可被激活引发凋亡2.病理性凋亡信号一般认为能对细胞造成伤害的许多因素都可诱发凋亡如生物毒素 化学毒素等等能否诱导细胞凋亡可能于有害因素的种类，强度以及持续时间等等有关病理性凋亡信号经下列环节诱发细胞凋亡1.氧化应激 射线及紫外线可以直

14、接分解水分子产生羟自由基；损伤因素可活化巨噬细胞使活性氧生成增多，通过多种途径诱导凋亡2.死亡受体的激活 死亡受体是肿瘤坏死因子受体基因超家族的成员 包括TNFR1，Fas 等，与相应配体结合后出发凋亡过程3.线粒体结构和功能的改变 早期可见线粒体跨膜电位明显下降，早于凋亡的生化和形态学改变 原理：跨膜电位的下降的原因可能与线粒体通透性转换孔的改变相关，线粒体通透性转换孔的异常可以影响线粒体膜通透性，导致线粒体的能量代谢障碍等而诱发凋亡另外钙离子也是凋亡过程DNA断裂成片段的执行者1.线粒体内膜通透性线粒体内膜通透性内膜跨膜电位内膜跨膜电位 能量合成能量合成2.凋亡诱导因素凋亡诱导因素跨膜电位

15、跨膜电位内外之间的通透性转换内外之间的通透性转换 孔（孔（PTP）开放）开放通透性通透性 释放凋亡启动因子：释放凋亡启动因子：细胞色素细胞色素C 凋亡蛋白酶激活因子凋亡蛋白酶激活因子Apaf 凋亡诱导因子凋亡诱导因子AIF细胞凋亡信号的转导1.死亡受体介导的凋亡通路2.线粒体介导的凋亡通路3.共同通路1.Concept,Classification,Construction of Caspases1.Concept,Classification,Construction of Caspases 概念概念CaspaseCaspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，属于半胱氨酸蛋白酶家族，1414个成员个

16、成员(Caspase 1-14)(Caspase 1-14)。细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡的信号传导（细胞凋亡的信号传导（细胞凋亡的信号传导（细胞凋亡的信号传导（CaspasesCaspases依赖的依赖的pathwaypathway）CaspaseCaspase信号通路分类信号通路分类 上游（上游（Caspase-8,-9,-10Caspase-8,-9,-10）下游（下游（Caspase-2,-3,-6,-7Caspase-2,-3,-6,-7）（共同通路）（共同通路）Caspase Caspase（Ced-3Ced-3亚家族）亚家族）死亡受体通路死亡受体通路线粒体途径线粒体途径大小亚

17、基结合（二聚体）caspase活化（四聚体）结构特点结构特点 Pro-caspase：NH2末端结构域、20KD亚基、10KD亚基 剪切1 1死亡受体通路死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathwayExtrinsic or cytoplasmic pathway）死亡受体死亡受体 TNFR TNFR、FasFas、DRDR3 3、DRDR4 4、DRDR5 5等等是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。通路（通路（pathwaypathway）细胞凋亡异常细胞凋亡异常FSAL FADD F

18、ADDPro-caspase-8Pro-caspase-8Caspase-8Caspase-8Caspase-3Caspase-3Pro-caspase-3Pro-caspase-3细细胞胞凋凋亡亡生长因子、信号、生长因子、信号、FasFas抗体抗体FASFADDFADD（Fas-associated death domainFas-associated death domain）；）；DD DD（death domaindeath domain）；）；DED DED（death effector domaindeath effector domain）。）。DEDDEDDEDDEDDDDDc

19、aspase-10caspase-10死亡诱导信号复合物细胞凋亡异常细胞凋亡异常c-FLIP:cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein脱氧核糖核酸酶凋亡抑制蛋白主要抑制379凋亡蛋白酶激活因子研究较多的是Fas蛋白 是细胞膜上的跨膜蛋白，属于FNFR家族 相关转导通路1.配体受体结合，神经鞘磷脂酶活性上升，神经鞘磷脂分解产生神经酰胺并作为第二信使激活相应的蛋白激酶，诱导细胞凋亡2.配体受体结合，激活ICE样的caspase,后者可降解H1组蛋白，染色体松弛，D

20、NA链舒展而暴露出核酸内切酶的酶切位点，DNA链可被切割3.Fas蛋白被激活后也可以通过钙离子信号系统传递死亡信息导致细胞凋亡膜通透性膜通透性膜通透性膜通透性、线粒体肿胀、线粒体肿胀、线粒体肿胀、线粒体肿胀、mmApaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.c 2 2线粒体途径线粒体途径（Intrinsic or mitochondrial pathwayIntrinsic or mitochondrial pathway）CaCa2+2+NONO缺血缺血缺血缺血缺氧缺氧缺氧缺氧活性氧活性氧活性氧活性氧PTPPTP开放开放Cyt.cCyt.c+Pro-caspase-9Pro-caspas

21、e-9Caspase-9Caspase-9ATPATPApaf-1Apaf-1+Apaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.cCARDCARDapoptosomeapoptosome细胞凋亡异常细胞凋亡异常 AIFAIFcaspase-independent apoptosisPro-Caspase-3Pro-Caspase-3凋凋亡亡Caspase-3Caspase-3AIF促进线粒体释放细胞色素C增强凋亡信号凋亡启动子凋亡蛋白酶激活因子凋亡复合体Pro-caspase-2Pro-caspase-2caspase-2caspase-2Pro-caspase-6Pro-caspase-6

22、Caspase-6Caspase-6Pro-caspase-7Pro-caspase-7caspase-7caspase-7Pro-caspase-9Pro-caspase-9ICAD ICAD（抑制性（抑制性 CAD CAD）CADCAD（caspase caspase活化活化DNADNA酶）酶）CDACDA进入细胞核内降解进入细胞核内降解DNADNA细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡剪切细胞内结构蛋白剪切细胞内结构蛋白caspase-9caspase-9 3 3Activation of caspase-3Activation of caspase-3（共同通路）（共同通路）(Effecto

23、r caspaseEffector caspase)Caspase-3Caspase-3Pro-caspase-3Pro-caspase-3细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡的执行1.caspase 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 其成员具有相似的氨基酸序列，结构和底物特异性，常以酶原形式存在结构 ：a.NH2末端结构域的序列和长度高度变异，可能与其所表现的不同功能以及各异的活化机制有关b.所有procaspase的各结构域之间具有相同的分割区，提示可以自身活化或者被具有相同结构特点的酶活化。Caspase是一种高度特异的蛋白酶，具有在天冬氨酸之后剪切蛋白的特点。Caspase 分为两型 启动型（cas

24、pase8-10)效应型（caspase3,6,7)caspase8:通常凋亡信号与死亡受体Fas结合后，Fas的胞内死亡域DD与街头蛋白FADD结合，进一步激活caspase8，通过自身催化功能，在局部形成高浓度的启动型caspase,后者再活化其他效应型caspase,引起凋亡1 1死亡受体通路死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathwayExtrinsic or cytoplasmic pathway）死亡受体死亡受体 TNFR TNFR、FasFas、DRDR3 3、DRDR4 4、DRDR5 5等等是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白

25、。是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。通路（通路（pathwaypathway）细胞凋亡异常细胞凋亡异常FSAL FADD FADDPro-caspase-8Pro-caspase-8Caspase-8Caspase-8Caspase-3Caspase-3Pro-caspase-3Pro-caspase-3细细胞胞凋凋亡亡生长因子、信号、生长因子、信号、FasFas抗体抗体FASFADDFADD（Fas-associated death domainFas-associated death domain）；）；DD DD（death domaindeath domain）；

26、）；DED DED（death effector domaindeath effector domain）。）。DEDDEDDEDDEDDDDDcaspase-10caspase-10目前已知的caspase的功能1.灭活凋亡抑制蛋白正常细胞中caspase激活的脱氧核糖核酸酶CAD与ICAD结合不具有催化活性，当发生凋亡时，ICAD被caspase灭活并与CAD分离，此时CAD表现出核酸酶活性使DNA片段化2.直接作用于细胞结构并使之阶梯核膜下有一层半层结构，参与染色质构成，凋亡细胞半层结构崩解并导致染色质浓缩3.分解与细胞骨架构成相关的蛋白4.瓦解核结构成核碎片2.内源性核酸内切酶正常情况

27、下内源性核酸内切酶是以无活性的酶原形式存在胞核内，多数为钙离子或镁离子依赖的，锌离子抑制其活性。活化的内切酶可以作用于核小体连接区，使DNA断裂成核小体倍数大小的180-200bp的片段 内源性核酸内切酶激活内源性核酸内切酶激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+增加核酸内切酶活性增加核酸内切酶活性ZnZn2+2+抑制核酸内切酶活性抑制核酸内切酶活性 DNADNA片段化（片段化（DNA ladding patternDNA ladding pattern）激活核酸内切酶激活核酸内切酶 核小体连接区发生核小体连接区发生DNADNA降解，降解，寡核小体片段（寡核小体片段（160160200bp20

28、0bp的倍数）的倍数）钙超载钙超载（Calcium overloadCalcium overload）CaCa2+2+载体载体A23187 BA23187 B淋巴细胞内淋巴细胞内CaCa2+2+诱导诱导B B细胞凋亡细胞凋亡（CaCa2+2+在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色）在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色）凋亡的生化凋亡的生化改变改变（The biochemical characteristics of The biochemical characteristics of apoptosisapoptosis）细胞凋亡异常细胞凋亡异常 细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（cas

29、pasecaspase激活、激活、PKCPKC活化、蛋白合成等）活化、蛋白合成等）细胞凋亡的基因调控1.Bcl-2家族 是高等动物中生存和死亡信号至关重要的整合因子分三类 抗凋亡成员 bcl-2 bcl-xl 使细胞免受凋亡 促凋亡成员 bax 等 与抗凋亡成员之间相互作用决定了细胞的死亡阈值BH3-only死亡蛋白 Bcl-2是B细胞淋巴瘤基因的缩写形式，第一个被确认有抑制凋亡作用的基因。它的高表达能阻抑多种掉忘忧岛伊苏所引发的细胞凋亡 如 依赖神经生长因子的神经细胞，将表达bcl-2的基因质粒注入细胞可防止神经细胞凋亡临床发现bcl-2高表达可致肿瘤对放化疗耐受性增强，不易凋亡机制直接抗氧

30、化抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质 如细胞色素C和凋亡诱导因子AIF抑制促凋亡性调节蛋白的细胞毒作用抑制凋亡蛋白酶caspase的激活维持细胞钙稳态Bcl-2 Bcl-2 Bcl-2（Bcl-XBcl-XL L）能够抑制线粒体）能够抑制线粒体PTPPTP开放，开放，Cyt.c Cyt.c、AIFAIF释放释放 Bcl-2Bcl-2也能特异地结合细胞色素也能特异地结合细胞色素C C Bcl-2 Bcl-2能够结合和灭活能够结合和灭活Apaf-1Apaf-1，阻断对，阻断对caspase-9caspase-9活化活化CaspaseCaspase抑制剂抑制剂1 1Bcl-2Bcl-2基因家族基因家族（B

31、cl-2 Family®ulating functionsBcl-2 Family®ulating functions）细胞凋亡异常细胞凋亡异常CARDCARDPTPPTP开放开放膜通透性膜通透性、线粒体肿胀、线粒体肿胀、mmCyt.cCyt.cATPATPApaf-1Apaf-1+Apaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.cApaf-1Apaf-1活化活化Cyt.cCyt.c+Pro-caspase-9Pro-caspase-9apoptosomeapoptosome AIF AIFCaspase-9Caspase-9Pro-Caspase-3Pro-Caspase-3C

32、aspase-3Caspase-3凋凋亡亡caspase-independent apoptosisP53 野生型p53基因具有诱导细胞凋亡的功能，其编码的P53蛋白是一种DNA结合蛋白，在细胞周期的G1期发挥检查点的功能，负责检查染色体DNA是否有损伤发现损伤DNA通过刺激CDI的表达阻滞细胞周期，启动DNA修复修复失败，P53启动细胞凋亡细胞周期的运行通过：细胞周期蛋白cyclin随细胞不同时相进行合成与降解周期蛋白依赖性蛋白激酶CDK有序的磷酸化和去磷酸化调节CDK抑制因子CDI时相变化检查点对DNA损伤及复制和纺锤体组装做出反应加以调控 【促凋亡机制】【促凋亡机制】P53P53通过与通

33、过与Bcl-2Bcl-2基因相互作用，下调基因相互作用，下调Bcl-2Bcl-2的表达。的表达。P53P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。P53P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（BaxBax、NOXANOXA、PUMA PUMA）表）表 达，并触发细胞色素达，并触发细胞色素C C释放和释放和caspasecaspase活化。活化。P53P53诱导死亡受体诱导死亡受体FasFas表达。表达。P53P53能使死亡受体再定位于细胞膜上。能使死亡受体再定位于细胞膜上。2 2p p5353基因（抑癌基因）基

34、因（抑癌基因）As As a a transcription transcription factor,factor,p53 p53 regulates regulates downstream downstream genes genes important important in in cell cell cycle cycle arrest,arrest,DNA DNA repair,repair,and and apoptosis.apoptosis.After After DNA DNA damage,damage,p53 p53 holds holds the the cell

35、cell at at a a checkpoint checkpoint until until the the damage damage is repaired.If the damage is irreversible,apoptosis is triggered.is repaired.If the damage is irreversible,apoptosis is triggered.细胞凋亡异常细胞凋亡异常 C-myc 蛋白是重要的转录调节因子。蛋白是重要的转录调节因子。C-myc基基因因表表达达时时-生生长长因因子子条条件件-细细胞胞增增殖殖 生长因子不够生长因子不够-细胞凋

36、亡细胞凋亡 Bcl-x基因基因-Bcl-xL蛋白蛋白-抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡 Bcl-xS蛋白蛋白-促进细胞凋亡促进细胞凋亡双向调控基因双向调控基因-C-myc,Bcl-x吞噬细胞对凋亡细胞的识别和吞噬 正常凋亡的细胞以及凋亡小体的最终结局是被邻近的吞噬细胞或正常细胞迅速识别吞噬，进而被吞噬细胞内的溶酶体酶彻底消灭如果吞噬细胞的内含物外泄，引起炎症反应和次级损伤如果凋亡细胞的核小体释放，还会刺激正常细胞合成DNA和免疫球蛋白1.吞噬细胞凝集素的作用细胞相互作用机制之一，细胞表面的糖类可与另一个细胞表面的凝集素结合2.血小板反应蛋白介导吞噬吞噬细胞分泌的血小板反应蛋白可介导巨噬细胞上的vict

37、ronectin受体对凋亡细胞的吞噬3.磷脂酰丝氨酸受体的作用正常磷脂酰丝氨酸PS位于细胞膜内层，细胞凋亡，暴露内层相关成分，导致细胞被巨噬细胞上的磷脂酰丝氨酸受体识别吞噬细胞凋亡调控异常和疾病适当的凋亡的作用：确保正常生长发育 维持内环境稳定 发挥积极的防御功能适度的细胞凋亡是维持细胞群体数量稳态的重要手段 生物体内的细胞增殖和凋亡正常情况下处于动态平衡 增殖/凋亡 细胞过剩性疾病 增殖/凋亡 细胞减少性疾病 凋亡失调包括细胞凋亡不足和凋亡过度细胞凋亡不足 包括肿瘤 病毒感染性疾病和自身免疫病 共同特点 细胞凋亡相对不足，细胞群体稳态被破坏，病变细胞异常增多1.细胞凋亡不足与肿瘤细胞凋亡不足

38、与肿瘤的发生Bcl-2基因 凋亡抑制基因高表达P53基因 凋亡促进基因基因突变或缺失细胞凋亡不足与肿瘤的发展 当发生癌前病变和肿瘤时，增殖与凋亡失衡，细胞净增长率提高，具体表现：细胞增殖增强，细胞凋亡减弱细胞增殖并不增强，但细胞凋亡明显减弱细胞凋亡不足与肿瘤的转移环境不适宜细胞生长时，正常细胞凋亡，肿瘤细胞则可移行到远离起源组织的地方定居存活形成转移灶。2.细胞凋亡不足与病毒感染性疾病病毒感染中，宿主利用细胞凋亡介导感染细胞的自杀结束病毒的繁殖，病毒在逃避宿主防御机制时逐渐形成抑制感染细胞凋亡的程序病毒及其产物抗凋亡的机制：灭活P53高表达Bcl-2或者Bcl-2样蛋白灭活ICE痘病毒产生IC

39、E的抑制物3.细胞凋亡不足与自身免疫病自身免疫病的特征是自身抗原受到自身抗体或者致敏T淋巴细胞的攻击，造成自身组织器官损伤和破坏。细胞凋亡过度 包括免疫缺陷病 心血管疾病和神经元退行性疾病等 共同特点 细胞凋亡过度，死大于生，细胞群体稳态被破坏，导致细胞异常减少，组织器官体积变小和功能异常1.细胞凋亡过度与ADIS艾滋病又称获得性免疫缺陷综合症 由人类免疫缺陷病毒HIV感染引起的传染病，机制CD4淋巴细胞被选择性破坏，由于CD4淋巴细胞数量减少导致的相关免疫功能缺陷。相关因素：gp120糖蛋白的表达 合胞体的形成 受HIV感染的大部分CD4淋巴细胞逐步融合形成合胞体或者多核巨细胞Fas基因表达

40、的上调T细胞的激活细胞因子的分泌Tat蛋白的产生在HIV慢性感染阶段HIV感染通过多因素和多途径诱导CD4淋巴细胞凋亡，导致相关免疫功能缺陷，同时也具有一定保护意义，凋亡可使宿主细胞的DNA发生降解，使整合于其中的病毒DNA被破坏，可终止病毒的复制和表达细胞凋亡过度与心脏疾病缺血再灌注损伤细胞凋亡特点：缺血早期以细胞凋亡为主，晚期以细胞坏死为主梗死灶中央以细胞坏死为主，周边以细胞凋亡为主轻度缺血以细胞凋亡为主，重度以细胞坏死为主在一定时间范围内缺血再灌注损伤发生的细胞凋亡比同时间的单纯缺血更严重急性严重的心肌缺血以心肌坏死为主，慢性轻度的心肌缺血以细胞凋亡为主引起细胞凋亡的机制：SOD超氧化物

41、歧化酶显著减少，提示与氧化应激有关死亡受体Fas显著上调，可能与FasL反应有关P53基因转录增加，可能与p53基因激活有关心肌缺血心肌缺血 细胞死亡的形态学表现细胞死亡的形态学表现 早期、轻度、慢性早期、轻度、慢性 凋亡为主凋亡为主 晚期、重度、急性晚期、重度、急性 坏死为主坏死为主 心肌梗死心肌梗死 病灶的周边部位病灶的周边部位 凋亡为主凋亡为主 病灶的中央部位病灶的中央部位 坏死为主坏死为主 再再灌灌流流常常常常会会进进一一步步损损害害细细胞胞，在在一一定定范范围围内内，细细胞胞的的凋凋亡比单纯缺血更严重。亡比单纯缺血更严重。心血管疾病心血管疾病 缺血再灌流损伤缺血再灌流损伤细胞凋亡与神

42、经退行性疾病细胞凋亡过度可导致阿尔茨海默病和帕金森等AD又称早老性痴呆 发病机制主要是细胞凋亡所致神经元丧失相关因素：Fas抗原的介导P53基因的活化c-jun和 c-foc及其编码蛋白的作用APP695基因突变的作用低亲和力神经生长因子受体高表达NF-kB的活化特征：特殊神经元渐进性地减少特征：特殊神经元渐进性地减少 主要原因：神经细胞的凋亡导致特异性运动或中枢神主要原因：神经细胞的凋亡导致特异性运动或中枢神 经功能的紊乱经功能的紊乱诱导因素：钙毒性，存活因子缺乏，线粒体功能障碍等诱导因素：钙毒性，存活因子缺乏，线粒体功能障碍等 机制：氧自由基机制：氧自由基神经元细胞神经元细胞Ca内流增加内流增加相相 关基因关基因-淀粉样蛋白合、进行性堆积淀粉样蛋白合、进行性堆积细胞凋亡细胞凋亡抗氧化剂抗氧化剂VitE，钙拮抗剂等可延缓神经细胞的死亡。，钙拮抗剂等可延缓神经细胞的死亡。神经元退行性疾病神经元退行性疾病AD大脑的退行性变调控细胞凋亡与疾病的防治合理利用凋亡相关因素干预凋亡信号转导调节凋亡相关基因控制凋亡相关的酶