《药物设计学》PPT课件.ppt

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1、药物设计学第二节第二节 分子药分子药理学基础理学基础知识要点v掌握掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活药物结构的分类，取代基变化与生物活性的关系。性的关系。v掌握掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的药物与受体之间的互补性与药物设计的关系关系v熟悉信号转导过程及相关内容熟悉信号转导过程及相关内容摘摘 要要v信号转导与疾病机理研究信号转导与疾病机理研究v药物与受体作用的化学本质药物与受体作用的化学本质 药物与受体之间的相互作用力药物与受体之间的相互作用力 药物与受体相互作用的动力学模型药物与受体相互作用的动力学模型v药物生物活性与化学结构的关系药物生物活性与化学结构的关系 药物结构的分类药物结

2、构的分类 取代基变化和生物活性的关系取代基变化和生物活性的关系 药物与受体的（立体）互补性药物与受体的（立体）互补性信号转导信号转导 信号转导途径有两个层次，第一是将外部信号转换成内部信号途径，即信号转导途径。第二层次的含义是外部信号转换成内部信号后从哪个途径引起应答。受体信号转导分信号转导分子子 信号转导分子分类v生物大分子的结构信号 蛋白质、多糖、核酸v物理信号 光、电、磁v化学信号 第一信使-内源活性物质 第二信使电的刺激电的刺激内源活性物质 内源性活性物质，作为细胞间信号转导的第一信使，是内源性活性物质，作为细胞间信号转导的第一信使，是药物调控设计的药物调控设计的靶向部分靶向部分。它包

3、括神经系统内源性物质，内分泌系统的内源性物质和局部激。它包括神经系统内源性物质，内分泌系统的内源性物质和局部激素等。素等。从化学角度看，内源性活性物质可以分为从化学角度看，内源性活性物质可以分为含氮类和甾体类。含氮类和甾体类。含氮类内源含氮类内源性调节物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。性调节物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。以下介绍近年来研究较为深入的几种内源性物质：以下介绍近年来研究较为深入的几种内源性物质：（1）生物活性多肽生物活性多肽：有特殊的空间构象，与靶器官上的受体分子有专一的：有特殊的空间构象，与靶器官上的受体分子有专一的识别过程。识别过程。如如 新房利

4、钠肽（新房利钠肽（ANP）（2）核苷及核酸核苷及核酸：目前的抗病毒药物中，一半以上是核苷类化合物，如齐：目前的抗病毒药物中，一半以上是核苷类化合物，如齐多夫定。抗肿瘤药物中的一部分也是核苷类药物。多夫定。抗肿瘤药物中的一部分也是核苷类药物。（3）甾体类内源性物质甾体类内源性物质：一般称为胞浆受体。包括：雌激素、雄激素等。：一般称为胞浆受体。包括：雌激素、雄激素等。（4）内源性调节因子内源性调节因子：包括生长因子（肝细胞生长因子类、表皮生长因子：包括生长因子（肝细胞生长因子类、表皮生长因子类）、细胞因子（肺表面活性物质、白细胞介素）等类）、细胞因子（肺表面活性物质、白细胞介素）等。FK-888倍

5、它米松倍它米松 醋酸甲基泼尼松龙醋酸甲基泼尼松龙第二信使的产生及作用cAMP cGMP Ca2+IP3 NO受 体 受体的结构受体的结构 具有弹性的具有弹性的三级或四级结构三级或四级结构的内嵌蛋白质。具备下列特的内嵌蛋白质。具备下列特征：征：a.三维实体的可塑性，三维实体的可塑性，能与激动剂（拮抗剂）发生能与激动剂（拮抗剂）发生迅速和可逆的结合。迅速和可逆的结合。b.三维三维结构具有特异性，但非绝对。结构具有特异性，但非绝对。受体的分类受体的分类 质膜受体质膜受体 通道性受体通道性受体 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体 GABA受体受体 G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 肾上腺素受体肾上腺素受体 阿片受体

6、阿片受体 催化性受体催化性受体 蛋白激酶蛋白激酶 尿甘酸环化酶尿甘酸环化酶 胞内受体胞内受体 也可分为也可分为 神经递质受体神经递质受体 激素受体激素受体 药物受体药物受体 免疫受体免疫受体乙酰胆乙酰胆碱受体碱受体受受 体体 特特 点点v有限结合力有限结合力v适度的亲和力适度的亲和力v配基专一性配基专一性v靶组织的专一性靶组织的专一性v亲和力与生物活性相关亲和力与生物活性相关v需有内源性配基需有内源性配基受受 体体 功功 能能 药物受体放大器系统效应器系统产生效应1.识别并结合配基、识别并结合配基、药物等药物等2.信号转导信号转导3.间接产生相应间接产生相应的生理效应的生理效应 从细胞表面受体

7、接收外部信号到最后作出综合性应答从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答,不仅是一不仅是一个信号转导过程个信号转导过程,更重要的是将信号进行逐步放大的过程。更重要的是将信号进行逐步放大的过程。药物与受体之间的相互作用力药物与受体之间的相互作用力 +药物 受体 药物-受体复合物 活性 通过识别，二者之间以通过识别，二者之间以共价键共价键或者或者非键作用非键作用生成相应的生成相应的不太稳定不太稳定的中间复合物（的中间复合物（DR），继而进一步产生相应的生），继而进一步产生相应的生物活性。物活性。DRDRE共价键共价键v作用力最强，难以形成，作用力最强，难以形成，一旦形成也不易断裂，一旦形成也

8、不易断裂，药物产生持久的或不可药物产生持久的或不可逆的效应逆的效应v主要共价结合方式：烷主要共价结合方式：烷基化作用、酰基化作用、基化作用、酰基化作用、磷酰化作用磷酰化作用 某些化学物质（药物、某些化学物质（药物、毒等）可以与生物大分子毒等）可以与生物大分子（受体蛋白或酸）不可逆地（受体蛋白或酸）不可逆地构成共价键，对酶来讲是不构成共价键，对酶来讲是不可逆抑制作用。可逆抑制作用。如：有机磷如：有机磷杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂等都属于此类。具有烷化剂等都属于此类。具有高张力的三元环或四元环内高张力的三元环或四元环内酯或内酰胺类也具有类似作酯或内酰胺类也具有类似作用。这

9、种作用常常形成长期用。这种作用常常形成长期的药理作用剂毒理效应，如的药理作用剂毒理效应，如抗癌药、抗寄生虫药、化疗抗癌药、抗寄生虫药、化疗药、抗生素、杀虫剂等。药、抗生素、杀虫剂等。药物的主要共价结合方式药物的主要共价结合方式非键相互作用非键相互作用v持续时间短，利于中持续时间短，利于中枢神经系统药物的作枢神经系统药物的作用用v不需要较高的能垒不需要较高的能垒 1.静电作用静电作用 a.离子键离子键 b.离子离子-偶极及偶极及 偶极偶极-偶极相互作用偶极相互作用 c.诱导作用诱导作用 d.氢键氢键2.立体相互作用立体相互作用3.疏水作用疏水作用a.a.离子键离子键：一般酸性药物的一般酸性药物的

10、pKapKa越小，在生理越小，在生理pHpH条件下电离生成阴条件下电离生成阴离子的离子化程度越高。含氨基的碱性药物的离子的离子化程度越高。含氨基的碱性药物的pKbpKb越大，在越大，在生理条件下越易离解为阳离子。生理条件下越易离解为阳离子。b.b.离子离子-偶极及偶极偶极及偶极-偶极相互作用偶极相互作用：离子离子-偶极的相互作用一般比离子键小的多，且多属于偶极的相互作用一般比离子键小的多，且多属于近程力，键能的大小随两者之间的距离的增加而迅速降低。近程力，键能的大小随两者之间的距离的增加而迅速降低。另外由于偶极矩是向量，电荷与偶极的取向会加强或减弱药另外由于偶极矩是向量，电荷与偶极的取向会加强

11、或减弱药物物-受体的结合，影响药物受体的结合，影响药物-受体的作用强度。偶极受体的作用强度。偶极-偶极的偶极的相互作用的大小取决于偶极的大小、他们之间的距离和相互相互作用的大小取决于偶极的大小、他们之间的距离和相互位置。位置。c.c.诱导作用诱导作用：诱导作用多为吸引作用，强度与两个分子间的距离有关。诱导作用多为吸引作用，强度与两个分子间的距离有关。d.d.氢键氢键：是由两个负电性原子对氢原子的静电引力学说形成的，是由两个负电性原子对氢原子的静电引力学说形成的，是一种特殊形式的偶极是一种特殊形式的偶极-偶极键。氢键的键能比共价键的弱，偶极键。氢键的键能比共价键的弱，比范德华力强。氢键也可视为静

12、电作用，但氢键具有方向优比范德华力强。氢键也可视为静电作用，但氢键具有方向优先性。先性。药物与受体相互作用的动力学模型v占领学说占领学说v诱导契合学说诱导契合学说v占领活化学说占领活化学说占领学说 认为药物的认为药物的作用强度作用强度与受体被药物的分子占据的数与受体被药物的分子占据的数目目成正比，成正比，受体分子被占据的越多，药理作用的强度越受体分子被占据的越多，药理作用的强度越大。进一步发展为大。进一步发展为亲和力与内在活性学说亲和力与内在活性学说，认为受体药，认为受体药物相互作用的分两步进行：首先药物与受体结合生成复物相互作用的分两步进行：首先药物与受体结合生成复合物，药物的复合物引发受体

13、产生内在活性。合物，药物的复合物引发受体产生内在活性。亲和力和内在活性都大的药物为激动剂，亲和力大而亲和力和内在活性都大的药物为激动剂，亲和力大而无内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引起受体无内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引起受体构象的改变，产生生理效构象的改变，产生生理效 应，而拮抗剂不产生构象改应，而拮抗剂不产生构象改变，不产生生理效应。变，不产生生理效应。因此经过适当的结构修饰就可将因此经过适当的结构修饰就可将某些作为激动剂的内源性活性物质改变成拮抗剂。某些作为激动剂的内源性活性物质改变成拮抗剂。占领活化学说占领活化学说 该学说认为对同一受体，激该学说认为对同一受体，激动剂与

14、抑制剂的区别为同一动剂与抑制剂的区别为同一分子中的两个不同作用点。分子中的两个不同作用点。未被药物占领的受体有两种未被药物占领的受体有两种状态：非活化态状态：非活化态R和活化态和活化态R*，两者之间存在，两者之间存在动态平动态平衡衡。激动剂激动剂 R*激动剂激动剂-R*拮抗剂拮抗剂 R 拮抗剂拮抗剂-R诱导契合学说诱导契合学说v是根据底物与酶相互作用时，酶的构象受底物的影是根据底物与酶相互作用时，酶的构象受底物的影响（诱导）二发生改变而提出的该理论同时也适用响（诱导）二发生改变而提出的该理论同时也适用于同样是蛋白质的受体的作用，与酶类似，受体作于同样是蛋白质的受体的作用，与酶类似，受体作用部位

15、的蛋白质弹性三维实体具有较大的可塑性，用部位的蛋白质弹性三维实体具有较大的可塑性，当当特定的三维空间结构特定的三维空间结构的药物与受体相互接触时，的药物与受体相互接触时，由于分子间各种作用力的相互影响，诱导由于分子间各种作用力的相互影响，诱导受体受体作用作用部位的构象发生某些更适应与药物相契合的部位的构象发生某些更适应与药物相契合的可逆性可逆性改变改变，同时，同时药物药物本身也受受体构象的诱作用下本身也受受体构象的诱作用下发生发生某些变化某些变化，最终导致二者契合，形成药物，最终导致二者契合，形成药物-受体复合受体复合物，引起整个受体分子构象改变，从而产生药理效物，引起整个受体分子构象改变，从

16、而产生药理效应应诱导契合学说诱导契合学说药物药物受体受体活性位点活性位点活性产生活性产生结构有所变化结构有所变化中间过渡态中间过渡态药物结构的分类药物结构的分类v药效基团药效基团 能被受体所识别的、与受体受点所识别起关键能被受体所识别的、与受体受点所识别起关键作用的药物分子的分子片段及三维位置的排布，当他们与受作用的药物分子的分子片段及三维位置的排布，当他们与受体受点结合后，会产生特定的生理活性体受点结合后，会产生特定的生理活性。常见的包括杂原子。常见的包括杂原子（O、N、X等），极性官能团（等），极性官能团（-OH、-NH2、-COOH等），等），芳香环等。芳香环等。v药动基团药动基团 参与

17、体内药物的吸收、分布、代谢和排泄的过参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程。如氨基酸、磷酸基、糖基等。改变药动基团可以改变药程。如氨基酸、磷酸基、糖基等。改变药动基团可以改变药物在体内的转运机理，或使作用定位化，使药效基团更快地物在体内的转运机理，或使作用定位化，使药效基团更快地专一性地与靶点结合产生药效，降低毒性。专一性地与靶点结合产生药效，降低毒性。v毒性基团毒性基团 产生的生物活性为毒性效应。它一般具有亲电产生的生物活性为毒性效应。它一般具有亲电性，在体内与核酸、蛋白质等亲核基团作用，使其造成不可性，在体内与核酸、蛋白质等亲核基团作用，使其造成不可逆的损伤，表现为毒性、致癌性、致突变

18、性逆的损伤，表现为毒性、致癌性、致突变性 苯丙氨酸氮芥苯丙氨酸氮芥 CL N NH2 CL HO O药效基团药效基团B-氯乙氨基氯乙氨基该基团在生理条件下易水解并环化该基团在生理条件下易水解并环化生成高度活泼的生成高度活泼的亚乙基亚胺离子亚乙基亚胺离子，它极，它极易与肿瘤细胞成分中的亲核中心易与肿瘤细胞成分中的亲核中心发生烷发生烷基化反基化反应阻止肿瘤细胞的分裂应阻止肿瘤细胞的分裂磷霉素磷霉素 O OH H3C P O OH药效基团药效基团药动基团药动基团-磷酸基磷酸基 磷酸基有助于药物分子向细胞内转移。此外，引入糖基可增加水溶性，提高选择性，如雷莫司汀。引入氨基酸可增加靶向性，如苯丙氨酸氮芥

19、。具有致突变或致癌作用的毒性基团具有致突变或致癌作用的毒性基团取代基变化与生物活性的关系取代基变化与生物活性的关系甲基的引入对化合物离解度和溶解度的影响甲基的引入对化合物离解度和溶解度的影响 R*O O N S NH N RH2N 药物药物 R*R pKa 离解度离解度/%溶解度溶解度/%磺胺嘧啶磺胺嘧啶 H H 6.5 3.9 0.5磺胺甲嘧啶磺胺甲嘧啶 CH3 H 7.1 1.4 1.3磺胺二甲嘧啶磺胺二甲嘧啶 CH3 CH3 7.4 0.7 2.4烷基中甲基最特殊，一般分子中烷基中甲基最特殊，一般分子中引入甲基增加脂溶性。然而有些引入甲基增加脂溶性。然而有些时候，分子中引入甲基，可改变时

20、候，分子中引入甲基，可改变疏水性，最终导致水溶性增加。疏水性，最终导致水溶性增加。异丙基、环丙基的电性对活性影异丙基、环丙基的电性对活性影响较小，苯环上引入叔丁基，由响较小，苯环上引入叔丁基，由于疏水性增加改变了吸收的性质。于疏水性增加改变了吸收的性质。2，6-二甲基苯胺的酰胺类似物的二甲基苯胺的酰胺类似物的局部麻醉作用持续时间局部麻醉作用持续时间 CH3 O NH N CH3 R R H CH3 C2H5 n-C3H7 n-C4H9麻醉持续时间麻醉持续时间/min 11 23 34 49 93甲基化对组胺的药理作用影响甲基化对组胺的药理作用影响很大，很大，2-甲基组胺对甲基组胺对H1受体的受

21、体的作用是组胺的作用是组胺的17%，对，对H2几乎几乎没有作用，没有作用，4-甲基对甲基对H1受体的受体的作用是组胺的作用是组胺的0.2%，对，对H2受体受体的作用为组胺的的作用为组胺的50%，不同位，不同位置的甲基取代，可改变其选择置的甲基取代，可改变其选择性。性。可乐定可乐定 可乐定类似物可乐定类似物ED50=0.01mg/kg ED5=3.00mg/kg在药物中经常被引进的氯原子，引入氯原子可增加分子的脂溶在药物中经常被引进的氯原子，引入氯原子可增加分子的脂溶性、吸电子性、代谢阻碍作用以及位阻效应，因此在芳香环中氯性、吸电子性、代谢阻碍作用以及位阻效应，因此在芳香环中氯原子的引进位置对于

22、活性的影响很大。原子的引进位置对于活性的影响很大。ClCl5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟原子电负性最大，体积却与氟原子电负性最大，体积却与氢原子大小相近，和碳原子形氢原子大小相近，和碳原子形成的成的C-F键很稳定，因此在药键很稳定，因此在药物的结构改造中经常被使用。物的结构改造中经常被使用。药物与受体的互补性 分子识别是由两个分子的多个相应的原分子识别是由两个分子的多个相应的原子或基团在空间和性质上的高度特异性的契子或基团在空间和性质上的高度特异性的契合和适配，这种合和适配，这种特异性的本质就是双方的互特异性的本质就是双方的互补性补性。药物与受体的分子识别和相互作用是。药物与受体的分子识别和相互作用是

23、物理化学过程，主要是由物理化学过程，主要是由非键作用非键作用引起的。引起的。用以识别的药物和受体之间的非键作用与维用以识别的药物和受体之间的非键作用与维持生物大分子空间构型的键合力在本质上是持生物大分子空间构型的键合力在本质上是相同的。相同的。药物与受体之间的作用通常是发生在具有高级三维结构药物与受体之间的作用通常是发生在具有高级三维结构的受体分子中的一个小区域（的受体分子中的一个小区域（受体的作用位点受体的作用位点）内的。）内的。在受体与药物结构和性质的互补性方面，特别在受体与药物结构和性质的互补性方面，特别重要重要的是：的是：1.药物与受体分子中药物与受体分子中电荷电荷的分布与匹配；的分布

24、与匹配；2.药物受体分子中各基团和原子的药物受体分子中各基团和原子的空间排列与构象空间排列与构象互互 补；补；3.药物和受体的药物和受体的疏水性等性质疏水性等性质也要互补和匹配。二者的也要互补和匹配。二者的互补性随着药物互补性随着药物-受体复合物的形成而增加。分子中取代基受体复合物的形成而增加。分子中取代基的改变、不对称中心的转换等都将引起基团空间排列和分子的改变、不对称中心的转换等都将引起基团空间排列和分子内偶极方向的改变，影响药物内偶极方向的改变，影响药物-受体复合物的稳定性，进而受体复合物的稳定性，进而影响药效的强弱。影响药效的强弱。注意v药物与受体的互补药物与受体的互补性不一定在结合前

25、性不一定在结合前就完全具备。就完全具备。v结构特异性越高的结构特异性越高的药物与受体的互补药物与受体的互补性越强。性越强。药物与受体之间的立体互补性药物与受体之间的立体互补性 药物和受体之间形成的复合物应该具有一定的药物和受体之间形成的复合物应该具有一定的稳定性，对于复合物而言过于稳定或者非常不稳定稳定性，对于复合物而言过于稳定或者非常不稳定都不利于药物活性的产生。都不利于药物活性的产生。药物与受体的互补性包药物与受体的互补性包括空间的互补和电性上的互补（包括疏水性），括空间的互补和电性上的互补（包括疏水性），其其中空间的互补最为重要。构型合适才能保证药物与中空间的互补最为重要。构型合适才能保

26、证药物与受体间有足够的结合能，以维系药物与受体形成的受体间有足够的结合能，以维系药物与受体形成的复合物具有一定程度的稳定性。复合物具有一定程度的稳定性。1）药效基团间距的影响药效基团间距的影响 2）立体化学因素的影响立体化学因素的影响 多肽链多肽链 乙酰胆碱乙酰胆碱 5.38 拉致最长为3.61 O CH3 N CH3H3C O +CH3 5.5 药物作用的靶点是生物大分子中的某一部分，由氨基酸通过多肽链药物作用的靶点是生物大分子中的某一部分，由氨基酸通过多肽链联结而成的蛋白质在空间排布上有一定的规则性。许多药物分子中联结而成的蛋白质在空间排布上有一定的规则性。许多药物分子中两个特定官能团之间

27、的距离也恰好与这个距离相近或为其倍数两个特定官能团之间的距离也恰好与这个距离相近或为其倍数。立立 体体 化化 学学 因因 素素v几何异构几何异构 由于分子中存在刚性或半刚性结构部分，使分子内部分由于分子中存在刚性或半刚性结构部分，使分子内部分共价键的共价键的自由旋转受到限制自由旋转受到限制而产生的顺反异构现象而产生的顺反异构现象v光学异构光学异构 由于分子中原子或基团的由于分子中原子或基团的排列方式不同排列方式不同，使两个分子无，使两个分子无法叠合的一种立体异构现象法叠合的一种立体异构现象v构象异构构象异构 由于分子中由于分子中单键的旋转单键的旋转造成原子或基团在造成原子或基团在空间排列状态空

28、间排列状态的不同的不同所形成的异构现象称为构象异构。所形成的异构现象称为构象异构。(E)-型桂皮酰胺类化合物型桂皮酰胺类化合物 （Z）-型桂皮酰胺类化合物型桂皮酰胺类化合物具有抗惊活性具有抗惊活性 具有中枢兴奋活性具有中枢兴奋活性 O R NH NH R O Cl CH3 H3C OH Cl CH3 H3C OH Cl CH3 H3C OH Cl CH3 H3C OHabcd 光学异构体又叫对映异构体，图为光学异构体又叫对映异构体，图为2-氯氯-3-羟基丁烷的四个不羟基丁烷的四个不同的异构体，其中同的异构体，其中a和和d、b和和c为对映体，其他的为非对映体。它为对映体，其他的为非对映体。它 们

29、之间旋光性不同，生物活性也不同。们之间旋光性不同，生物活性也不同。CH3 H OHH3C NH2 OH OH+-CH3 OH OHH3C NH2 H OH+-平面结合区平面结合区阴离子阴离子结合部位结合部位氢键结氢键结合部位合部位肾上腺素类药物（肾上腺素类药物（R）-(-)异构体异构体形成三点结合，而形成三点结合，而(S)-(+)异构体异构体由于侧链羟基不能结合，活性大由于侧链羟基不能结合，活性大大降低。大降低。（R）-(-)(S)-(+)药效构象与优势构象药效构象与优势构象药效构象药效构象 能被受体识别并与其能被受体识别并与其 互补互补 能产生特使的药理效应能产生特使的药理效应优势构象优势构

30、象 异构体中自由能低的异构体中自由能低的构象构象a.药效构象药效构象不一定是不一定是最稳定的构象最稳定的构象优势构象，药效构象允许热力学不优势构象，药效构象允许热力学不稳定构象，其能量差在与受体受点结合时得到补偿。稳定构象，其能量差在与受体受点结合时得到补偿。b.构象转换速度比构象转换速度比药物药物-受体复合物生成速度快，受体复合物生成速度快，低集聚率构象低集聚率构象有时也可作为药效构象。有时也可作为药效构象。c.具有具有共同的药效构象共同的药效构象，以相同的结合方式与受体结合，虽然药物分子，以相同的结合方式与受体结合，虽然药物分子基本结构差异很大，也可能以相同作用机理基本结构差异很大，也可能

31、以相同作用机理产生相同的生物活性产生相同的生物活性。硝苯地平的药效构象硝苯地平的药效构象构象异构体与受体结合示意构象异构体与受体结合示意三点结合模型三点结合模型 E C A D B E B C A D立体选择性立体选择性 作用强的光学异构体和受体表面能够形成分子间的三点结合，作用强的光学异构体和受体表面能够形成分子间的三点结合，而作用弱的异构体则只能形成两点或更少的结合。而作用弱的异构体则只能形成两点或更少的结合。早老性痴呆早老性痴呆(AD)皮质神经元减少皮质神经元减少皮下神经元系统功能衰退皮下神经元系统功能衰退淀粉样蛋淀粉样蛋白团块聚集白团块聚集神经纤维缠结神经纤维缠结胆碱乙酰转胆碱乙酰转移

32、酶活性降低移酶活性降低胆碱摄取胆碱摄取能力下降能力下降抗氧化剂抗氧化剂抗糖化剂抗糖化剂抗炎剂抗炎剂免疫调节剂免疫调节剂神经细胞神经细胞保护剂保护剂胆碱胆碱酯酶酯酶抑制抑制剂剂激活激活胆碱胆碱受体受体增加增加递质递质的释的释放放阻止阻止胆碱胆碱代谢代谢加入加入胆碱胆碱前体前体物物自由基及自由基及过氧化损伤过氧化损伤糖基化糖基化炎症炎症加速细胞凋亡加速细胞凋亡AB40或或AB42B-淀粉样蛋淀粉样蛋白前体蛋白（白前体蛋白（APP）激活激活a-分泌酶或分泌酶或抑制抑制B-分泌酶分泌酶小胶小胶质细质细胞激胞激活活核化核化及扩及扩散聚散聚集集B-分泌酶或分泌酶或r-分泌酶分解分泌酶分解针对阿尔茨海默病的药物设计途径针对阿尔茨海默病的药物设计途径谢谢谢谢