质量管理体系提升关键要素偏差管理课件.pptx

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1、质质量管理体系提升关量管理体系提升关键键要素要素-偏差管理偏差管理266/89简述在生在生产过产过程中程中发发生的差异、生的差异、难难以解以解释释的不的不符合符合产产品品质质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处处理是理是GMP质质量管理制度的一个重要方面，量管理制度的一个重要方面，应对应对此此差异差异进进行行彻彻底底调查调查，并，并对结论对结论和改和改进进措施措施进进行行记记录录和跟踪。定期和跟踪。定期进进行偏差行偏差趋势趋势分析，推分析，推动产动产品品质质量和量和质质量管理体系的持量管理体系的持续续改改进进。267/89目录偏差管理的偏差管理的实实施施偏差管理的常偏

2、差管理的常见问题见问题偏差管理的案例分析偏差管理的案例分析1 123268/89第一部分偏差管理的偏差管理的实实施施269/89偏差的定义偏差：是指偏差：是指对对批准的程序、指令或批准的程序、指令或规规定定标标准的偏离准的偏离。就是没按就是没按规规定做或定做或结结果不合格，果不合格，总总之是之是错了！270/89偏差的定义偏差：是指非计划的、不符合已建立的SOP、主批记录、法律法规文件、验证体系和测试方法、规格或其他标准的事件，该事件可能会影响生产物料的纯度、强度、质量、功效或安全性，也可能会影响用于生产、贮藏、产品分发，及法律法规符合性的、已验证的设备或工艺。271/89偏差管理的定义偏差管

3、理：生产、检验过程中出现或怀疑存在可能会影响产品质量的偏差时的处理程序。有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标准的基础之上的。没有预先定义的规则，就不会有偏差。在企业的程序（指导文件）和标准不足以控制产品质量的情况下，即使制药企业已经建立了一个很完善的偏差程序，也不能认为该偏差系统能有效地保证产品质量。272/89偏差管理的目的1、发生偏差时应如何报告、调查并处理3、避免偏差的再次发生2、减少因偏差造成产品质量问题偏差偏差最最终终是确保是确保产产品的品的质质量量和和GMP符合性符合性273/89偏差管理的范围包装包装贴签贴签物料物料管理管理设设施施设备设

4、备实验实验室室控制控制质质量量部部门门FDA六大系六大系统统都都能找到偏差的例子能找到偏差的例子生生产产操作操作偏差管理偏差管理应应涵盖涵盖药药品品生生产产、检验检验的全的全过过程程274/891、文件的使用、文件的使用（1）所要求文件）所要求文件错误错误版本的版本的使用使用（2）未批准文件的使用）未批准文件的使用（3）文件的缺失）文件的缺失2、SOP/标标准准/方法方法（1）未按照）未按照规规定文件的步定文件的步骤骤/程序程序执执行行（2）需修）需修订订或或删删除除规规格格/方法方法/步步骤骤（如包含（如包含药药典方法的旧版本）典方法的旧版本）偏差管理的范围生产偏差事件分类举例（4）已批准的

5、文件含有）已批准的文件含有错误错误（5）使用）使用错误错误的文件的文件275/893、生、生产记录产记录/包装包装记录记录（1）未按照批）未按照批记录记录或包装或包装记录记录的的规规定定执执行行（2）未按照）未按照规规定的步定的步骤骤次序次序执执行行偏差管理的范围生产偏差事件分类举例4、生、生产产性物料的接收性物料的接收（1）货货物物损损坏坏（2）错误错误或缺少相关或缺少相关项项目（包括供目（包括供应应商和企商和企业业内部）内部）（3）缺少或）缺少或错误标签错误标签（4）缺少要求的封口或温度）缺少要求的封口或温度监监控装置控装置（5）未批准的供）未批准的供应应商商（6）缺少要求的文件）缺少要求

6、的文件资资料料276/895、接受物料的取、接受物料的取样样（1）运）运输输包装有包装有问题问题或有缺陷或有缺陷（2）货货物或容器物或容器损损坏坏（3）错误错误或缺少有关或缺少有关项项目或目或标标示（包示（包括供括供应应商和企商和企业业内部）内部）（4）缺少必）缺少必须须文件文件（5）取）取样过样过程中程中发现发现异物异物偏差管理的范围生产偏差事件分类举例6、物料及状、物料及状态态控制控制（1）使用或准）使用或准备备使用的物料未批准，使用的物料未批准，错误错误或已或已过过期期（2）物料）物料标标示及状示及状态态不清楚不清楚（3）物料状）物料状态态的改的改变变由非受由非受权权人或未人或未批准的程

7、序批准的程序进进行行（4）使用前）使用前发现发现已已释释放原放原辅辅料料/半成半成品有品有问题问题（5）水）水测试测试超出超出规规格格结结果果277/897、过过程控制参数程控制参数（1）未控制或未）未控制或未监监控控规规定的控制参数定的控制参数（如混合（如混合时间时间，温度，温度，压压力，力，喷雾喷雾率）率）（2）未）未执执行行设备设备/仪仪器器测试测试参数参数偏差管理的范围生产偏差事件分类举例8、除接受物料外的取、除接受物料外的取样样（1）取）取样频样频率低于率低于规规定要求定要求（2）样样品的取品的取样样数量未达到数量未达到规规定要求定要求（3）样样品品鉴别鉴别有有问题问题（样样品品测试

8、测试前可前可能混能混样样、贴错标签贴错标签）（4）容器）容器/瓶盖瓶盖样样品有品有问题问题（5）不正确的取）不正确的取样样方法方法278/89人员职责所有职员1、接受调查程序培训课程；2、识别偏差，如实记录偏差；3、在规定时间内发现报告偏差并与直接主管和/或技术人员或质量部人员、质量受权人联系；4、立即采取措施部门主管和/或技术人员1、（必要时）负责偏差的及时（紧急）处置；2、负责立即报告质量管理部门和（必要时）更高层的管理人员跨职能/跨学科团队(调查小组）1、调查小组由来自技术支持部门、质量部、生产及工程部等的专家组成（其成员应具备本职能/学科领域的丰富的专业知识）；2、负责调查偏差的根本原

9、因，收集整理适用于调查的支持文件；3、进行根本原因分析，评估偏差的影响，对有问题的批次、设备、仪器或工艺进行影响性分析和建议处理方式；4、负责提出纠正以及纠正预防措施；5、负责执行批准的纠正以及纠正预防措施偏差管理的职责279/89人员职责质量管理部门1、负责对偏差报告和调查系统的管理（其人员应具备足够的知识和权威）；2负责偏差的分类，确保所有偏差分类的正确性；3、在调查过程中与调查组长协作；4、对超过规定日期的调查，报告对调查的范围和对产品影响的再评估；5、批准采取的立即措施，包括是否停止或继续生产，确保纠正措施符合法律法规要求；6、负责审核、批准调查报告，包括批准继续使用受影响的生产物料、

10、设备、区域、工艺、程序的书面解释；7、审阅、评估调查延期完成的合理性；8、决定产品、系统、设备的处置；9、负责跟踪急症和纠正预防措施的执行，并结束偏差和/或启动CAPA程序；10、负责保存偏差调查、处理的文件和记录；11负责审核和批准趋势分析报告管理层1、确保需要立即采取的措施完成，包括隔离整批或部分批次或停止生产操作；2、为调查及措施跟踪提供足够、合格的资源，包括调查人员和调查团队；3、质量受权人负责审阅批准主要偏差和重要偏差偏差管理的职责、280/89说明流程1、偏差发生时能及时对偏差进行识别（所有人员）1、偏差偏差发发生生是是1、偏差偏差识别识别2、偏差偏差记录记录和和报报告主管告主管3

11、、紧紧急措施？急措施？是是否否3、执执行行紧紧急措施急措施4、偏差偏差报报告告质质量管理部量管理部门门5、偏差分偏差分类类？接下接下页页2、在偏差报告上详细描述偏差内容（所有人员）3、根据偏差情况采取应急处理措施，以减少偏差造成的影响，并详细记录过程（部门主管/经理/员工）4、偏差上报质量部门（部门主管/经理）5、根据偏差情况判断分类（质量管理部门）偏差的处理程序281/89说明流程接上接上页页6、次要偏差进行记录和解释后，进行归档次要偏差主要次要偏差主要/严严重偏差重偏差7、根本原因根本原因调查调查偏差影响偏差影响评评估（包括估（包括产产品品8、6、评评估和估和质质量体系量体系评评估）估）记

12、录记录和解和解释释9、建立建立纠纠正正预预防措施防措施10批准批准纠纠正和正和CAPA、11完成完成纠纠正行正行动动11、32、偏差偏差记录归记录归档档、批准偏差批准偏差报报告告偏差偏差处处理理结结束束纠纠正正预预防措施（防措施（CAPA）系）系统统7、对偏差的根本原因进行进行调查（跨职能偏差处理团队）8、对偏差的影响进行评估）（跨职能偏差处理团队）9、制定纠正预防措施（跨职能偏差处理团队）10、对制定的纠正预防措施进行批准（质量管理部门）11、执行纠正预防措施（跨职能偏差处理团队）12、偏差的最终批准（质量管理部门）13、偏差记录归档（质量管理部门）偏差的处理程序282/89偏差的处理程序第

13、一第一阶阶段段 对对偏差事件的偏差事件的报报告告第四第四阶阶段段第五第五阶阶段段第六第六阶阶段段第七第七阶阶段段第三第三阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告批准告批准第二第二阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告告评评估估 主要生主要生产产偏差或偏差或严严重生重生产产偏差偏差调查调查 根本原因分析及根本原因分析及纠纠正正预预防措施的制定防措施的制定 调查报调查报告的告的审阅审阅和批准和批准 最最终处终处理理283/89偏差的处理程序第一第一阶阶段段 对对偏差事件的偏差事件的报报告告第四第四阶阶段段第五第五阶阶段段第六第六阶阶段段第七第七阶阶段段第三第三阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告批准告批准第二第二阶

14、阶段段 偏差事件偏差事件报报告告评评估估 主要生主要生产产偏差或偏差或严严重生重生产产偏差偏差调查调查 根本原因分析及根本原因分析及纠纠正正预预防措施的制定防措施的制定 调查报调查报告的告的审阅审阅和批准和批准 最最终处终处理理284/89偏差的处理程序事件观察者发现了任何可能引发偏差的事件后，应填写偏差事件报告或立即向主管报告，由主管或相关人员随后填写生产偏差事件报告。从偏差从偏差发发生到偏差上生到偏差上报报，这这个个过过程中程中应该应该做什么？偏差做什么？偏差报报告告时应时应注意什么？注意什么？285/89偏差的处理程序一、一、应该应该做什么呢？做什么呢？1、进行范围影响评估（如涉及的范围

15、、持续时间、严重性）2、立即采取以下措施（但不仅限于此），以减少事件对生产物料/设备/区域/工艺/程序等的负面影响：(1)停止生产：GMP相关活动的恢复和继续需质量部的批准。(2)调查结束前，问题原辅料、包材、中间体或成品应清楚地贴上待验标签或通过在软件系统中控制其待检状态。(3)任何怀疑有问题的设备、仪器、系统应安放在一个安全的条件下，调查结束后方可使用，如必要需贴上明显的标签。(4)通知相关部门人员。286/89偏差的处理程序二、偏差二、偏差报报告告时应时应注意什么呢？注意什么呢？1、生产偏差事件应记录以下项目，（包括但不限于）(1)产品名称、批号(2)发现日期/报告日期(3)事件发生日期

16、（如知道）(4)其他相关调查（如存在）(5)事件描述，包括如何发现、在何处发现(6)事件发现者和/或报告者(7)所有受影响的生产物料/设备/区域/方法/程序(8)知道的其他相关记录(9)事件的分类(10)立即采取的措施287/89偏差执行流程第一第一阶阶段段 对对偏差事件的偏差事件的报报告告第四第四阶阶段段第五第五阶阶段段第六第六阶阶段段第七第七阶阶段段第三第三阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告批准告批准第二第二阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告告评评估估 主要生主要生产产偏差或偏差或严严重生重生产产偏差偏差调查调查 根本原因分析及根本原因分析及纠纠正正预预防措施的制定防措施的制定 调查报调查报告

17、的告的审阅审阅和批准和批准 最最终处终处理理288/89偏差的处理程序一、如何一、如何评评估？估？1、发起部门经理、主管或其代理负责人对事件报告进行评估，确保有关事件的详细内容包含其中，如评估时发现不够详尽，需要立即通知报告人进行补充。2、质量部过程检查负责人最终评估事件报告，确保包括事件的详细内容包含其中。如审阅者发现不够详尽，需要通知报告人进行补充。（接下页）289/89偏差的处理程序（接上页）3、质量部在调查相关部门人员的协助下，评估一、如何一、如何评评估？估？是否有受事件影响的批次、系统或区域没有在事件报告中报告，如果有，应将它们处于待验状态。4、质量部同样需评估之前是否发生过类似事件

18、。如发生过，过去事件的事件报告号需记录。如果当前事件是一定时间内多次发生，即使它符合只报告事件条件，该事件应经评估以确认是否需进入调查290/89偏差执行流程第一第一阶阶段段 对对偏差事件的偏差事件的报报告告第四第四阶阶段段第五第五阶阶段段第六第六阶阶段段第七第七阶阶段段第三第三阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告批准告批准第二第二阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告告评评估估 主要生主要生产产偏差或偏差或严严重生重生产产偏差偏差调查调查 根本原因分析及根本原因分析及纠纠正正预预防措施的制定防措施的制定 调查报调查报告的告的审阅审阅和批准和批准 最最终处终处理理291/89偏差的处理程序一、偏差一、偏

19、差报报告的批准？告的批准？1、质量部负责人是事件报告的批准人，利用质量分析工具审核和评估事件报告，以确认以下事实：(1)问题得到了充分和适当的评估(2)结论合乎逻辑并有调查资料支持(3)建议的行动得到落实(4)确定了根本原因2、质量部根据以下原则将事件报告分类，并在规定的工作日内完成事件报告的评估和批准。对分类基本原理、所有支持资料或信息，应清楚描述。292/89偏差的处理程序二、偏差二、偏差报报告的分告的分类类依据？依据？1、任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。根据品种、工艺特点和质量体系情况建立适当的偏差分类标准1.偏差的性质2.偏差的范围大小3.对产品质量潜在影响程度4.是否影响患者

20、健康5.是否影响注册文件293/89偏差的处理程序三、偏差三、偏差报报告的分告的分类类方式？方式？1、偏差的分类可以采取不同的分类方式，例如：(1)重大偏差，次要偏差(2)关键偏差，中等偏差，微小偏差(3)关键偏差，重要偏差，微小偏差(4)类偏差，类偏差，类偏差294/89偏差执行流程第一第一阶阶段段 对对偏差事件的偏差事件的报报告告第四第四阶阶段段第五第五阶阶段段第六第六阶阶段段第七第七阶阶段段第三第三阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告批准告批准第二第二阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告告评评估估 主要生主要生产产偏差或偏差或严严重生重生产产偏差偏差调查调查 根本原因分析及根本原因分析及纠纠正正

21、预预防措施的制定防措施的制定 调查报调查报告的告的审阅审阅和批准和批准 最最终处终处理理295/89偏差的处理程序一、如何一、如何调查调查？1、调查组长应拥有足够的知识实施调查、确定参与调查相关专家的需求；调查组长根据实际情况决定由技术部、工程部、生产部门等专家组成的调查小组人员。质量部、技术支持部门和涉及部门人员一般是调查组的成员。296/89偏差的处理程序2、调查过程(1)确定事件的背景：调查应该包括技术和/或过程的信息，以便清楚阐明和容易理解所有后续的调查部分，该部分必须包括以下内容：描述调查事件相关的正常操作 描述在调查事件中怎样的作业、与正常作业有无区别 提供相关支持性文件（如设备、

22、设施程序的标准）接下接下页页一、如何一、如何调查调查？297/89偏差的处理程序2、调查过调查过程程接上页(2)通过确定涉及的所有生产物料/设备/区域/工艺等，决定受影响的范围。评估包括相同产品其他批次、其他可能受影响的产品、一些类似发生情况的分析。(3)排除或涉及生产物料/设备/程序等方面的原因。一、如何一、如何调查调查？298/89偏差执行流程第一第一阶阶段段 对对偏差事件的偏差事件的报报告告第四第四阶阶段段第五第五阶阶段段第六第六阶阶段段第七第七阶阶段段第三第三阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告批准告批准第二第二阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告告评评估估 主要生主要生产产偏差或偏差或严严重

23、生重生产产偏差偏差调查调查 根本原因分析及根本原因分析及纠纠正正预预防措施的制定防措施的制定 调查报调查报告的告的审阅审阅和批准和批准 最最终处终处理理299/89偏差的处理程序一、偏差原因的一、偏差原因的调查调查？1、数据资料的收集2、数据资料的分析3、分析事实数据、记录和相关的文件，资料可能包括：批记录、设备记录、培训记录、变更控制、调查报告（历史的、第三方的、客户投诉的）、校验和维护保养的记录和日志、技术或验证报告、环境记录、产品投诉历史、以前鉴定的纠正预防性措施、拒绝批次、通过面谈和观测过程收集的资料。接下接下页页300/89偏差的处理程序接上页4、根本原因确定：(1)记录最有可能的根

24、本原因(2)附上确定和排除这些原因相应的支持文件和收集的资料(3)挑战最有可能的根本原因以确保所有相关的数据资料支持结论(4)如果原因不确定，需要记录所有可能的原因并进行趋势分析接下接下页页一、偏差原因的一、偏差原因的调查调查？301/89偏差的处理程序偏差偏差调查调查分析方法一：分析方法一：鱼鱼刺刺图图人人员员是否是否经过经过培培训训是否出是否出现过现过类类似似现现象象工工艺艺是否是否稳稳定定生生产环产环境境是否是否经过经过定期定期检测检测环环境境是否有足是否有足够够的的经验经验是否合格是否合格供供应应商商是否有合格是否有合格检验报检验报告告原料原料投投产产前是否前是否经过经过确确认认是否是

25、否严严格格执执行生行生产产工工艺艺状状态标识态标识是否是否齐齐全全是否校是否校验验合格合格设备设备是否出是否出现现异常异常计计算是算是否正确否正确是否双人复核是否双人复核批生批生产记录产记录温湿度、温湿度、压压差差是否符合是否符合规规定定是否是否稳稳定定是否是否记录记录偏差偏差接下接下页页302/89偏差的处理程序例如：发现的问题：车间地面发现油污五个为什么：为什么地面有油污？因为其上方一管道连接处的垫圈渗漏。为什么垫圈渗漏？最近购买的一批质量不好。为什么购买质量不好的垫圈？因为该供应商的报价最低。为什么采购部采购报价最低的垫圈？因为公司要求尽可能关注经费的使用。偏差偏差调查调查分析方法二：分

26、析方法二：5W分析法分析法303/89偏差的处理程序生生产产偏差根本原因分偏差根本原因分类举类举例例1、物料、物料（1）供）供应应商商/合同商合同商问题问题（2）规规格或格或测试测试方法需方法需审阅审阅/修修订订/删删除除（3）物料未反映出本身原有的特性）物料未反映出本身原有的特性（4）不适当的物料）不适当的物料储储存条件和存条件和/储储存系存系统统2、设备设备（1）维护维护工作不充足工作不充足（2）故障）故障（3）校准程序，）校准程序，标标准或准或频频率不恰当率不恰当（4）报废报废，需替代品，需替代品（5）设备设备/设设施的施的设计问题设计问题（6）供）供应应商的商的问题问题（7）设备软设备

27、软件件问题问题304/89偏差的处理程序生生产产偏差根本原因分偏差根本原因分类举类举例例3、工、工艺艺方法方法（1）工）工艺艺步步骤骤/控制参数需要改控制参数需要改进进（2）规规格或格或/测试测试方法需方法需审阅审阅/修修订订/删删除除（3）标标示材料示材料/包装包装设计设计需需审阅审阅/修修订订（4）处处方需方需审阅审阅/修修订订（5）直接接触）直接接触药药品的容器品的容器/瓶盖瓶盖设计设计需需审阅审阅/修修订订4、文件、文件（1）文件管理系）文件管理系统统（审阅审阅/批准批准/发发布布/分配）需完善分配）需完善（2）要求使用的文件版本）要求使用的文件版本错误错误（3）程序，）程序，语语言或

28、格式需要用更清楚言或格式需要用更清楚/明确的明确的词词来描述来描述（4）程序或表格没有清楚表达出所要）程序或表格没有清楚表达出所要求的任求的任务务，步，步骤骤，方法次序或必，方法次序或必须须数据数据（6）标标示材料和次包材料的示材料和次包材料的设计设计需需审审阅阅/修修订订305/89偏差的处理程序二、偏差影响的二、偏差影响的评评估？估？1、在识别根本原因的基础上，才能对偏差的影响范围和程度进行正确的评估。偏差影响评估通常包括两个方面：(1)对产品质量的影响，包括但不限于对直接涉及的产品的影响对其他产品的影响注：进行偏差影响评估时应包括可能受该偏差影响，但已被销售的相关批次接下接下页页306/

29、89偏差的处理程序接上接上页页(2)对质量体系的影响，包括但不限于对验证状态的影响对上市许可文件/注册文件的影响对客户质量协议的影响接下接下页页二、偏差影响的二、偏差影响的评评估？估？307/89偏差的处理程序接上接上页页2、许多情况下可能需要进行额外的文献查询或实验研究以评估偏差的影响，例如需要研究扩大工艺参数范围对成品质量的影响。对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。二、偏差影响的二、偏差影响的评评估？估？308/89偏差的处理程序三、三、纠纠正正预预防措施的制定？防措施的制定？1、原因分析结束后，对照根本

30、原因调查结果，调查组长与成员一起共同确定纠正预防措施。常见的偏差纠正行动包括降级，返工，销毁，重新包装，重新贴签等。2、确定纠正预防措施的完成日期，条件和负责人。3、质量管理部门负责审核批准制定的纠正预防措施。必要时应对所建议的纠正行动进行补充或修订，以充分保证药品的安全性和有效性。注：如果企业的偏差管理程序与CAPA程序是分立的，则在质量管理部门批准偏差报告后，可以结束偏差的处理，并启动相对应的纠正预防措施（CAPA）跟踪程序。309/89偏差的处理程序四、四、纠纠正正预预防措施的防措施的执执行？行？1、相关部门应遵照已批准的方案执行纠正行动。在执行过程中，如果客观原因不能完全符合原方案的要

31、求（例如完成时限等），应及时与质量管理部进行沟通，如果需要部分修改原方案的，应重新获得质量管理部门的批准。2、质量管理部门应制定人员进行跟踪，核实所批准的纠正行动的完成情况。310/89偏差执行流程第一第一阶阶段段 对对偏差事件的偏差事件的报报告告第四第四阶阶段段第五第五阶阶段段第六第六阶阶段段第七第七阶阶段段第三第三阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告批准告批准第二第二阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告告评评估估 主要生主要生产产偏差或偏差或严严重生重生产产偏差偏差调查调查 根本原因分析及根本原因分析及纠纠正正预预防措施的制定防措施的制定 调查报调查报告的告的审阅审阅和批准和批准 最最终处终处理理

32、311/89偏差的处理程序一、一、调查报调查报告的告的审阅审阅和批准？和批准？1、相关部门负责人应审阅批准调查报告。2、质量受权人负责最后审阅批准主要偏差和重要偏差。3、审阅和批准应确保调查是有条理的，并确认调查的范围，深度，根本原因和适当的纠正预防措施，需考虑的方面包括：（见下页）4、尽可能记录所有的附件和引用的文件。312/89偏差的处理程序一、一、调查报调查报告的告的审阅审阅和批准？和批准？(1)所有的文件已完成，包括附件/相关文件（如批记录、测试记录、检定结果、温度记录复印件等）(2)符合GMP要求(3)对适用的根本原因进行了充分的评估(4)最有可能根本原因的选择是依据支持数据和可靠的

33、科学依据(5)适宜、充分和及时采取了立即行动和纠正措施(6)预防措施实施、跟踪和监控的有效性(7)采取的措施和提出的建议是适当的、充分的、适时的(8)必要的相关人员进行了审阅和批准313/89偏差执行流程第一第一阶阶段段 对对偏差事件的偏差事件的报报告告第四第四阶阶段段第五第五阶阶段段第六第六阶阶段段第七第七阶阶段段第三第三阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告批准告批准第二第二阶阶段段 偏差事件偏差事件报报告告评评估估 主要生主要生产产偏差或偏差或严严重生重生产产偏差偏差调查调查 根本原因分析及根本原因分析及纠纠正正预预防措施的制定防措施的制定 调查报调查报告的告的审阅审阅和批准和批准 最最终处终

34、处理理314/89偏差的处理程序一、最一、最终处终处理？理？1、根据调查和纠正预防措施的结果、调查组的最终处理建议、各部门审阅意见，质量负责人/受权人应作最后批准，并决定有问题的物料、批次、设备、区域或方法的最终处理，记录决定的理由。315/89偏差的处理程序二、偏差二、偏差记录归记录归档？档？1、偏差报告完成后，相关记录和报告及时归档保存，企业应明确规定偏差调查、处理的文件和记录保存的职责、方式和保存期限。2、质量管理部门应负责保存所有与GMP和质量管理体系相关的偏差调查、处理的文件和记录。偏差调查、处理的文件和记录的保存方式应保证与相关产品的可追溯性、易于查找并能在内外部审计中迅速提供。与

35、批生产、批包装过程有关的偏差记录和调查报告应纳入批记录；其他与批生产、批包装过程无直接关系的偏差调查记录和报告，也应以合理的方式编号保存。316/89偏差的处理程序三、偏差系三、偏差系统统的的趋势趋势分析？分析？1、药品生产企业应在偏差分类编码的基础上，使用多种工具对偏差进行统计分析，推进偏差系统的持续改进。进行偏差趋势分析时，常见的提问方法包括：(1)不同类型偏差的比例如何？是否存在变化趋势？(2)不同部门偏差的比例如何？是否存在变化趋势？(3)具体偏差的关闭时限是否存在变化趋势？(4)是否存在相同或相似偏差重复发生的趋势？注：偏差趋势分析结果可表述为不同的方式，供质量管理人员和企业管理人员

36、进行决策。317/89200820102011重大微小25101136偏差的处理程序三、偏差系三、偏差系统统的的趋势趋势分析？分析？158104575662004060160140120100802009年度重大微小318/891289151487181691122443643510762748596110 113128401612偏差的处理程序三、偏差系三、偏差系统统的的趋势趋势分析？分析？20重大微小319/89偏差的处理程序三、偏差系三、偏差系统统的的趋势趋势分析？分析？2011年4月份偏差分类情况汇总人,4,12%料,7,21%法,8,24%环,4,12%人机料法环机,10,31%32

37、0/89偏差处理的时限偏差偏差报报告告时时限限01应针对应针对从偏差从偏差发发生部生部门门到到质质量管理部量管理部门门的信的信息息传递传递，明确，明确质质量部量部门门的的联联系人（及充分的系人（及充分的备备用用联联系人），并制定一个具体的偏差系人），并制定一个具体的偏差报报告告时时限（例限（例如：如：1天之内）天之内）321/89偏差处理的时限偏差偏差调查调查和和处处理理时时限限02国国际际上通行的上通行的实实践是要求及践是要求及时时完成完成对对偏差的偏差的调查调查和和处处理。美国理。美国FDA在在2002年年针对针对ICHQ7A的的讲讲座答疑中座答疑中对对“及及时时的解的解释释是：我是：我们

38、们在在执执行中会考行中会考虑虑关于关于“及及时时”的定的定义义，即在，即在发发生后生后30天内关天内关闭闭一个偏差。如果在一个偏差。如果在30天内不可能完成，天内不可能完成，那么写一份中期那么写一份中期报报告告时时明智的做法。及明智的做法。及时时是什么，完全取决于事件本身，其是什么，完全取决于事件本身，其紧紧急程度或急程度或对对患者健康影响的程度。如果是即将影响患者健康的情况，那么患者健康影响的程度。如果是即将影响患者健康的情况，那么“及及时时”就肯定要比就肯定要比30天快。如果天快。如果该该偏差涉及一个复偏差涉及一个复杂杂的的纠纠正措施，那么就可能不正措施，那么就可能不止止30天了。但是你必

39、天了。但是你必须须从从这这些方面去考些方面去考虑虑。要求及要求及时时完成完成对对偏差的偏差的调查调查和和处处理，不理，不仅仅是因是因为为需要考需要考虑虑事件的事件的紧紧急程度急程度和和对对患者健康的影响，也因患者健康的影响，也因为为在一般情况下，拖延在一般情况下，拖延时间时间越越长长，偏差，偏差发发生的生的“第第一一现场现场”就越容易消失，就越容易消失，调查调查就可能越困就可能越困难难；从而；从而难难以保以保证调查证调查所需的所需的资资源始源始终终不受影响。制不受影响。制药药企企业应业应在程序中在程序中规规定关定关闭闭偏差的偏差的时时限，建限，建议议不超不超过过30天，特天，特殊情况除外。殊情

40、况除外。322/89偏差处理的时限记录记录表格表格传递时传递时限限03记录表格传递时限2类时限具体实现的方式。在偏差调查处理过程中，如果存在相关记录表格在各个部门之间传递的情况，应规定偏差记录/报告移交质量管理部门的时限；质量管理部门应对偏差调查（包括记录的传递）进行编号登记，或采用其他有效的方式，以防止在传递过程中出现记录遗失 和失去跟踪的情况。323/89第二部分偏差管理的常偏差管理的常见问题见问题324/89偏差管理的常见问题1、偏差的定义及其使用有漏洞、冲突或歧义在“偏差”概念之外，非正式地使用“问题”、“异常情况”等概念，不纳入偏差程序进行管理，统计时也不计入“偏差”但实质上也是对既

41、定程序的违背或偏离。偏差记录和处理表格只适用于处理生产过程的偏差，不适用于处理其他活动的偏差（例如仓储、实验室、计算机系统），也没有建立起适合处理其他类型偏差的记录表格。325/89重大偏差与产品质量相关的偏差-对产品质量有影响次要偏差与产品质量无关的偏差-对产品质量没有影响偏差管理的常见问题2、偏差分类标准及其使用有漏洞、冲突或歧义一种典型的有漏洞的偏差分类标准，如下表：在许多情况下，确实难以迅速判断具体的偏差对药品质量有无影响，或者影响到什么程度。上述偏差标准回避了处于灰色地带（可能有影响也可能没有影响）的情况，在实践中往往导致将可能对质量有影响但暂时无法证实的情况统统列为次要偏差，从而回

42、避展开正式的偏差调查。326/89偏差管理的常见问题3、偏差报告不及时：不同职能、不同学科的专业人员未能及时有效合作偏差系统的有效性依赖于不同职能部门、不同学科/知识领域之间的密切沟通和合作。其中“立即报告主管人员及质量管理部门”是质量管理部门进行偏差分类、组织和/或参与重大偏差调查的前提和基础。在建立和实施偏差管理系统的过程中，可能遇到的最大障碍之一是部分员工未能及时识别偏差或上报的偏差内容不全。这需要通过有效的培训和导向性的企业管理机制共同解决。部分发生的偏差没有立即上报质量管理部门。质量部门仅通过批生产记录了解到偏差的存在，导致偏差发生的“第一现场”早已不复存在。327/89偏差管理的常

43、见问题4、偏差调查不全面、不彻底企业应查明所有偏差（包括OOS）的根本原因并采取有效的纠正预防措施，然而会存在经过详细、旷日持久的调查，根本原因仍然无法查明。但是，这种客观情况的存在不能成为缩减调查，努力回避彻底调查或故意缩小调查范围的理由。不能过度使用“人员错误”或是“操作人员培训”作为失败的理由，来替代真正意义上的调查。人们不是一直会犯错误的。有时候，工艺或者设备被设置在一种模式，人们是不会用其他方式去操作的。如果过多的偏差总是由操作者的错误引起，往往需要质疑真正的原因。328/89偏差管理的常见问题5、物料/产品放行与偏差管理脱节在中间产品或成品的放行过程中，当产品放行人（质量受权人）不

44、负责或不直接参与偏差的调查，并且，没有明确的程序要求将偏差调查处理的全部记录和报告的审核作为放行的必要条件时，偏差系统和放行系统都是有漏洞的，将导致偏差管理和物料放行的不受控状态。329/89第三部分偏差管理的案例分析偏差管理的案例分析330/89案例分析*产产品物料平衡异常的偏差品物料平衡异常的偏差案例一案例一*产产品灌装品灌装时时硅胶管破裂的偏差硅胶管破裂的偏差*产产品物料平衡异常的偏差品物料平衡异常的偏差案例一案例一案例二案例二331/89案例一：*产品物料平衡异常的偏差1、偏差情况描述、偏差情况描述2013 年5 月15 日早班，员工在进行*产品130515 批包装生产时，在第10卷标

45、签结束后，物料平衡时核对出来料少一瓶，同时员工进行了检查，未发现药支，并上报。车间组织人员进行二次检查，在回用的周转盒上发现有一瓶代码为130515 的未贴签针剂粘在周转盒的上盖上面。332/89案例一：*产品物料平衡异常的偏差2、偏差、偏差调查调查启动调查由生产*，设备*，QA*人员组成调查小组对于该问题进行调查。根本原因分析1、半成品为什么会粘在盒盖上？半成品盒盖上有双面胶，导致产品粘在上面，员工在打开周转盒时，产品随盖子一起移动了位置，员工在打开只对周转盒进行了检查，并没有对周转盒盖进行检查。333/89案例一：*产品物料平衡异常的偏差2、偏差、偏差调查调查2、为什么药支粘在盒盖上没有检

46、查出来？生产时员工只对周转盒进行了检查，并没有对周转盒盖进行检查。物料平衡出现差异后，员工怀疑有可能产品留在了空盒子里，随后员工开始确认周装盒，但使用的方法是通过摇动盒子来确认的，因为产品还是粘在盖子上，导致虽然重复检查还是没有检查出来。说明这种检查方法有局限性。双面胶的由来可能来自于周转盒上的的锁扣，因锁扣掉落，而双面胶却遗留在周装盒盖上，导致产品粘在盒盖上。334/89案例一：*产品物料平衡异常的偏差2、偏差、偏差调查调查3、周转盒上为什么会有双面胶？双面胶的由来可能来自于周转盒上的的锁扣，因锁扣掉落，而双面胶却遗留在周转盒盖上，导致产品粘在盒盖上。335/89案例一：*产品物料平衡异常的

47、偏差3、偏差的、偏差的风险评风险评估估该遗漏的产品一旦没有发现，可能有混淆的风险，但由于该周转盒只用于该产品，因此对于病人安全无风险，主要存在法规符合性风险，风险为高。该问题在近3年内未见相似问题发生，发生的可能性很低。对于周转盒的检查是人工进行全检，对于该缺陷的发现依赖于人员的责任心和所接受的培训，因此不发现该问题的可能性为中。336/89案例一：*产品物料平衡异常的偏差4、纠纠正措施正措施CAPA13001：当班员工检查所有周转盒，对于有残留的不干胶进行清除。CAPA13002：发现的产品由于生产已经结束，不再进行包装，报废处理。337/89案例一：*产品物料平衡异常的偏差5、预预防措施防

48、措施CAPA13003：更改SOP*，将在员工生产操作时，要求对周转盒和周转盒盖进行目视检查，防止有产品遗留在周转盒内，负责人*，计划完成时间2013年5月30日。CAPA13004：更改SOP*，如在出现物料平衡来料少料检查时，对空盒子的检查方法由现在摇动检查改为每一盒打开目视检查，负责人*，计划完成时间2013年5月30日。338/89案例一：*产品物料平衡异常的偏差5、预预防措施防措施CAPA13005：更改SOP*，在生产过程中若发现周转盒有缺陷（如锁扣脱落，异物粘在盒子应及时对周转盒作处理。负责人*，计划完成时间2013年5月30日。CAPA13006：员工对于以上SOP应在6月5日

49、之前完成培训，培训负责人*。339/89案例分析*产产品灌装品灌装时时硅胶管破裂的偏差硅胶管破裂的偏差案例二案例二340/89案例二：*产品灌装时硅胶管破裂的偏差1、偏差情况描述、偏差情况描述描述：2013年9月10日白班，车间5#生产线生产*产品时，在灌装到三分之一处，发生稀配系统连接灌装系统的一节硅胶管发生了破裂，导致药液四溢。紧急处理措施：(1)停止灌装(2)停止稀配系统循环(3)将灌装好的产品进行冻干341/89案例二：*产品灌装时硅胶管破裂的偏差2、偏差、偏差调查调查启动调查由生产*，设备*，QA*人员组成调查小组对于该问题进行调查。可能原因分析1、硅胶管老化？2、操作过程压力过大？

50、3、硅胶管质量问题？4、硅胶管连接不正确？342/89案例二：*产品灌装时硅胶管破裂的偏差2、偏差、偏差调查调查调查方案1、硅胶管老化？检查硅胶管的使用期限及寿命2、操作过程压力过大？检查操作过程中硅胶管的工作压力是否超过规定标准3、硅胶管质量问题？从供应商及生产部门处了解本批次硅胶管的使用情况4、硅胶管连接不正确？从操作工人处及现场了解硅胶管链接方式是否正确343/89案例二：*产品灌装时硅胶管破裂的偏差2、偏差、偏差调查调查调查过程及结论1、硅胶管老化？公司未对硅胶管使用寿命进行规定，从经验来说，本次使用硅胶管没有出现老化的痕迹2、操作过程压力过大？操作记录及操作人员的核实均符合文件规定的