第十六章-重组激素类药物ppt课件.ppt

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1、第十六章第十六章 重组激素类药物重组激素类药物胰岛素与糖尿病胰岛素与糖尿病直至直至2020世纪的前两个十年，那些因胰岛世纪的前两个十年，那些因胰岛素严重缺乏的型糖尿病患者的命运就素严重缺乏的型糖尿病患者的命运就向现代人们患上恶性肿瘤或艾滋病一样，向现代人们患上恶性肿瘤或艾滋病一样，生命岌岌可危。生命岌岌可危。其后，得于胰岛素的发现和用于临床治其后，得于胰岛素的发现和用于临床治疗，不仅能很好的控制高血糖，也使糖疗，不仅能很好的控制高血糖，也使糖尿病患者恢复原有的寿命，得到与正常尿病患者恢复原有的寿命，得到与正常人相同的享受生活的权利。人相同的享受生活的权利。一、重组人胰岛素一、重组人胰岛素胰岛素

2、的研发史胰岛素的研发史自自1818世纪至今，在诸多研究者不断进取的世纪至今，在诸多研究者不断进取的努力下，胰岛素的研究经历了五个阶段：努力下，胰岛素的研究经历了五个阶段：发现胰岛素发现胰岛素 得到胰岛素得到胰岛素 了解胰岛素了解胰岛素 合成胰岛素合成胰岛素 改造胰岛素改造胰岛素胰岛素的研究发展史胰岛素的研究发展史 得到胰岛素得到胰岛素19211921年年 从狗的胰脏提取了胰岛素从狗的胰脏提取了胰岛素 并用于临床并用于临床James BCollip(化学家)Frederick G.Banting(医生)获1923年诺贝尔医学奖 Charies HBest(学生助理)J.J.RMacleod(生理

3、学家)获1923年诺贝尔生理学奖为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献将班丁（Banting）医生的生日（11月14日）定为世界糖尿病日胰岛素的研究发展史胰岛素的研究发展史了解胰岛素了解胰岛素19551955年年 Frederick Sanger Frederick Sanger (英国英国)阐明牛胰岛素阐明牛胰岛素的氨基酸排列顺序的氨基酸排列顺序获得获得19581958年诺贝尔化年诺贝尔化学奖学奖胰岛素的研究发展史胰岛素的研究发展史了解胰岛素了解胰岛素Rosalyn Yalow (and Solomon Berson)（美国）1959年开始用放射免疫方法测定血液中胰岛素含量1977年，获

4、诺贝尔生理学或医学奖 胰岛素的研究发展史胰岛素的研究发展史得到胰岛素得到胰岛素1926年年 John J.Abel 得到结晶胰岛素得到结晶胰岛素1935年年 Scott and Fiacher 获得高纯度结晶胰岛素获得高纯度结晶胰岛素胰岛素的研究发展史胰岛素的研究发展史得到胰岛素得到胰岛素19361936年年 Hans Hans ChristanChristan HagedornHagedorn,et al,et al 合成鱼精蛋白锌胰岛素合成鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)(PZI)19461946年年 Hans Hans ChristanChristan HagedornHagedorn,et

5、al,et al 合成中效合成中效 胰岛素制剂（胰岛素制剂（NPHNPH）Hagedorn，是PZI、NPH的主要发明者，内科医师，博士，丹麦Steno糖尿病中心创始人，兼任主任26年胰岛素的研究发展史胰岛素的研究发展史得到胰岛素得到胰岛素1951年年锌胰岛素锌胰岛素1961年年中性可溶性胰岛素中性可溶性胰岛素1964年年预混胰岛素预混胰岛素1972年年单峰胰岛素单峰胰岛素1973年年单组分胰岛素单组分胰岛素 （纯度达到（纯度达到99%）1965年年 王应睐，邹承鲁，龚岳亭等王应睐，邹承鲁，龚岳亭等(中中)Katsoyannis PG(美美)Meienhorer(德德)人工合成牛胰岛素人工合成

6、牛胰岛素1967年年 Donald F.Steiner(美美)发现胰岛素原发现胰岛素原1969年年 Dorothy Hodgkin(英英)确定胰岛素氨基酸排列的三维空间结构确定胰岛素氨基酸排列的三维空间结构1971年年 Pierre Freychet(美美)确认胰岛素受体确认胰岛素受体胰岛素的研究发展史胰岛素的研究发展史了解胰了解胰岛素岛素胰岛素的研究发展史胰岛素的研究发展史了解胰岛素了解胰岛素 19581958年，由中科院上年，由中科院上海生物化学所、有机海生物化学所、有机化学所和北京大学联化学所和北京大学联合进行人工合成胰岛合进行人工合成胰岛素研究，素研究，19651965年获得年获得人工

7、合成牛胰岛素。人工合成牛胰岛素。牛胰岛素晶体结构模型动物胰岛素的副作用 免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）胰岛素的研究发展史胰岛素的研究发展史合成胰岛素合成胰岛素19791979年年 UllrichUllrich 和和 ItakuraItakura 阐明了胰岛素质粒的分子序列阐明了胰岛素质粒的分子序列1979-19811979-1981年年 GoeddelGoeddel 和和 ChanceChance 开始用开始用DNADNA技术生物合成人胰岛素技术生物合成人胰岛素1981年年-基因合成重组人胰岛素系列制剂基因合成重组人胰岛素系列制剂诺和灵人胰岛素

8、的生产过程胰岛素的研究发展史胰岛素的研究发展史了解胰岛了解胰岛素素用用X X线衍射法测出猪胰岛素线衍射法测出猪胰岛素晶体的立体结构为晶体的立体结构为(中国，中国，1971)1971)：六个胰岛素分子和：六个胰岛素分子和两个锌离子的胰岛素六聚体。两个锌离子的胰岛素六聚体。两个胰岛素分子形成二聚体，两个胰岛素分子形成二聚体，三个二聚体围绕着三重轴形三个二聚体围绕着三重轴形成对称排列的六聚体。成对称排列的六聚体。作为胰岛素的储存形式，在作为胰岛素的储存形式，在胰岛素制剂注射到人体内也胰岛素制剂注射到人体内也需要经过由六聚体解离为二需要经过由六聚体解离为二聚体，再分解为单体释放入聚体，再分解为单体释放

9、入血液被利用的过程。血液被利用的过程。胰岛素六聚体的三维结构图目前目前短效短效胰岛素治疗的问题胰岛素治疗的问题l l皮下注射起效时间慢皮下注射起效时间慢皮下注射起效时间慢皮下注射起效时间慢l l作用时间长作用时间长作用时间长作用时间长l l早期餐后高血糖和随后的下一餐前的早期餐后高血糖和随后的下一餐前的早期餐后高血糖和随后的下一餐前的早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高低血糖危险升高低血糖危险升高低血糖危险升高l l餐前餐前餐前餐前30303030分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素依从性差依从性差依从性差依从性差临床需要起效更快的胰岛素制剂临床需要起效更快的胰岛

10、素制剂速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物2020世纪末世纪末 人胰岛素类似物研制成功人胰岛素类似物研制成功 胰岛素的研究发展史胰岛素的研究发展史 改造胰岛素改造胰岛素胰岛素的蛋白质空间结构对维持其生物活性有胰岛素的蛋白质空间结构对维持其生物活性有很重要的意义，人工合成的胰岛素制剂受此影很重要的意义，人工合成的胰岛素制剂受此影响在皮下注射后需有一定的解离时间才能发挥响在皮下注射后需有一定的解离时间才能发挥效力，故治疗时需提前效力，故治疗时需提前20-3020-30分钟注射胰岛素。分钟注射胰岛素。糖尿病人需要更接近生理状态、使用方便的胰糖尿病人需要更接近生理状态、使用方便的胰岛素制剂。岛素制剂。利用

11、基因重组技术，修饰胰岛素的氨基酸组合：利用基因重组技术，修饰胰岛素的氨基酸组合：A 1B 1213028 2727 28lispro基因合成的人胰岛素类似物基因合成的人胰岛素类似物优泌乐赖脯胰岛素速效胰岛素速效胰岛素A 1B 12130天门冬氨酸赖氨酸glulisine谷氨酸赖氨酸谷赖胰岛素基因重组的速效基因重组的速效人胰岛素类似物，人胰岛素类似物，直接以单体胰岛直接以单体胰岛素的形式入血，素的形式入血，能够在注射后被能够在注射后被迅速吸收，注射迅速吸收，注射1010分钟后即可起分钟后即可起效。效。与长效胰岛素联与长效胰岛素联合应用，模拟基合应用，模拟基础、餐时胰岛素础、餐时胰岛素治疗，血糖更

12、易治疗，血糖更易控制，低血糖发控制，低血糖发生率低。生率低。人胰岛素类似物人胰岛素类似物 基因重组的速效人基因重组的速效人胰岛素类似物的预胰岛素类似物的预混制剂，具有餐时混制剂，具有餐时注射起效快，灵活注射起效快，灵活方便的特性。方便的特性。A 1B 12130天门冬氨酸脯氨酸aspart诺和锐门冬胰岛素诺和锐30特充速效胰岛素速效胰岛素基因合成的人胰岛素类似物基因合成的人胰岛素类似物超长效人胰岛素类似物超长效人胰岛素类似物,比常规长效胰岛素作用时比常规长效胰岛素作用时间更长间更长,主要用于主要用于2424小时小时长期控制基础血糖。长期控制基础血糖。可以与速效类似物联合使可以与速效类似物联合使

13、用用,能很好的模拟正常人能很好的模拟正常人的生理性胰岛素分泌的生理性胰岛素分泌,使使糖尿病患者的血糖水平得糖尿病患者的血糖水平得到到2424小时理想控制。小时理想控制。A 1B 12130肉豆蔻酸赖氨酸detemirA 1B 12130精氨酸甘氨酸glargin32天门冬氨酸来得时甘精胰岛素中、长效胰岛素中、长效胰岛素地特胰岛素 诺和平与胰岛素研究相关的诺贝尔奖项与胰岛素研究相关的诺贝尔奖项斯德哥尔摩-诺贝尔颁奖大厅 1923-F.G.Banting 医学奖医学奖 J.J.R.Macleod 生理学奖生理学奖 1958-Frederick Sanger化学奖化学奖 1977-Rosalyn Y

14、alow 生理学或医学奖生理学或医学奖 The Nobel Prize胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2 2 2 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分泌分泌大血管病变大血管病变 30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 出现胰岛出现胰岛 素抵抗素抵抗 正常糖代谢正常糖代谢 二、重组人生长激素二、重组人生长激素GHGH的相关基础知识的相关基础知识生长激素的概述

15、生长激素的概述生长激素的释放和调控生长激素的释放和调控生长激素的分泌生长激素的分泌生长激素分泌的刺激因素生长激素分泌的刺激因素生长激素分泌的抑制因素生长激素分泌的抑制因素生长激素的生理作用生长激素的生理作用生长激素概述生长激素概述结结 构：含有构：含有191191个氨基酸残基个氨基酸残基的单链，由两个二硫键连接的蛋的单链，由两个二硫键连接的蛋白质。白质。分子量：分子量：22KD 22KD 分分 泌：垂体前叶泌：垂体前叶(腺垂体腺垂体)嗜酸嗜酸细胞分泌细胞分泌,是是腺垂体中含量最多的腺垂体中含量最多的激素激素,约占腺垂体激素的约占腺垂体激素的50%50%。图为图为hGHhGH一级结构一级结构生长

16、激素概述生长激素概述生长激素每天的分泌量生长激素每天的分泌量:-儿童期约为儿童期约为1620ug/kg.d1620ug/kg.d -青春期激增到青春期激增到2038ug/kg.d2038ug/kg.d -成人分泌量减少成人分泌量减少,一直维持至老年一直维持至老年生长激素概述生长激素概述hGHhGH是非糖基化蛋白质激素是非糖基化蛋白质激素,在在垂体和循环中垂体和循环中hGHhGH 的的分子是非均一分子是非均一,包括单体、单体聚合体、分子片段和单体与其它蛋白的复合物。包括单体、单体聚合体、分子片段和单体与其它蛋白的复合物。hGHhGH-基因为正常的基因为正常的hGHhGH，主要在垂体的生长激素细胞

17、中表达；，主要在垂体的生长激素细胞中表达；hGH-2hGH-2基因是一个变异基因，几乎只在胎盘中表达；病理情况下，基因是一个变异基因，几乎只在胎盘中表达；病理情况下，hGH-2hGH-2基因可在垂体瘤组织中表达。基因可在垂体瘤组织中表达。hGHhGH-基因编码个基因编码个aaaa GH GH前体，翻译后剪去前体，翻译后剪去2626个个aaaa的信号的信号肽，形成肽，形成22KD22KD的的191191个氨基酸单链多肽的个氨基酸单链多肽的hGHhGH；另一种剪切方式形；另一种剪切方式形成成2 2KDKD的的1 1个氨基酸单链多肽；个氨基酸单链多肽；hGH-2hGH-2基因的翻译产物可发生基因的翻

18、译产物可发生糖基化，使分子量增加到糖基化，使分子量增加到2 2KDKD。22KD 22KD hGHhGH约占垂体内约占垂体内hGHhGH的，是循环中主要的的，是循环中主要的hGHhGH。生长激素的天然构象第一张生长激素晶体衍射照片显示SCIENCE，1992；255：306-312生长激素概述生长激素概述生长激素的分泌、调节生长激素的分泌、调节高级神经中枢下丘脑垂体前叶生长激素GHRH(+)SRIF(-)IGFs(亦称生长介素)直接作用甲状腺性腺生长激素的分泌与调节生长激素的分泌与调节特点：脉冲式分泌特点：脉冲式分泌,与年龄相关，青春发育中期与年龄相关，青春发育中期分泌脉冲幅度最大，分泌量最多

19、分泌脉冲幅度最大，分泌量最多频率：间隔约频率：间隔约35小时小时高峰：睡后一小时分泌达高峰，分泌量是一天总高峰：睡后一小时分泌达高峰，分泌量是一天总量的一半以上。量的一半以上。调节：下丘脑分泌两个神经激素调节：下丘脑分泌两个神经激素 生长激素释放激素（生长激素释放激素（GHRH）生长激素释放抑制激素（生长激素释放抑制激素（SRIF）中枢神经系统通过多巴胺，中枢神经系统通过多巴胺，5-羟色胺和羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控去甲肾上腺素等神经递质调控GHRH和和SRIH的的分泌。分泌。生理下生长激素的分泌模式生理下生长激素的分泌模式间隔35小时*，约8个脉冲/日，夜间最高青春期不同阶段生长激素

20、的分泌青春期不同阶段生长激素的分泌青春期青春期前前早早中中后后成人成人年龄（岁）年龄（岁）9.00.311.5 0.214.4 0.216.4 0.423.0 0.624hGH浓度浓度(ug/L)6.7 1.04.7 0.713.8 2.44.4 0.93.9 0.5GH脉冲强度脉冲强度(ug/L)14.4 1.312.8 1.322.4 2.814.7 3.910.3 1.3GH脉冲数脉冲数(24h)8.8 0.77.0 0.57.8 0.66.60.66.1 0.5GH分泌分泌(ugkg-1 24h-1)2920601917生长激素生理作用（一）生长激素生理作用（一）促进生长，调节骨代谢促

21、进生长，调节骨代谢刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，从而促进刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，从而促进骨生长，使骨长度增加。骨生长，使骨长度增加。可直接刺激成骨细胞代谢，并对维持骨矿物可直接刺激成骨细胞代谢，并对维持骨矿物质含量、骨密度起重要作用。质含量、骨密度起重要作用。协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑。协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑。生长激素生理作用（二）生长激素生理作用（二）调节物质代谢调节物质代谢促进蛋白质合成，纠正负氮平衡。促进蛋白质合成，纠正负氮平衡。调节脂代谢，降低机体脂肪储备，增加血清脂肪酸含量，降低调节脂代谢，降低机体脂肪储备，增加血清脂肪酸含量，降低血清胆固醇和低密度

22、脂蛋白水平。血清胆固醇和低密度脂蛋白水平。可降低细胞对胰岛素的敏感性，减少外周组织对葡萄糖利用，可降低细胞对胰岛素的敏感性，减少外周组织对葡萄糖利用，使血糖升高。使血糖升高。对水、矿物质代谢有重要作用。可使细胞内钾盐、磷酸盐潴留，对水、矿物质代谢有重要作用。可使细胞内钾盐、磷酸盐潴留，还可促进肾小管钠回吸收，引起水、钠潴留。还可促进肾小管钠回吸收，引起水、钠潴留。生长激素生理作用（三）生长激素生理作用（三）其他作用其他作用增加机体免疫力，刺激免疫球蛋白合成，促进巨噬细胞增加机体免疫力，刺激免疫球蛋白合成，促进巨噬细胞和淋巴细胞增殖。和淋巴细胞增殖。加速伤口愈合，刺激烧伤创面及手术切口成纤维细胞

23、合加速伤口愈合，刺激烧伤创面及手术切口成纤维细胞合成胶原。成胶原。促进心肌蛋白合成，增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量。促进心肌蛋白合成，增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量。GHGH具有抗衰老具有抗衰老,促进脑功能效应促进脑功能效应;促进精子形成、排卵等促进精子形成、排卵等生长激素分泌的刺激因素生长激素分泌的刺激因素深睡眠深睡眠运动运动应激状态应激状态低血糖低血糖药物：胰岛素（诱导药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐定、低血糖）、可乐定、精氨酸等精氨酸等生长激素分泌的抑制因素生长激素分泌的抑制因素快眼运动睡眠快眼运动睡眠心理因素心理因素中枢神经系统肿瘤中枢神经系统肿瘤分娩损伤分娩损伤药物：糖皮质激素等药物

24、：糖皮质激素等甲状腺功能低下甲状腺功能低下生长激素作用机制生长激素作用机制GH-IGF-IGH-IGF-I轴对轴对GHGH分泌的调控：分泌的调控：生长激素作用机制生长激素作用机制生长激素通过直接作用于骨骼或通过生长激素通过直接作用于骨骼或通过IGF-1介导作用于骨骼，促进骨骼的线性增介导作用于骨骼，促进骨骼的线性增长。抗长。抗GH抗体阻碍抗体阻碍GH与受体结合，从而抑制与受体结合，从而抑制IGF-1的产生，进而其促生长效果的产生，进而其促生长效果Comparative study of biosynthetic human growth hormone immunogenicity in gr

25、owth hormone deficient children.Rougeot C,Marchand P,Dray F,et al.Horm Res.1991;35(1):76-81.生长激素发展史生长激素发展史n n19561956年年年年从尸体垂体中分离和提纯从尸体垂体中分离和提纯从尸体垂体中分离和提纯从尸体垂体中分离和提纯GHGHn n1958-19851958-1985年年年年美国至少有美国至少有美国至少有美国至少有80008000名儿童接受这种名儿童接受这种名儿童接受这种名儿童接受这种GHGH治疗治疗治疗治疗 n n19851985年年年年报道报道报道报道GHGH治疗后患致命的退行性

26、神经疾病治疗后患致命的退行性神经疾病治疗后患致命的退行性神经疾病治疗后患致命的退行性神经疾病（Creutzfeldt-JakobCreutzfeldt-Jakob病）禁用病）禁用病）禁用病）禁用n n19851985年年年年体外重组人生长激素合成成功体外重组人生长激素合成成功体外重组人生长激素合成成功体外重组人生长激素合成成功rhGHrhGH的大量临床应用成为可能的大量临床应用成为可能的大量临床应用成为可能的大量临床应用成为可能n n19851985年年年年逾二十万患者接受治疗逾二十万患者接受治疗逾二十万患者接受治疗逾二十万患者接受治疗 FDA批准生长激素适应症批准生长激素适应症1985 儿童

27、生长激素缺乏症（儿童生长激素缺乏症（GHD）1993 慢性肾功能不全肾移植前慢性肾功能不全肾移植前 生长不足生长不足1996 HIV感染相关性衰竭综合征感染相关性衰竭综合征 1996 Turner综合征身材矮小综合征身材矮小1997 成人成人GHD 替代治疗替代治疗2000 Prader-Willi综合征综合征 2001 小于胎龄儿（小于胎龄儿（SGA）2003 特发性矮身材（特发性矮身材（ISS）2003 短肠综合征短肠综合征2006 SHOX基因缺少但不伴基因缺少但不伴GHD患儿患儿GH治疗副反应 局部反应：目前少见 抗体产生：水剂发生率低 低甲状腺素血症：补充甲状腺素予以纠正 暂时性糖代

28、谢异常 股骨头坏死、滑脱：可暂时停用GH并补充VitD和钙片治疗。GH治疗副反应 特发性良性颅内压升高：暂停GH治疗严重者可用脱水剂降低颅内压 诱发肿瘤的可能性：无明确证据 有家族肿瘤发生遗传倾向和畸形综合征、长期超生理剂量GH应用者需谨慎。治疗过程中应密切监测随第三节第三节 促性腺激素类药物促性腺激素类药物促性腺激素促性腺激素(gonadotropin，Gn；gonadotropin hormone，GTH)简称促性素，包括由腺垂体简称促性素，包括由腺垂体分泌的分泌的LH、FSH和由胎盘分泌的和由胎盘分泌的hCG和和eCG。促性腺激素的合成和释放受下丘脑分泌的促性腺激素的合成和释放受下丘脑分

29、泌的GnRH的调控。的调控。临床上药用的促性腺激素主要是从绝经后临床上药用的促性腺激素主要是从绝经后妇女的尿液中提取的。妇女的尿液中提取的。促性腺激素类药物促性腺激素类药物促性腺激素的种属特异性极强，从动物腺垂体促性腺激素的种属特异性极强，从动物腺垂体提取的制品对人几乎无效。提取的制品对人几乎无效。临床上药用的制剂有：临床上药用的制剂有：孕妇尿液中提取的孕妇尿液中提取的hCG，绝经期妇女尿液中提取的人尿促性素绝经期妇女尿液中提取的人尿促性素(human menopausel gondotropin,hMG)人人FSH，纯化的，纯化的FSH和基因重组的和基因重组的FSH药理作用药理作用与与FSH

30、的生理作用相似。的生理作用相似。促进卵泡发育：促进卵泡发育：增强卵泡的募集和生长，刺激卵泡内细胞增强卵泡的募集和生长，刺激卵泡内细胞增殖和发育增殖和发育促进激素合成：促进激素合成：FSH与与LH协同，卵泡膜细胞产生雄激素，协同，卵泡膜细胞产生雄激素，提高颗粒细胞内芳香化酶的活性，促进雄激素转化为雌激提高颗粒细胞内芳香化酶的活性，促进雄激素转化为雌激素；素；促进排卵、促进黄体的形成，维持黄体的功能。促进排卵、促进黄体的形成，维持黄体的功能。hCG在妊娠早期，由绒毛膜分泌，其结构与在妊娠早期，由绒毛膜分泌，其结构与LH相似，作相似，作用相近。受精后用相近。受精后810天血中天血中hCG水平开始升高

31、，可作为水平开始升高，可作为早孕的诊断依据之一。早孕的诊断依据之一。三、临床应用三、临床应用Gn主要用于替代治疗：适用于主要用于替代治疗：适用于Gn水平低下，而水平低下，而性腺反应正常的病人。性腺反应正常的病人。1.下丘脑下丘脑-垂体功能衰竭：垂体功能衰竭：患者血清中患者血清中FSH、LH和和E均低于正常值，而均低于正常值，而PRL正常，称低促性腺激素正常，称低促性腺激素闭经。如闭经。如sheehans综合征，垂体瘤术后等。综合征，垂体瘤术后等。2.下丘脑下丘脑-垂体功能不全时刺激治疗垂体功能不全时刺激治疗。血中。血中FSH、LH和和E2水平正常，但不排卵，为水平正常，但不排卵，为度闭经。度闭

32、经。3.超排卵超排卵。为。为IVF-ET做准备。做准备。一百多年前由席汉（一百多年前由席汉（SheehanSheehan）发现）发现的一种综合症，当产后发生大出血，的一种综合症，当产后发生大出血，休克时间过长，就可造成脑腺垂体功休克时间过长，就可造成脑腺垂体功能减退的后遗症，表现为消溲，乏力，能减退的后遗症，表现为消溲，乏力，脱发，畏寒，闭经，乳房萎缩等，严脱发，畏寒，闭经，乳房萎缩等，严重者可致死。临床上称之为重者可致死。临床上称之为席汉氏综席汉氏综合症合症。常用促性腺激素类药物常用促性腺激素类药物促性腺激素类药物多为从孕妇或绝经期妇女的促性腺激素类药物多为从孕妇或绝经期妇女的尿液中提取的活

33、性物质，具有促进卵泡生成、尿液中提取的活性物质，具有促进卵泡生成、成熟和排卵作用，同时能促进和维持黄体功能。成熟和排卵作用，同时能促进和维持黄体功能。常用药物：常用药物：绒毛膜促性腺激素绒毛膜促性腺激素(chprionic gonadotropin,CG)尿促性素尿促性素(human menopausel gonadotropin,hMG)尿促卵泡素尿促卵泡素(urofollitropin)绒毛膜促性腺激素绒毛膜促性腺激素(chprionic gonadotropin,CG)CG有初孕妇尿液中提取。有初孕妇尿液中提取。【体内过程体内过程】注射给药，注射给药，12h后达峰值，后达峰值，t1/2=

34、11h，23h；120h后降至稳定的低浓度。后降至稳定的低浓度。24h内内10%12%药物以原型从肾排除。药物以原型从肾排除。给药后给药后3236h内发生排卵。内发生排卵。【药理作用药理作用】对女性：对女性：促进和维持黄体的功能，促进促进和维持黄体的功能，促进黄体合成孕激素，促进卵泡的生成和成黄体合成孕激素，促进卵泡的生成和成熟，可模拟熟，可模拟LH峰而诱发排卵。峰而诱发排卵。对男性：对男性：促进垂体功能低下者睾丸合成促进垂体功能低下者睾丸合成雄激素，促使睾丸下降，促进男性第二雄激素，促使睾丸下降，促进男性第二性征发育和维持。性征发育和维持。【临床应用临床应用】不孕症，黄体功能不足，功能性子宫

35、出血，先兆流产或不孕症，黄体功能不足，功能性子宫出血，先兆流产或习惯性流产，隐睾症和男性性腺功能减退症。习惯性流产，隐睾症和男性性腺功能减退症。【不良反应不良反应】卵巢肿大，伴胃胀、胃痛、盆腔痛；卵巢肿大，伴胃胀、胃痛、盆腔痛；卵巢过度刺激综合征（卵巢过度刺激综合征（OHSS），胸腔、腹腔积液，血），胸腔、腹腔积液，血容量降低，电解质紊乱等。容量降低，电解质紊乱等。男性性早熟：痤疮，阴茎睾丸增大，阴毛增生，身高过男性性早熟：痤疮，阴茎睾丸增大，阴毛增生，身高过高。高。少见不良反应：乳房肿大、头痛、易激动、精神抑郁、少见不良反应：乳房肿大、头痛、易激动、精神抑郁、疲劳、注射部位疼痛、过敏等。疲劳

36、、注射部位疼痛、过敏等。促排卵时可增加多胎率和新生儿发育不良、早产等。促排卵时可增加多胎率和新生儿发育不良、早产等。【禁忌症禁忌症】垂体增生或肿瘤，前列腺癌或其他与雄垂体增生或肿瘤，前列腺癌或其他与雄激素有关的肿瘤禁用。激素有关的肿瘤禁用。性早熟，诊断未明确的阴道流血，子宫性早熟，诊断未明确的阴道流血，子宫肌瘤卵巢肿瘤或卵巢肿大，血栓性静脉肌瘤卵巢肿瘤或卵巢肿大，血栓性静脉炎，对促性腺激素过敏者禁用。炎，对促性腺激素过敏者禁用。尿促性素（绝经促性素）尿促性素（绝经促性素）（human menopausel gonadotropin,hMG）由绝经期妇女尿中提取。由绝经期妇女尿中提取。【体内过程

37、体内过程】注射给药，给药后注射给药，给药后46h达峰值，主要经肾排泄。达峰值，主要经肾排泄。给药后给药后18h，E2血清浓度达峰值，升高血清浓度达峰值，升高88%。【药理作用药理作用】主要具有主要具有FSH活性。活性。促进卵泡发育，并分泌雌激素，促进子促进卵泡发育，并分泌雌激素，促进子宫内膜增生；宫内膜增生；促进睾丸合成雄激素，促进生精小管发促进睾丸合成雄激素，促进生精小管发育，精原细胞分裂成熟，精子发育成熟。育，精原细胞分裂成熟，精子发育成熟。【临床应用临床应用】与绒促性素合用，治疗促性腺激素分泌不足的与绒促性素合用，治疗促性腺激素分泌不足的闭经、无排卵等不孕症。闭经、无排卵等不孕症。【不良

38、反应不良反应】卵巢过度刺激征等（同绒促性素）卵巢过度刺激征等（同绒促性素）【禁忌症禁忌症】过敏、卵巢早衰、绝经、原因不明的阴道出血、过敏、卵巢早衰、绝经、原因不明的阴道出血、子宫肌瘤、卵巢囊肿、卵巢增大和孕妇禁用。子宫肌瘤、卵巢囊肿、卵巢增大和孕妇禁用。五、五、GnRH类药物类药物促性腺激素释放激素激动剂促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropic releasing hormone agonist，GnRH-a)在天然的在天然的GnRH10肽基础上，在第肽基础上，在第6、第、第10以以不同的氨基酸、酰胺取代原来的氨基酸而得的不同的氨基酸、酰胺取代原来的氨基酸而得的一类化合物。与一类化合

39、物。与GnRH比较，这类化合物的性比较，这类化合物的性质更稳定，半衰期更长，与质更稳定，半衰期更长，与GnRH受体结合能受体结合能力更强，从而使生物效应提高了力更强，从而使生物效应提高了50200倍。倍。焦谷焦谷组组色色丝丝酪酪甘甘亮亮精精脯脯甘酰甘酰肽肽 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10【体内过程体内过程】GnRH-a口服一般不吸收，可肌内注射、皮口服一般不吸收，可肌内注射、皮下注射、经鼻给药或阴道局部用药。下注射、经鼻给药或阴道局部用药。经鼻给药达峰快（经鼻给药达峰快（5min），峰值浓度高，），峰值浓度高，常用于诱发排卵。常用于诱发排卵。阴道给药峰值浓度低，但半衰期长，常用于阴道

40、给药峰值浓度低，但半衰期长，常用于溶黄体或终止妊娠。溶黄体或终止妊娠。【药理作用药理作用】GnRH-a在用药初期可引起一个短促的促性腺激素在用药初期可引起一个短促的促性腺激素高峰（高峰（激发作用激发作用）。）。激动激动GnRH受体促进受体促进LH、FSH分泌。分泌。在用药后的在用药后的57d，腺垂体分泌的，腺垂体分泌的LH、FSH明显减明显减少，少，14d以内降到基础值以下，呈以内降到基础值以下，呈药物去垂体状态药物去垂体状态。GnRH-a与受体的结合能力强，使大部分受体与受体的结合能力强，使大部分受体被占领而移至细胞内，腺垂体细胞表面受体数量减被占领而移至细胞内，腺垂体细胞表面受体数量减少，

41、不能对内源性少，不能对内源性GnRH起反应。持续性作用于腺起反应。持续性作用于腺垂体可使其对垂体可使其对GnRH无反应性。无反应性。垂体的降调节。垂体的降调节。常用的药物有：常用的药物有：戈那瑞林戈那瑞林(gonadorelin)亮丙瑞林亮丙瑞林(leuprorelin acetate)戈舍瑞林戈舍瑞林(goserelin)阿拉瑞林阿拉瑞林(alarelin)曲普瑞林曲普瑞林(triptorelin)布舍瑞林布舍瑞林(buserelin)【临床应用临床应用】治疗激素依赖性前列腺癌和乳腺癌；治疗激素依赖性前列腺癌和乳腺癌；子宫内膜异位症；子宫内膜异位症；治疗性激素不足所致的闭经和不孕；治疗性激素

42、不足所致的闭经和不孕；用于体外受精技术：大剂量连续给戈那瑞林抑用于体外受精技术：大剂量连续给戈那瑞林抑制内源性制内源性Gn分泌，然后再用外源性分泌，然后再用外源性Gn诱导多诱导多个卵子同步发育成熟，收集后供体外受精。个卵子同步发育成熟，收集后供体外受精。【不良反应不良反应】一般反应：恶心、腹部不适、头痛、月经过一般反应：恶心、腹部不适、头痛、月经过多等，偶见支气管痉挛。多等，偶见支气管痉挛。长期大量应用可致性功能低下，代谢异常。长期大量应用可致性功能低下，代谢异常。如面部发热，钙代谢、脂质代谢异常，骨质如面部发热，钙代谢、脂质代谢异常，骨质疏松等，女性用药不宜多于疏松等，女性用药不宜多于6月。月。治疗前列腺癌时，在给药的开始阶段可促进治疗前列腺癌时，在给药的开始阶段可促进睾酮的分泌，使症状加重，应在给药的开始睾酮的分泌，使症状加重，应在给药的开始阶段用抗雄激素的药物对抗。阶段用抗雄激素的药物对抗。