RAS药物认识蒙诺课件.ppt

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1、36、“不可能”这个字(法语是一个字)，只在愚人的字典中找得到。-拿破仑。37、不要生气要争气，不要看破要突破，不要嫉妒要欣赏，不要托延要积极，不要心动要行动。38、勤奋，机会，乐观是成功的三要素。(注意：传统观念认为勤奋和机会是成功的要素，但是经过统计学和成功人士的分析得出，乐观是成功的第三要素。39、没有不老的誓言，没有不变的承诺，踏上旅途，义无反顾。40、对时间的价值没有没有深切认识的人，决不会坚韧勤勉。RAS药物认识蒙诺如何如何如何如何 解释解释解释解释BPLTTCBPLTTC研究结果研究结果研究结果研究结果?第一部分第一部分药理作用机制有差异吗药理作用机制有差异吗?ACEI作用作用R

2、AS和和KKS:双系统保护双系统保护肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体ACEACE血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素血管紧张素血管紧张素 IAng IIAT1受体受体 AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌胎儿血管胎儿血管新生和胎新生和胎盘形成盘形成血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒张血管舒张 NO 前列环素前列环素 血栓素血栓素A2无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体 ACE-I 抑抑制制抑抑制制ARBACEI/A

3、RB对对RAS和和KKS不同效应不同效应Angiotensin IIAT2AT1ReninARBACEIBradykininEpstein BJ,Gums JG.Ann Pharmacotherapy.2005;39:470-480AT1-7受体受体AT4 对对AT2和和AT4受体的新认识受体的新认识血管紧张素血管紧张素IIAT1AT2AT3AT4PAI-1释放释放血管收缩血管收缩炎症炎症细胞肥大细胞肥大增殖增殖醛固酮醛固酮AII的有害作的有害作用大部分与用大部分与AT1相关相关胎儿期对血管新生胎儿期对血管新生和胎盘形成有重要和胎盘形成有重要作用作用随心血管病情进展，随心血管病情进展，AT1介

4、入其中，便介入其中，便与炎症和动脉硬化与炎症和动脉硬化相关相关:细胞肥大细胞肥大/纤纤维化维化/抗血管新生抗血管新生 刺激刺激刺激刺激阻滞阻滞?ARB阻滞阻滞AT1后后,AT2 AT4受刺激而过度激活受刺激而过度激活 Circulation,2004,109:9-13ARB刺激刺激1.长期长期AT2刺激的可能后果刺激的可能后果 ConclusionsThe experimental findings reviewed in this article point to aneed fore a more in-depth understanding of the role of AT2 inth

5、e cardiovascular system.On the one hand,selective block-ade of AT1 and resultant over stimulation of AT2 by ARBsmay be predicted to have a beneficial effect in mediating vasodilation and controlling BP in hypertension.However,accumulating evidence now suggests that long-term AT2stimulation might als

6、o exert a hypertrophic and antiangio-genic influence on cardiovascular tissues.Thus the long-termconsequences of ARB therapy might beless beneficial than has been previously supposed and could even be harmful insome circumstances.The potential consequences of sucheffects,if found to be clinically im

7、portant,might includecardiac hypertrophy,vascular fibrosis,and a decrease inneovascularrization in hypoxic tissues such as the myocardium长期长期AT2刺激刺激,可能具有促进可能具有促进肥大和抗血管肥大和抗血管生成的作用。生成的作用。因此，长期的因此，长期的ARB治疗治疗可能可能不如预期的那不如预期的那样有益，甚至样有益，甚至可能是有害的。可能是有害的。潜在的临床作潜在的临床作用包括心脏肥用包括心脏肥大，血管纤维大，血管纤维化，新生血管化，新生血管生成减少生成

8、减少AT2受体对心血管疾病具有不良的作用吗？受体对心血管疾病具有不良的作用吗？阻滞阻滞RAS系统的治疗意义系统的治疗意义 Bemard I,Levy,MD.phD Circulation,2004,109:9-13 2.ACEI/ARB与与AT4:PAI-1的影响的影响激激肽原原缓激肽缓激肽ACEI非活性肽非活性肽 血管内皮细胞血管内皮细胞血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞血管紧张素原血管紧张素原AIAIIAT1AT4PAI-1 ACEI作用作用 ARB的作用的作用ARB ACEI阻滞阻滞AII生成生成,抑制抑制AT4,可抑制可抑制 PAI-1生成生成ARB选择性阻滞选择性阻滞AT1,但不抑制但不抑

9、制AT4;反而反而,因反馈性使因反馈性使AII增加增加,而增强而增强 AT4ARB通过增强的通过增强的AT4,可使可使PAI-1增高增高 ACEI和和ARB在纤溶方面有重要差别。这些在纤溶方面有重要差别。这些差别可能与我们认识到的二者对心肌梗死发差别可能与我们认识到的二者对心肌梗死发生危险性有关生危险性有关 Doughlas E.Vaughan,2002激肽系统激肽系统(KK系统系统)肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(RAS)3.ACEI3.ACEI抑制缓激肽降解抑制缓激肽降解抑制缓激肽降解抑制缓激肽降解:曾被曾被曾被曾被忽略忽略忽略忽略起到器官保护起到器官保护血管紧张素血管紧张素血管紧

10、张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素抑制器官损害抑制器官损害缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽无活性肽无活性肽激肽原激肽原激肽原激肽原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原NONOACEAT1受体受体缓激肽缓激肽:心血管的有益作用心血管的有益作用ACEI增高缓激肽水平增高缓激肽水平一氧化氮一氧化氮改善纤溶改善纤溶稳定易损斑块稳定易损斑块缓激肽促使缓激肽促使NO释放释放,保护内皮功能保护内皮功能;此外此外,改善改善纤溶系统和缺血预适应纤溶系统和缺血预适应,均有利于稳定易损斑块均有利于稳定易损斑块缺血预适应缺血预适应血液凝固作用血管收缩血栓形成血小板凝聚血管保血管保护护作用作用血

11、管血管扩张扩张抗血栓作用抗血栓作用TXA2(血栓素血栓素A2)PGI2(前列环素前列环素)COX-2(血小板血小板)COX-2(血管内皮血管内皮)COX2PGI2増加増加,抗血栓作用増強抗血栓作用増強COX-2选择性阻断选择性阻断 平衡被打破平衡被打破血栓性疾血栓性疾病病増加増加 平衡最重平衡最重要要缓激肽缓激肽-前列环素系统与环氧合酶前列环素系统与环氧合酶(COX)2.82.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2ACEI/ARB对血管内皮功能对血管内皮功能(NO)的影响的影响 平均血平均血流介导舒流介导舒张张(%)喹那普利喹那普利(20mg)氨氯地平氨氯地平(5mg)

12、*p65岁岁-MI后后-LVEF40%0102030(%)1234 年年 安慰剂安慰剂p=0.03CV death-MI-Cardiac Arrest结果结果:培哚普利培哚普利 8mg/d 4年年,显著降低显著降低CV死亡死亡-MI-心脏骤停心脏骤停 EUROPA研究研究:培哚普利培哚普利10%11%14%20%1.在在MI发生和死亡方面的差异发生和死亡方面的差异HOPE研究研究:0 500 1000 15001.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 0Kaplan.Meier RatesKaplan.Meier Rates心血管死亡心血管死亡雷米普利雷米普利安慰剂安慰剂

13、 相对危险性降低相对危险性降低 26%p0.001天天S.Yusuf,et al NEJM 2000;342:145-153相对危险性降低相对危险性降低 20%p50岁岁 n=15245 缬沙坦缬沙坦160mg/d vs 氨氯地平氨氯地平10mg/d BP 1.8/1.4mmHg 随访随访4.2年年 主要主要CV联合终点联合终点 P=NS 心肌梗死心肌梗死19%P=0.02 严重心绞痛严重心绞痛30%P0.05)CHARM-alt心力衰竭心力衰竭2028坎地沙坦坎地沙坦安慰剂安慰剂+52%(p=0.025)VALUE高血压高血压15245缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平+19%(p=0.02)Ve

14、rma S,et al.BMJ 20040.60.811.21.4冠脉事件冠脉事件发生危险发生危险p=0.002p=NSp=NSACEIARBBPLTTCBPLTTC结果结果结果结果J Hypertens 2007;25:951-958关于关于ACEI与与ARB“临床实验结果临床实验结果”比比较较*ACEI vs ARB 差异差异17%,p=0.002*-9%+8%-1%+2%-5%-17%脑卒中脑卒中发生危险发生危险心力衰竭心力衰竭发生危险发生危险 在发生在发生AMI方面方面:ARBs表现如何表现如何?Angiotensin receptor blockers and myocardial

15、InfarctionThese drugs may increase myocardial infarction-and patients may need to be told BMJ.VOLUME 329,27 NOVEMBER 2004 2.ARB在心力衰竭的治疗在心力衰竭的治疗OPTIMAAL研究研究:氯沙坦氯沙坦 卡托普利卡托普利 RR(95%CI)P值值总死亡总死亡 18.2%16.4%1.13(0.99-1.28)0.069再梗死再梗死 14.0%13.9%1.03(0.89-1.18)0.722死亡死亡/MI 27.2%25.2%1.10(0.99-1.22)0.085CV死亡

16、死亡 15.3%13.3%1.17(1.01-1.34)0.032脑卒中脑卒中 5.1%4.8%1.07(0.84-1.36)0.5875477例例AMI后心力衰竭后心力衰竭:氯沙坦氯沙坦50mg/d vs 卡托普利卡托普利50mg tid 25 20 15 10 5 00 6 12 18 24 30 36 LosartanCaptoprilRelative risk=1.1395%CI 0.991.28,p=0.069Number at riskLosartan 2744 2504 2432 2390 2344 2301 1285Captopril 2733 2534 2463 2423 2

17、374 2329 1309 (月月)All-cause mortality(%)OPTIMAAL:总死亡总死亡(Kaplan-Meier曲线曲线)14703例例,AMI后后0.510d,伴左室功能不全伴左室功能不全 缬沙坦组缬沙坦组:320mg/d 24.7个月个月 卡托普利组卡托普利组:100mg/d 联合组联合组:缬沙坦缬沙坦160mg/d+卡托普利卡托普利100mg/d结果结果:3 组总死亡率相同组总死亡率相同 心血管死亡、非致死性心梗、心衰住院相同心血管死亡、非致死性心梗、心衰住院相同 联合治疗未见更有效，不良反应增多联合治疗未见更有效，不良反应增多VALIANT研究研究:(缬沙坦急性

18、心肌梗死伴左室功能不全研究缬沙坦急性心肌梗死伴左室功能不全研究)3052例，例，60岁岁 缺血和非缺血心肌病心力衰竭缺血和非缺血心肌病心力衰竭 卡托普利卡托普利(n=1574)氯沙坦氯沙坦(n=1578)总死亡率总死亡率 250(15.9%)280(17.7%)0.88 猝死猝死/复苏复苏 115(7.3%)142(9.0%)0.80 总死亡总死亡/住院住院 707(44.9%)752(47.7%)0.94 副作用停药副作用停药 228(14.5%)149(9.4%)154 vs 130主要终点主要终点20%TRANSCEND研究研究 ARB组组(不耐受不耐受ACEI)vs 安慰剂组安慰剂组结

19、果结果:1.两组主要终点无差异两组主要终点无差异?2.两组新发糖尿病无差异两组新发糖尿病无差异 Joharmes FE Mann et al.Lancet,2008,372:5479306例例,CV病病/CV危险危险+IGT 6.5年随访年随访 缬沙坦缬沙坦/那格列奈那格列奈(2316)安慰剂安慰剂/那格列奈那格列奈(2329)缬沙坦缬沙坦/安慰剂安慰剂(2315)安慰剂安慰剂/安慰剂安慰剂(2346)主要结果主要结果:缬沙坦组缬沙坦组 vs 安慰剂组安慰剂组 1.降压降压2.8/1.4mmHg 2.新发新发DM绝对风险绝对风险3.7%3.全因死亡、全因死亡、CV死亡死亡:无差异无差异NAVI

20、GATORS Study Group:N Engl J Med,2010,Mar.14NAVIGATOR研究研究:第三部分第三部分指南的观点有差别吗指南的观点有差别吗?如何从循证医学正确理解如何从循证医学正确理解ACEI与与ARB在心血管病治疗中的地位在心血管病治疗中的地位?ACEI在心血管病治疗中有强大的证据在心血管病治疗中有强大的证据ARB=ACEI+NO cough ESC,ACC/AHA心衰指南心衰指南:ACEI适应证适应证 建议类别建议类别 证据级别证据级别 指指 南南 有症状的心力衰竭有症状的心力衰竭EF心功能心功能 II-IV级级 1 A ESC,ACC/AHAAMI后后LVSD

21、伴或不伴症状伴或不伴症状 1 A ESC,ACC/AHA 无无MI,LVSD无症状无症状(EF4045%)1 A ESC,ACC/AHA 舒张性心力衰竭舒张性心力衰竭 2a C ESC,ACC/AHA 证据：证据：CONSENSUS SOLVD VheFT-2 AIRE SOLVD(NO SYM)SAVE TRACE(POSTMI)ESC,ACC/AHA心衰指南心衰指南:ARBs 关于关于ARB的建议的建议ACEI仍是首选仍是首选;ARB可作为替代药物可作为替代药物联合用联合用ARB,ACEI和和醛固酮受体拮抗剂的可醛固酮受体拮抗剂的可性报道较少性报道较少,因肾功不全和高钾危险显著增多因肾功不

22、全和高钾危险显著增多 中国心衰指南中国心衰指南:ACEI/ARB1.ACEI改善心肌重构优于改善心肌重构优于ARB,可能与可能与 缓激肽系统参与有关缓激肽系统参与有关2.ACEI是是CHF首选首选.不能耐受时不能耐受时,ARB代替代替(类类 A级级)3.ARB与与ACEI合用未见更有效合用未见更有效,而不良而不良反应增多反应增多(b类类 B级级)4.AMI后心功能不全后心功能不全,不宜两类药合用不宜两类药合用中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007年年35卷卷2期期JNC-VII.Hypertension.2003.JNC7指南指南:高血压强适应证高血压强适应证 心肌梗死后心肌梗死后 冠心病

23、高危冠心病高危 糖尿病糖尿病 慢性肾脏病慢性肾脏病 预防中风再发预防中风再发利尿剂利尿剂Clinical trial basis 阻滞剂阻滞剂ACEIARBCCBAldo ANTACC/AHA Heart Failure Guideline,MERIT-HF,COPERNICUS,CIBIS,SOLVD,AIRE,TRACE,ValHEFT,RALES,CHARM BHAT,SAVE,Capricorn,EPHESUSALLHAT,HOPE,ANBP2,LIFE,CONVINCE,EUROPA,INVESTNKF-ADA Guideline,UKPDS,ALLHATNKF Guideline,

24、Captopril Trial,RENAAL,IDNT,REIN,AASK,PROGRESS心力衰竭心力衰竭09ESC高血压指南修订高血压指南修订:强适应证强适应证利尿剂利尿剂 阻滞剂阻滞剂ACEIARBCCB中风史中风史心肌梗死史心肌梗死史心绞痛心绞痛心力衰竭心力衰竭心房颤动心房颤动(复发复发)心房颤动心房颤动(永久永久)外周动脉疾病外周动脉疾病肾衰竭肾衰竭/蛋白尿蛋白尿Mancia G et al.J Hypertens 2009;25:1105-1187.09ESC修订修订:亚临床靶器官损害亚临床靶器官损害/其他其他利尿剂利尿剂 阻滞剂阻滞剂ACEIARBCCB左室肥厚左室肥厚无症状动脉

25、硬化无症状动脉硬化微量白蛋白尿微量白蛋白尿肾功能不全肾功能不全ISH代谢综合征代谢综合征妊娠妊娠糖尿病糖尿病黑色人种黑色人种Mancia G et al.J Hypertens 2009;25:1105-1187.AMI24h、MI后后 2a A临床心衰临床心衰/无症状无症状LVD(LVEF45%)1 A糖尿病或其他危险因素糖尿病或其他危险因素 1 A 适应证适应证 建议类别建议类别 证据级别证据级别 ESC/ACC/AHA AMI指南指南:ACEI ESC/ACC/AHA急性心肌梗死指南急性心肌梗死指南:ARB关于关于ARB的建议的建议:病人有心衰症状病人有心衰症状或有心衰或有心衰X线证据线

26、证据或或LVEF24 75 雷米普利雷米普利 814 85含磷基含磷基 福辛普利福辛普利 12 50ESC ACEI专家共识，专家共识，European Heart Journal,2004,25:14541470 蒙蒙诺：CKD患者极少引起蓄患者极少引起蓄积 1.Kaplan NM,et al.Drug Investigation 1991;3(Suppl.4):311.2.Kaiser G et al.Amerucan Journal of Hypertension.1989;117:746-50.3.Perindopril product monograph(1989).*不同肾功能血药

27、浓度不同肾功能血药浓度-时间曲线下面积比率时间曲线下面积比率培哚普利培哚普利贝那普利贝那普利福辛普利福辛普利 无无 轻度轻度 中度中度 重度重度 (肾功能不全肾功能不全)*药药物物蓄蓄积积率率药物药物常规剂量常规剂量剂量调整剂量调整Clcr60 ml/min30Clcr60 ml/minClcr30ml/min福辛普利福辛普利蒙诺蒙诺中文说明书中文说明书 10mg/d老年人及肝或肾功能减退的病人使用老年人及肝或肾功能减退的病人使用蒙诺蒙诺不需降低剂量不需降低剂量盐酸贝那普利盐酸贝那普利中文说明书中文说明书10mg/d10mg/d5mg/d培哚普利培哚普利中文说明书中文说明书 4mg/d4mg/

28、d2mg/d2mg/隔天隔天 蒙诺蒙诺:肾功能不全无须调整剂量肾功能不全无须调整剂量Ccr:肌酐清除率，是衡量肾功能的主要指标。肌酐清除率，是衡量肾功能的主要指标。Clcr30 ml/min为重度肾为重度肾功能不全功能不全1.1.福辛普利福辛普利/盐酸贝纳普利盐酸贝纳普利/培哚普利中文说明书培哚普利中文说明书 .2.2.福辛普利英文说明书。福辛普利英文说明书。蒙诺蒙诺在任何程度肾功能不全在任何程度肾功能不全,包括包括(Ccr10mL/min/1.73m2)肾肾衰，均保持一致的总体清除率。因此任何程度肾功能不全均衰，均保持一致的总体清除率。因此任何程度肾功能不全均无需调整剂量无需调整剂量 FDA

29、说明说明 Sipahi I,et al.Lancet Oncol 2010ARBs:增加新发癌症增加新发癌症?癌症发生风险比（癌症发生风险比（95%CI）P值值ARB对照组对照组1.12（0.96-1.29）1.32（0.30-5.84）1.16（0.97-1.39）1.09（0.10-1.18）0.96（0.83-1.12）1.08（1.01-1.15）0.1430.7180.0990.0540.6100.0160.51.02.0Control worse ARB worse LIFETROPHYTRANSCENDONTARGETPROFESSMeta-analysisI2=0%，fixed

30、-effect model358/4605(7.8%)4/396(1%)236/2954(8.0%)1586/17044(9.3%)326/10016(3.3%)2510/35015(7.2%)320/4588(7.0%)3/391(0.8%)204/2972(6.9%)735/8576(8.6%)340/10048(3.4%)1602/26575(6.0%)5项随机研究项随机研究,ARB增加新发癌症风险增加新发癌症风险8%(p=0.016,n=61590)谢 谢谢谢 谢谢6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。斯宾诺莎斯宾诺莎7、自知之明是最难得的知识。、自知之明是最难得的知识。西班牙西班牙8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。塞内加塞内加9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。赫尔普斯赫尔普斯10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。笛卡儿笛卡儿 Thank you拯畏怖汾关炉烹霉躲渠早膘岸缅兰辆坐蔬光膊列板哮瞥疹傻俘源拯割宜跟三叉神经痛-治疗三叉神经痛-治疗