医学分子生物学-21-Nov-2010 肿瘤及其他细胞增生性疾病修2010.110)(精品).ppt

《医学分子生物学-21-Nov-2010 肿瘤及其他细胞增生性疾病修2010.110)(精品).ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医学分子生物学-21-Nov-2010 肿瘤及其他细胞增生性疾病修2010.110)(精品).ppt（45页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、1肿瘤及其他细胞增生性疾病肿瘤及其他细胞增生性疾病的分子机制的分子机制2细胞的增殖与细胞凋亡细胞的增殖与细胞凋亡l 正常正常细胞的增殖与凋亡存在着一个平衡的状态细胞的增殖与凋亡存在着一个平衡的状态l异常异常平衡破坏，细胞进入无限增生，形成疾病平衡破坏，细胞进入无限增生，形成疾病3正常细胞周期：正常细胞周期：静止期（静止期（G0）间期（间期（G1、S、G2）分裂期（分裂期（M）45l细胞凋亡细胞凋亡细胞生理性死亡，特定基因的程序性表达而介细胞生理性死亡，特定基因的程序性表达而介导的细胞死亡导的细胞死亡正常生物个体发育过程中一个程序性的环节，正常生物个体发育过程中一个程序性的环节，以此维持在不同的

2、环境下组织中细胞数目的平以此维持在不同的环境下组织中细胞数目的平衡衡6细胞凋亡的时相与形态变化细胞凋亡的时相与形态变化隐性时相隐性时相执行时相执行时相诱因诱因审判阶段审判阶段定型阶段定型阶段不可逆转位点不可逆转位点形态改变形态改变核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小、凋亡小体核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小、凋亡小体凋亡信号凋亡信号78细胞凋亡的关键分子细胞凋亡的关键分子-胱天蛋白酶胱天蛋白酶l酶原形式酶原形式l级联活化激活级联活化激活酶原酶原酶原激活酶原激活910细胞增殖细胞增殖细胞凋亡细胞凋亡11细胞增生性疾病细胞增生性疾病l成熟的个体细胞增生速度超过细胞死亡的速度引成熟的个体细胞增生速度超过

3、细胞死亡的速度引起的疾病起的疾病肿瘤肿瘤121314肿瘤细胞增生性的分子机制肿瘤细胞增生性的分子机制l基因突变基因突变原癌基因活化或抑癌基因失活原癌基因活化或抑癌基因失活促凋亡基因失活或抑凋亡基因功能增加促凋亡基因失活或抑凋亡基因功能增加DNADNA修复基因失活修复基因失活-引起细胞增生及凋亡引起细胞增生及凋亡平衡失调平衡失调15DNA损伤损伤体细胞基因突变体细胞基因突变细胞增生细胞增生细胞死亡细胞死亡DNA损伤损伤DNA修复修复DNA修复基因失活修复基因失活DNA修复失败修复失败DNA修复缺陷修复缺陷抑癌基因失活抑癌基因失活原癌基因活化原癌基因活化抑癌基因失活抑癌基因失活凋亡基因失调凋亡基因

4、失调16 细胞增殖调控失衡细胞增殖调控失衡肿瘤肿瘤n癌基因癌基因基因编码产物能够促进肿瘤的基因编码产物能够促进肿瘤的发生与发展发生与发展n抑癌基因抑癌基因基因编码产物能够抑制肿瘤基因编码产物能够抑制肿瘤的发生与发展的发生与发展癌基因癌基因l存在于细胞内或病毒内，编码产物能促使正常存在于细胞内或病毒内，编码产物能促使正常细胞恶性转化细胞恶性转化-发生恶性突变的基因发生恶性突变的基因l病毒癌基因病毒癌基因 -存在于反转录病毒基因存在于反转录病毒基因l原癌基因原癌基因 -细胞中的癌基因细胞中的癌基因1718l病毒癌基因病毒癌基因在体外能转化细胞，体内能使宿主产生肿瘤的在体外能转化细胞，体内能使宿主产

5、生肿瘤的基因基因-癌基因（癌基因（v-srcv-src)它不是编码病毒的结构成分，对病毒复制（生它不是编码病毒的结构成分，对病毒复制（生命周期）也没有作用命周期）也没有作用19 调节和调节和启动转录启动转录 LTR gag polenv src LTR长末端长末端重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生反转录产生反转录酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白产生产生酪氨酸酪氨酸 激酶激酶病毒基因组结构病毒基因组结构l细胞癌基因细胞癌基因存在与正常宿主细胞中的与病毒癌基因同源的存在与正常宿主细胞中的与病毒癌基因同源的基因基因-原

6、癌基因原癌基因(c-srcc-src)促进正常细胞的生长、增殖、分化和发育促进正常细胞的生长、增殖、分化和发育2021病毒癌基因与细胞癌基因的差别病毒癌基因与细胞癌基因的差别原癌基因与病毒癌基因的关系原癌基因与病毒癌基因的关系2223逆转录逆转录表达蛋白质表达蛋白质包装成病毒颗粒包装成病毒颗粒再次感染宿主再次感染宿主24RNA病毒粒子病毒粒子病毒病毒RNARNADNA逆转录酶逆转录酶DNA前病毒前病毒c-oncDNAV-onc25真核生物内含子的结构基础，相应病毒癌基因真核生物内含子的结构基础，相应病毒癌基因无内含子无内含子表达的蛋白质功能有差别表达的蛋白质功能有差别l病毒癌基因的编码序列有突

7、变，其表达的蛋白质有病毒癌基因的编码序列有突变，其表达的蛋白质有很强的对细胞进行转化的活性很强的对细胞进行转化的活性l细胞癌基因表达产物具有正向调节细胞增殖的作用细胞癌基因表达产物具有正向调节细胞增殖的作用26l细胞癌基因的功能细胞癌基因的功能基因序列的高度保守、功能相同基因序列的高度保守、功能相同-看家基因看家基因维持细胞正常生理功能、调节细胞生长与增生维持细胞正常生理功能、调节细胞生长与增生编码的蛋白产物编码的蛋白产物l生长因子、生长因子受体、信号转导分子、转录因子、生长因子、生长因子受体、信号转导分子、转录因子、细胞周期蛋白等细胞周期蛋白等27是是细胞生长的必需基因，生理功能是调节细胞细

8、胞生长的必需基因，生理功能是调节细胞的生长和分化的生长和分化基因突变后导致肿瘤的发生基因突变后导致肿瘤的发生癌基因的激活癌基因的激活28细胞增生过程细胞增生过程l 生长因子与受体结合生长因子与受体结合l结合复合物活化细胞内信号转导蛋白结合复合物活化细胞内信号转导蛋白l产生胞内内信号分子或蛋白激酶级联反应产生胞内内信号分子或蛋白激酶级联反应l活化核内转录因子或诱导转录因子表达活化核内转录因子或诱导转录因子表达l细胞进入细胞周期进程，导致细胞增生细胞进入细胞周期进程，导致细胞增生29l细胞癌基因的活化细胞癌基因的活化正常的原癌基因转变为具有使细胞转化功能的正常的原癌基因转变为具有使细胞转化功能的癌

9、基因的过程癌基因的过程活化的分子机制活化的分子机制基因的自身突变基因的自身突变-缺失、插入、替换等缺失、插入、替换等基因扩增基因扩增-增加基因拷贝数增加基因拷贝数-表达产量增加表达产量增加DNA重排重排/染色体易位染色体易位-基因序列交换基因序列交换-产物功能改产物功能改变变病毒基因启动子插入及增强子的插入病毒基因启动子插入及增强子的插入30多种活化机制的协同多种活化机制的协同31抑癌基因抑癌基因l其编码产物起着抑制细胞增殖信号转导，负性调其编码产物起着抑制细胞增殖信号转导，负性调节细胞周期，抑制细胞增殖的作用节细胞周期，抑制细胞增殖的作用l与癌基因是相互制约，相互协调与癌基因是相互制约，相互

10、协调l抑癌基因的丢失，会导致肿瘤的发生抑癌基因的丢失，会导致肿瘤的发生l具备条件具备条件l在癌的相应正常组织中必须有正常的表达在癌的相应正常组织中必须有正常的表达l恶性肿瘤细胞中相应基因应有所改变，包括点突恶性肿瘤细胞中相应基因应有所改变，包括点突变、片段缺失或表达缺陷变、片段缺失或表达缺陷l在该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中导入野生型在该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中导入野生型(正正常常)基因将部分或全部抑制恶性表型基因将部分或全部抑制恶性表型32抑癌基因存在的依据抑癌基因存在的依据l肿瘤与正常细胞融合，或在肿瘤细胞中导入正常肿瘤与正常细胞融合，或在肿瘤细胞中导入正常细胞的染色体，都可获得无致癌性的杂合

11、细胞，细胞的染色体，都可获得无致癌性的杂合细胞，提示正常的细胞中可能有抑制肿瘤的基因存在。提示正常的细胞中可能有抑制肿瘤的基因存在。l至今发现至今发现3030多种抑癌基因，其中两个典型而又重多种抑癌基因，其中两个典型而又重要的基因是：编码要的基因是：编码RbRb蛋白质和蛋白质和p53p53蛋白质的基因蛋白质的基因33抑癌基因的功能抑癌基因的功能l诱导细胞分化，维持基因组稳定，促发诱导细诱导细胞分化，维持基因组稳定，促发诱导细胞凋亡胞凋亡l对生长起负调控作用，能抑制细胞的恶性生长对生长起负调控作用，能抑制细胞的恶性生长l如发生突变，不能表达正常产物或编码产物活如发生突变，不能表达正常产物或编码产

12、物活性受到抑制，细胞增值调控失衡，引发肿瘤性受到抑制，细胞增值调控失衡，引发肿瘤l产物功能多样化产物功能多样化 P144P1443435lp53基因基因染色体定位，染色体定位，1111个外显子，编码个外显子，编码53KD53KD肽链肽链其产物是同源四聚体的活性形式其产物是同源四聚体的活性形式表达产物是一种核转录因子，直接影响靶基因表达产物是一种核转录因子，直接影响靶基因转录，使细胞周期停滞。转录，使细胞周期停滞。l（靶基因编码产物（靶基因编码产物 p21是特异的细胞周期抑制物）是特异的细胞周期抑制物）lP53蛋白可促进细胞凋亡蛋白可促进细胞凋亡-抑制抗凋亡信号、抑制抑制抗凋亡信号、抑制抗凋亡作

13、用抗凋亡作用l终效应终效应l阻止阻止DNADNA受损的细胞停留在受损的细胞停留在G1G1，有足够的时间进，有足够的时间进行行DNADNA修复修复l如损伤不能修复，则让细胞进行凋亡，避免产生如损伤不能修复，则让细胞进行凋亡，避免产生恶变的细胞恶变的细胞基因突变会引起肿瘤基因突变会引起肿瘤P53P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性基因是迄今发现与人类肿瘤相关性(60%)(60%)最高的基因最高的基因3637lRB基因基因l第一个被发现的抑癌基因第一个被发现的抑癌基因l它的功能与它处于磷酸化状态及与其它蛋白质的结合有它的功能与它处于磷酸化状态及与其它蛋白质的结合有关关l控制细胞在控制细胞在G1-S期

14、之间期之间l基因突变基因突变-引发肿瘤引发肿瘤38pRb的磷酸化状态与细胞周期的磷酸化状态与细胞周期39G1期期S期期E2F-1DNAmRNADNA视网膜母细胞瘤基因的作用机制视网膜母细胞瘤基因的作用机制PRb蛋白蛋白阻止细胞进入阻止细胞进入S期期Rb蛋白磷酸化后，与蛋白磷酸化后，与E2F-1分离，细胞自由进入分离，细胞自由进入S期。期。Rb蛋白蛋白E2F-1npRb负调节细胞周期的作用是通过与转录因子负调节细胞周期的作用是通过与转录因子 E2F-1的结合而实现的的结合而实现的40其它基因其它基因lDNA修复基因修复基因l抑癌基因中的一种抑癌基因中的一种l被动的调节细胞增殖被动的调节细胞增殖l

15、调节细胞凋亡的基因调节细胞凋亡的基因基因的过度表达基因的过度表达l细胞死亡减少细胞死亡减少41癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用n正常细胞的癌变是多基因、多步骤突变的过程，涉正常细胞的癌变是多基因、多步骤突变的过程，涉及上述直接及间接影响细胞增生及死亡的基因之间及上述直接及间接影响细胞增生及死亡的基因之间的协同作用的协同作用n单一的癌基因自身不能转化正常细胞；为了转化的单一的癌基因自身不能转化正常细胞；为了转化的发生，需要发生多种事件，而且只有癌基因的某种发生，需要发生多种事件，而且只有癌基因的某种搭配才能致癌搭配才能致癌(一一)细胞癌变的多基因协同细胞癌变的

16、多基因协同42细胞增殖细胞增殖癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞死亡细胞死亡促凋亡基因促凋亡基因抗凋亡基因抗凋亡基因组织中组织中细胞数量细胞数量癌基因癌基因抗凋亡基因抗凋亡基因抑癌基因抑癌基因促凋亡基因促凋亡基因(二二)癌基因、抑癌基因和细胞凋亡癌基因、抑癌基因和细胞凋亡43癌基因、抑癌基因和凋亡基因在肿瘤发生中的协同作癌基因、抑癌基因和凋亡基因在肿瘤发生中的协同作用用细胞数量的稳定细胞数量的稳定细胞增殖细胞增殖癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞死亡细胞死亡凋亡凋亡抗凋亡抗凋亡正常向恶性细胞转化正常向恶性细胞转化肿瘤的发生是一个多步骤的过程肿瘤的发生是一个多步骤的过程44细胞增殖细胞增殖细胞凋亡细胞凋亡45本章节要点本章节要点l细胞凋亡细胞凋亡l病毒癌基因、细胞癌基因、抑癌基因、细胞癌病毒癌基因、细胞癌基因、抑癌基因、细胞癌基因的活化基因的活化l细胞癌基因与病毒癌基因的差别细胞癌基因与病毒癌基因的差别l细胞癌基因活化的机制细胞癌基因活化的机制