芳酸类药物的分析 (2)精选文档.ppt
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1、芳酸类药物的分析本讲稿第一页，共一百零一页羧酸芳酸本讲稿第二页，共一百零一页第七章 芳酸及其酯类药物的分析 本讲稿第三页，共一百零一页常见的芳酸及其酯类药物水杨酸类 本讲稿第四页，共一百零一页本讲稿第五页，共一百零一页本讲稿第六页，共一百零一页贝诺酯贝诺酯本讲稿第七页，共一百零一页苯甲酸类 本讲稿第八页，共一百零一页氨甲苯酸氨甲苯酸羟苯乙酯羟苯乙酯本讲稿第九页，共一百零一页丙磺舒（丙磺舒（pKa3.4）布美他尼布美他尼本讲稿第十页，共一百零一页其他芳酸类药物 氯贝丁酯本讲稿第十一页，共一百零一页酚磺乙胺酚磺乙胺本讲稿第十二页，共一百零一页第一节第一节 结构与性质结构与性质 一、结构分析包括：芳
2、酸、芳酸酯、芳酸盐 共同点：苯环、羧基共同点：苯环、羧基 不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）伯氨基等）本讲稿第十三页，共一百零一页二、性质（一）物理性质（1）固体 具有一定的熔点（2）溶解性 游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。本讲稿第十四页，共一百零一页（二）化学性质 1.芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在36之间，属中等强度的酸或弱酸；X、NO2、OH等吸电子取代基存在使酸性增强。本讲稿第十五页，共一百零一页 CH3、NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱。邻位取代（除氨基外）的苯甲酸酸性间位、对
3、位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强。本讲稿第十六页，共一百零一页 2.芳酸碱金属盐易溶于水，其水溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水溶液滴定法。本讲稿第十七页，共一百零一页 3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。4.UV和 IR本讲稿第十八页，共一百零一页 分分子子结结构构中中具具有有苯苯环环和和特特征征官官能能团团，均均具具有有紫紫外外和和红外特征吸收光谱，可用于鉴别。红外特征吸收光谱，可用于鉴别。
4、5.5.取取代代芳芳酸酸类类药药物物可可利利用用其其取取代代基基的的性性质质进进行行鉴鉴别别和和含含量量测测定定。如如具具有有酚酚羟羟基基的的药药物物可可用用FeClFeCl3 3反反应应鉴鉴别别；具具芳芳伯伯氨氨基基的的药药物物可可用用重重氮氮化化偶偶合合反反应应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。6.6.色谱法色谱法制剂分析制剂分析 本讲稿第十九页，共一百零一页第二节第二节 鉴别试验鉴别试验 一、FeCl3反应 具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 本讲稿第二十页，共一百零一页 直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、双
5、水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 水杨酸水杨酸鉴别鉴别 （1）取本品的水溶液，加三取本品的水溶液，加三氯化铁试液氯化铁试液1 1滴，即显紫堇色。滴，即显紫堇色。本讲稿第二十一页，共一百零一页 间接：阿司匹林、贝诺酯阿司匹林、贝诺酯 阿司匹林阿司匹林鉴别鉴别 （1）取本品约取本品约0.1g，加水，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即滴，即显紫堇色。显紫堇色。本讲稿第二十二页，共一百零一页本讲稿第二十三页，共一百零一页二、重氮化偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物药物 本讲稿第二十四页
6、，共一百零一页 直接：对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠、盐盐酸酸普普鲁鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺 间接：对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑扑热热息息痛痛）、醋氨苯砜、贝诺酯醋氨苯砜、贝诺酯 本讲稿第二十五页，共一百零一页三、水解反应 本讲稿第二十六页，共一百零一页本讲稿第二十七页，共一百零一页 1.分解产物的反应 苯甲酸盐 四、特殊反应四、特殊反应本讲稿第二十八页，共一百零一页2.与汞离子及茚三酮反应与汞离子及茚三酮反应 本讲稿第二十九页，共一百零一页3.氧化反应氧化反应 含硫的药物含硫的药物本讲稿第三十页，共一百零一页4.异羟肟酸铁反应 六、IR 五、UV 本讲稿第
7、三十一页，共一百零一页第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查 一、阿司匹林中水杨酸的检查 1.杂质来源 原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）本讲稿第三十二页，共一百零一页2.检查方法 对照法 反应原理 三氯化铁反应 限量 原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）本讲稿第三十三页，共一百零一页其他杂质：其他杂质：乙酰水杨酸酐（乙酰水杨酸酐（ASAN）、乙）、乙酰水杨酰水杨酸（酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰水杨）、水杨酰水杨酸（酸（SSA）本讲稿第三十四页，共一百零一页二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 1
8、.杂质来源 原料残存、脱羧产生原料残存、脱羧产生 2.检查方法 ChP（2000）含含量量测测定定法法（双双相相滴滴定定法法）。本讲稿第三十五页，共一百零一页 利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。量。USP（24）离子对离子对HPLC法（内标法法（内标法）本讲稿第三十六页，共一百零一页三、双水杨酯中有关物质的检查三、双水杨酯中有关物质的检查 BP（1998）TLC
9、水杨酸：杂质对照品法水杨酸：杂质对照品法有关物质：高低浓度对比法有关物质：高低浓度对比法本讲稿第三十七页，共一百零一页 1.杂质对照品法 方法：供试品供试品溶液 杂质对照品对照品溶液 本讲稿第三十八页，共一百零一页供试品对照品本讲稿第三十九页，共一百零一页 判断：供试品中所含杂质斑点不得超过相应的杂质对照斑点 优点：同一物质，同一Rf值比较，准确度高、直观性强；缺点：需要杂质对照品。本讲稿第四十页，共一百零一页 2.高低浓度对比法 方法：本讲稿第四十一页，共一百零一页供试品对照品本讲稿第四十二页，共一百零一页 判断：供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照溶液的主斑点（或荧光强度）控制杂质斑点个数，
10、控制杂质种类本讲稿第四十三页，共一百零一页 缺点：不同物质，不同Rf值比较，准确度差、直观性差。优点：以供试品的稀溶液作为对照液，不需要杂质对照品，简单、价廉，还可配成几种限量的对照溶液；本讲稿第四十四页，共一百零一页四、羟苯乙酯中有关物质的检查四、羟苯乙酯中有关物质的检查BP（1998）反相）反相TLC 高低浓度对比法高低浓度对比法本讲稿第四十五页，共一百零一页五、酚磺乙胺中氢醌的检查五、酚磺乙胺中氢醌的检查 ChP（2000）HPLC法法六、六、氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检查查 GC 本讲稿第四十六页，共一百零一页第四节第四节 含量测定含量测定一、中和法
11、1.直接滴定法 pKa36本讲稿第四十七页，共一百零一页阿司匹林阿司匹林 ChP（2000）取取本本品品约约0.4g，精精密密称称定定，加加中中性性乙乙醇醇（对对酚酚酞酞指指示示液液显显中中性性）20ml，溶溶解解后后，加加酚酚 酞酞 指指 示示 液液 3滴滴，用用 氢氢 氧氧 化化 钠钠 滴滴 定定 液液（0.1mo1/L）滴滴定定。每每lml的的氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定液液（0.1mo1/L）相当于）相当于18.02mg的的C9H8O4。本讲稿第四十八页，共一百零一页本讲稿第四十九页，共一百零一页（1）测定方法及计算 Ka=3.2710-4 反应摩尔比为11（2）讨论 中性乙醇 溶解阿司匹
12、林且防止酯键水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言。本讲稿第五十页，共一百零一页 优点：简便、快速。缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）；酸性杂质干扰（如水杨酸）。适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定。本讲稿第五十一页，共一百零一页2.水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法 酯的一般含量酯的一般含量测定方法测定方法阿司匹林阿司匹林本讲稿第五十二页，共一百零一页USP（24）方法：取本品约）方法：取本品约1.5g，精密，精密称定称定,加入氢氧化钠滴定液加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液
13、，用硫酸，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的硫酸滴定液（的硫酸滴定液（0.25mol/l）相当于）相当于45.04mg的的C9H8O4。本讲稿第五十三页，共一百零一页2NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O剩余滴定：水解：本讲稿第五十四页，共一百零一页 硫酸液与阿司匹林反应摩尔比为硫酸液与阿司匹林反应摩尔比为1 1 优点：消除了酯键水解的干扰优点：消除了酯键水解的干扰 缺点：酸性杂质干扰缺点：酸性杂质干扰 羟苯乙酯含量测定亦可用此法羟苯乙酯含量测定
14、亦可用此法 本讲稿第五十五页，共一百零一页 3.两步滴定法 阿司匹林片、阿司匹林肠溶片 氯贝丁酯 如阿司匹林片的测定：本讲稿第五十六页，共一百零一页 取取本本品品10片片，精精密密称称定定，研研细细，精精密密称称取取适适量量（约约相相当当于于阿阿司司匹匹林林0.3g），置置锥锥形形瓶瓶中中，加加中中性性乙乙醇醇（对对酚酚酞酞指指示示液液显显中中性性）溶溶解解后后，振振摇摇使使阿阿司司匹匹林林溶溶解解，加加酚酚酞酞指指示示液液3滴滴，滴滴加加氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定液液（0.1mol/L）至至溶溶液液显显粉粉红红色色，再再精精密密加加氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定液液（0.1mol/L）40m1，置置
15、水水浴浴上上加加热热15分分钟钟并并时时时时振振摇摇，迅迅速速放放冷冷至至室室温温，用用硫硫酸酸滴滴定定液液（0.05mol/L）滴滴定定，并并将将滴滴定定的的结结果果用用空空白白试试验验校校正正。每每lml的的硫硫酸酸滴滴定定液液（0.05mo1/L）相相当当于于18.02mg的的C9H8O4。本讲稿第五十七页，共一百零一页第一步 中和本讲稿第五十八页，共一百零一页第二步 水解后剩余滴定 水解：本讲稿第五十九页，共一百零一页2NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O硫酸液与阿司匹林反应摩尔比为12。本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰。剩余滴定：氯贝丁酯：消除供试品中共存的
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