有机合成 第三章稳定化碳负离子的烃基化和缩合反应(精品).ppt

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1、有机合成有机合成 主讲人：南光明主讲人：南光明第三章第三章 稳定化碳负离子的烃基化和酰基化稳定化碳负离子的烃基化和酰基化 主要内容：主要内容：一、烯醇负离子的形成及其反应性一、烯醇负离子的形成及其反应性二、缩合反应二、缩合反应 3.1 3.1 原理原理烯醇负离子的形成及其反应性烯醇负离子的形成及其反应性碳负离子是通过对烃类化合物进行活化进而用碳负离子是通过对烃类化合物进行活化进而用碱夺取酸性的碱夺取酸性的-氢而产生的氢而产生的3.1 3.1 原理原理3.1.1 3.1.1 稳定化的碳负离子极其反应性稳定化的碳负离子极其反应性无机化学，无机化学，酸碱平衡酸碱平衡 有机化学，有机化学，酸性很弱酸性

2、很弱 为了促使这种异裂的发生：为了促使这种异裂的发生：提高碳氢化合物的酸性或其共轭碱的稳定性提高碳氢化合物的酸性或其共轭碱的稳定性（引入活化基以提高（引入活化基以提高C-HC-H氢的酸性）氢的酸性）提高所用的碱的碱性（促使平衡向右进行）提高所用的碱的碱性（促使平衡向右进行）稳定化的碳负离子是活性中间体，作为亲核稳定化的碳负离子是活性中间体，作为亲核试剂，它们可以与正极化的碳中心反应。试剂，它们可以与正极化的碳中心反应。碳负离子碳负离子.三类具有同等重要的反应是：卤代烃的亲核三类具有同等重要的反应是：卤代烃的亲核取代反应；取代反应；不饱和亲电试剂不饱和亲电试剂的亲核加成反应；的亲核加成反应；3.

3、1.2 3.1.2 稳定碳负离子的因素稳定碳负离子的因素3.1.2.1 3.1.2.1 共振稳定作用共振稳定作用3.1.2.2 3.1.2.2 高共轭效应稳定化作用高共轭效应稳定化作用3.1.2.3 3.1.2.3 吸电子诱导稳定作用吸电子诱导稳定作用3.1.2.4 3.1.2.4 邻位正电荷稳定作用邻位正电荷稳定作用3.1.2.5 d3.1.2.5 d轨道的稳定化作用轨道的稳定化作用3.1.2.6 3.1.2.6 杂化轨道效应的稳定化作用杂化轨道效应的稳定化作用3.1.2.7 3.1.2.7 符合休克尔规则的芳香性稳定作用符合休克尔规则的芳香性稳定作用3.1.2.8 3.1.2.8 偶极稳定

4、化作用偶极稳定化作用3.1.2.9 3.1.2.9 多取代基和多因素的稳定化作用多取代基和多因素的稳定化作用3.1.2.1 3.1.2.1 共振稳定作用共振稳定作用碳负离子的碳负离子的-位有重键，碳负离子的未共用电子对位有重键，碳负离子的未共用电子对与重键的与重键的电子体系的共轭而被稳定化电子体系的共轭而被稳定化3.1.2.2 3.1.2.2 高共轭效应稳定化作用高共轭效应稳定化作用当一个带有共轭基团的分子由于不含当一个带有共轭基团的分子由于不含-氢或由于氢或由于结构上的限制无法通过轨道交盖稳定结构上的限制无法通过轨道交盖稳定-碳负离子，碳负离子，而非邻位如而非邻位如-位碳负离子在角度和空间位

5、置上可位碳负离子在角度和空间位置上可与该共轭基团的与该共轭基团的p p轨道相互作用时，共轭基团可以轨道相互作用时，共轭基团可以稳定该稳定该-碳负离子，此即高共轭效应碳负离子，此即高共轭效应3.1.2.3 3.1.2.3 吸电子诱导稳定作用吸电子诱导稳定作用诱导效应是通过碳链传递的，当负碳中心与一个具诱导效应是通过碳链传递的，当负碳中心与一个具有吸电子诱导作用的基团（有吸电子诱导作用的基团（-I-I基基)连接时，也会导连接时，也会导致碳负离子的稳定化，其作用不如吸电子的共轭效致碳负离子的稳定化，其作用不如吸电子的共轭效应强应强3.1.2.4 3.1.2.4 邻位正电荷稳定作用邻位正电荷稳定作用碳

6、亲核试剂是磷、硫、砷、锑、铋、硒和氮的内鎓碳亲核试剂是磷、硫、砷、锑、铋、硒和氮的内鎓盐盐-叶立德，它们是一些相邻两原子带相反电荷，叶立德，它们是一些相邻两原子带相反电荷，三种最重要的叶立德是磷叶立德、硫叶立德、砷叶三种最重要的叶立德是磷叶立德、硫叶立德、砷叶立德立德3.1.2.5 d3.1.2.5 d轨道的稳定化作用轨道的稳定化作用处在周期表中第三周期的元素，特别是硫、磷、硅处在周期表中第三周期的元素，特别是硫、磷、硅对对-碳负离子有特殊的稳定化作用，当与碳负离碳负离子有特殊的稳定化作用，当与碳负离子连接时，它们的空的子连接时，它们的空的3d3d轨道与碳负离子轨道与碳负离子*反键反键轨道相互

7、作用，对负电荷起稳定作用轨道相互作用，对负电荷起稳定作用3.1.2.6 3.1.2.6 杂化轨道效应的稳定化作用杂化轨道效应的稳定化作用由于由于S S轨道的吸电子能力比轨道的吸电子能力比P P轨道强，负碳中心杂化轨道强，负碳中心杂化轨道所含轨道所含S S轨道成分越高，越有利于稳定该碳负离轨道成分越高，越有利于稳定该碳负离子。炔基、烯基、烷基的负离子稳定性下降子。炔基、烯基、烷基的负离子稳定性下降3.1.2.7 3.1.2.7 符合休克尔规则的芳香性稳定作用符合休克尔规则的芳香性稳定作用闭合环状不饱和化合物去质子化，产生符合闭合环状不饱和化合物去质子化，产生符合HuckelHuckel规则的电子

8、数，则产生的碳负离子可获得芳香性的规则的电子数，则产生的碳负离子可获得芳香性的稳定化作用稳定化作用3.2 3.2 烯醇负离子的形成及其反应性烯醇负离子的形成及其反应性3.2.1 3.2.1 羰基化合物的切断及其合成的选择性问题羰基化合物的切断及其合成的选择性问题3.2.1.1 3.2.1.1 羰基化合物的切断羰基化合物的切断3.2.1.2 3.2.1.2 烯醇负离子烷基化的选择性问题烯醇负离子烷基化的选择性问题3.2.1 3.2.1 羰基化合物的切断及其合成的选择性问题羰基化合物的切断及其合成的选择性问题 3.2.1.1 3.2.1.1 羰基化合物的切断羰基化合物的切断 4.2.1.2 4.2

9、.1.2 烯醇负离子烷基化的选择性问题烯醇负离子烷基化的选择性问题羰基化合物的烃基化涉及两个步骤：用一个适当的碱进羰基化合物的烃基化涉及两个步骤：用一个适当的碱进行羰基化合物行羰基化合物-氢的去质子化产生烯醇负离子；烯醇氢的去质子化产生烯醇负离子；烯醇负离子作为碳亲核试剂与烃基化试剂（负离子作为碳亲核试剂与烃基化试剂（R-XR-X）进行亲核）进行亲核取代反应形成烃基化产物取代反应形成烃基化产物对于不对称的酮产物更复杂对于不对称的酮产物更复杂酮的烷基化所面临的问题包括酮的烷基化所面临的问题包括：区域选择性问题：原料为非对称的酮时，烯醇负区域选择性问题：原料为非对称的酮时，烯醇负离子的形成就存在区

10、域选择性问题，即羰基两侧离子的形成就存在区域选择性问题，即羰基两侧不同的氢那一个被去质子化，形成哪一个烯醇负不同的氢那一个被去质子化，形成哪一个烯醇负离子离子二烷基化和多烷基化问题：体系中的碱或烯醇负二烷基化和多烷基化问题：体系中的碱或烯醇负离子（它们既是碳亲核试剂、氧亲核试剂，也可离子（它们既是碳亲核试剂、氧亲核试剂，也可以作为碱）可以夺取新生成的烷基化产物的以作为碱）可以夺取新生成的烷基化产物的-氢，氢，产生新的烯醇负离子，后者被烷基化后将生成二产生新的烯醇负离子，后者被烷基化后将生成二烷基化副产物，进一步的反应将导致生成多烷基烷基化副产物，进一步的反应将导致生成多烷基化副产物化副产物自缩

11、合反应：如果起始的酮不能被快速、完全的自缩合反应：如果起始的酮不能被快速、完全的转变为，就存在着后者与尚未转变的原料酮发生转变为，就存在着后者与尚未转变的原料酮发生羟醛加成的反应的可能性羟醛加成的反应的可能性碳碳-烷基化和氧烷基化和氧-烷基化问题：烯醇负离子是烷基化问题：烯醇负离子是具有碳和氧两个反应中心的两可亲核试剂，具有碳和氧两个反应中心的两可亲核试剂，因此，存在着烷基化到底发生在碳上或氧上因此，存在着烷基化到底发生在碳上或氧上的化学选择性问题的化学选择性问题立体选择性问题：多取代酮的烷基化还可以立体选择性问题：多取代酮的烷基化还可以产生不同的立体异构体产生不同的立体异构体其它问题：烷基化

12、试剂的稳定性问题，碱与其它问题：烷基化试剂的稳定性问题，碱与酮发生亲核加成的可能性酮发生亲核加成的可能性3.2.2 3.2.2 影响羰基烯醇负离子形成及反应性的因素影响羰基烯醇负离子形成及反应性的因素 碳氢化合物的酸性是由其结构所决定，外界因素碳氢化合物的酸性是由其结构所决定，外界因素（碱，反应介质）对羰基烯醇负离子形成、反应（碱，反应介质）对羰基烯醇负离子形成、反应性、选择性也有重要的影响性、选择性也有重要的影响3.2.2.1 3.2.2.1 碱碱3.2.2.2 3.2.2.2 反应介质（溶剂）反应介质（溶剂）3.2.23.2.2.3 O-.3 O-烷基化与烷基化与C-C-烷基化问题烷基化问

13、题3.2.2.1 3.2.2.1 碱碱酮烃基化的副反应之一是羟醛加成反应，反应的酮烃基化的副反应之一是羟醛加成反应，反应的成因是体系中同时存在着烯醇负离子和部分未反成因是体系中同时存在着烯醇负离子和部分未反应的起始酮。为使碳负离子烷基化顺利的进行，应的起始酮。为使碳负离子烷基化顺利的进行，首要条件是溶液中有足够浓度的碳负离子，以使首要条件是溶液中有足够浓度的碳负离子，以使烃基化可以足够快的速度进行。因此，为避免这烃基化可以足够快的速度进行。因此，为避免这一副反应的办法之一是使用适当的碱，快速、完一副反应的办法之一是使用适当的碱，快速、完全的把酮全部转化为烯醇负离子全的把酮全部转化为烯醇负离子对

14、于只有一个吸电子基团对于只有一个吸电子基团(pKa=20-25)(pKa=20-25)稳定的碳负离稳定的碳负离子，为了满足完全去质子化的要求，必须使用比氢氧子，为了满足完全去质子化的要求，必须使用比氢氧化钠（化钠（H2O/NaOH,pKa=15.7H2O/NaOH,pKa=15.7）和甲醇钠）和甲醇钠(MeOH/MeONa,(MeOH/MeONa,pKa=15.5)pKa=15.5)等更强的碱。如叔丁醇钾（等更强的碱。如叔丁醇钾（t-BuOH/t-t-BuOH/t-BuOK,pKa=19BuOK,pKa=19）,亲核性小，但是碱性强度不够，不亲核性小，但是碱性强度不够，不能使酮完全转变成烯醇负

15、离子。能使酮完全转变成烯醇负离子。采用更强的碱采用更强的碱NaNHNaNH2 2/NH/NH3 3,pKa=35,NaH/THF,pKa=35,NaH/THF,pKa=32pKa=32等，在常用的烃类溶剂中反应，强碱的溶解等，在常用的烃类溶剂中反应，强碱的溶解性不好，烯醇负离子的形成只是缓慢的进行，使得性不好，烯醇负离子的形成只是缓慢的进行，使得烯醇钠和酮同时存在，导致羟醛加成的副反应仍存烯醇钠和酮同时存在，导致羟醛加成的副反应仍存在在。为了克服此缺点，发展了新一代的强碱，即大位阻为了克服此缺点，发展了新一代的强碱，即大位阻的二级胺的碱金属盐，如：的二级胺的碱金属盐，如：LDA(lithium

16、 LDA(lithium diisopropylamide),LHMDS(diisopropylamide),LHMDS(六甲基二硅胺锂六甲基二硅胺锂)等，等，这些强碱有三个优点：这些强碱有三个优点：A.A.碱性很强（碱性很强（pKapKa3333）B.B.能够溶解于非极性溶能够溶解于非极性溶剂，甚至烷烃中，可实现对羰基化合物的完全去质剂，甚至烷烃中，可实现对羰基化合物的完全去质子化子化 C.C.位阻大，亲核性弱位阻大，亲核性弱六甲基磷酰胺六甲基磷酰胺3.2.2.2 3.2.2.2 反应介质（溶剂）反应介质（溶剂）各种碳负离子的形成取决于羰基化合物结构（碳各种碳负离子的形成取决于羰基化合物结构

17、（碳氢酸）、碱及溶剂。为保证溶液中碳负离子有足氢酸）、碱及溶剂。为保证溶液中碳负离子有足够的浓度，所用碱的共轭酸的够的浓度，所用碱的共轭酸的pKapKa值和溶剂的值和溶剂的pKapKa值必须比碳氢酸的值必须比碳氢酸的pKapKa值大。有机合成中常用的碱值大。有机合成中常用的碱/溶剂组合是：氢氧根离子在水中（溶剂组合是：氢氧根离子在水中（pKa16pKa16）,烷氧负离子在相应的醇中（烷氧负离子在相应的醇中（pKa20pKa20，叔丁醇钾），叔丁醇钾），氨基钠在液氨中（氨基钠在液氨中（pKa35pKa35），甲基亚硫酰基甲基），甲基亚硫酰基甲基钠在钠在DMSODMSO（pKa35pKa35）中，

18、碱金属氢化物、胺锂或）中，碱金属氢化物、胺锂或烷基锂在醚或烃溶剂中（烷基锂在醚或烃溶剂中（pKapKa4040）。）。酮通过烯醇负离子烷基化时产生二烷基化或多烷基酮通过烯醇负离子烷基化时产生二烷基化或多烷基化反应的原因是体系中同时存在烷基化物和碱。碱化反应的原因是体系中同时存在烷基化物和碱。碱的来源有两种：外加的碱；尚未烃基化的烯醇负离的来源有两种：外加的碱；尚未烃基化的烯醇负离子。解决酮的二或多烷基化问题采用的方法：使用子。解决酮的二或多烷基化问题采用的方法：使用等摩尔数的大位阻的强碱（等摩尔数的大位阻的强碱（LDALDA）,使体系中没有过使体系中没有过量的或未反应的碱；量的或未反应的碱；提

19、高烃基化反应速度，以尽提高烃基化反应速度，以尽快把烯醇负离子烃基化。快把烯醇负离子烃基化。溶剂性质对烯醇负离子烃基化的速度的影响：溶剂性质对烯醇负离子烃基化的速度的影响：溶剂的类型（质子或非质子）溶剂的类型（质子或非质子）溶剂的酸碱性溶剂的酸碱性溶剂的极性溶剂的极性溶剂的类型与酸碱性：反应应在无水条件下进行，溶剂的类型与酸碱性：反应应在无水条件下进行，因为水的酸性（因为水的酸性（pKa16pKa16）比羰基化合物的酸性强的）比羰基化合物的酸性强的多（多（pKa=20pKa=20），水的存在会使碳负离子质子化，其），水的存在会使碳负离子质子化，其次，存在着烯醇负离子从溶剂中获得一个质子形成次，存

20、在着烯醇负离子从溶剂中获得一个质子形成竞争平衡的可能性，因此，溶剂的酸性要比酮的酸竞争平衡的可能性，因此，溶剂的酸性要比酮的酸性弱的多才行。性弱的多才行。溶剂的极性溶剂的极性 首先是非质子性溶剂，其次是极性溶剂首先是非质子性溶剂，其次是极性溶剂3.2.23.2.2.3.3 O-O-烷基化与烷基化与C-C-烷基化问题烷基化问题O-O-烷基化产生醚；烷基化产生醚；C-C-烷基化为我们的烷基化为我们的-烷基化产物烷基化产物有利于有利于C-C-烷基化的条件；反应在烷基化的条件；反应在THF or DMETHF or DME溶剂中溶剂中进行，同时用烯醇锂盐，用碘代烷或溴代烷做烷基进行，同时用烯醇锂盐，用

21、碘代烷或溴代烷做烷基化试剂。化试剂。影响影响O-O-烷基化与烷基化与C-C-烷基化比例的离去基效应可以用烷基化比例的离去基效应可以用软硬酸碱原理解释：烯醇负离子的两个亲核中心中，软硬酸碱原理解释：烯醇负离子的两个亲核中心中，氧是较碳硬的碱，在氧是较碳硬的碱，在SN2SN2亲核取代反应中，如果亲亲核取代反应中，如果亲核试剂与离去基团软硬度相似，有利于反应的进行。核试剂与离去基团软硬度相似，有利于反应的进行。软硬碱理论：硬碱是电负性大，半径小，难氧化软硬碱理论：硬碱是电负性大，半径小，难氧化（不易失去电子），不易变形的原子（不易失去电子），不易变形的原子（N,O,FN,O,F）.反之为软碱（反之为

22、软碱（I I-,SCN,SCN-,S,S2-2-,C,C-），在亲核取），在亲核取代反应中，如果，离去基团与亲核试剂软硬度相似代反应中，如果，离去基团与亲核试剂软硬度相似有利于反应的进行有利于反应的进行.对于磺酸酯和硫酸酯这样的较硬的含氧离去基，则对于磺酸酯和硫酸酯这样的较硬的含氧离去基，则优先发生优先发生O-O-烷基化反应烷基化反应4.3 醛和非对称酮的烯醇化及其烷基醛和非对称酮的烯醇化及其烷基化的选择性控制化的选择性控制4-3-1醛的烯醇化及其烷基化醛的烯醇化及其烷基化羰基化合物酮烯醇负离子烷基化（应用较羰基化合物酮烯醇负离子烷基化（应用较多）多）羰基化合物醛烯醇负离子烷基化（应用较羰基化

23、合物醛烯醇负离子烷基化（应用较少）：烯醇负离子易于与醛发生羟醛加成少）：烯醇负离子易于与醛发生羟醛加成反应，为完成醛烯醇负离子烷基化必须快反应，为完成醛烯醇负离子烷基化必须快速、完全的形成醛烯醇负离子，醛的烷基速、完全的形成醛烯醇负离子，醛的烷基化才有好的收率化才有好的收率如果使用特殊的碱如果使用特殊的碱,则可得到高收率的碳则可得到高收率的碳-烷基化的产物烷基化的产物4-3-2 通过动力学或热力学控制形成特定通过动力学或热力学控制形成特定烯醇盐（非对称的酮）烯醇盐（非对称的酮）动力学控制动力学控制-速度控制（低温）：理想条件速度控制（低温）：理想条件为快速、完全、不可逆地去质子化，完成的为快速

24、、完全、不可逆地去质子化，完成的试验条件是低温试验条件是低温-干冰干冰-丙酮浴；干冰丙酮浴；干冰-异丙异丙醇浴醇浴-78、使用位阻大的强碱、使用位阻大的强碱-雷达雷达LDA、在非质子溶剂中使用锂离子作为烯醇负离子在非质子溶剂中使用锂离子作为烯醇负离子的抗衡离子的抗衡离子热力学控制热力学控制-平衡控制（较高温度）：占主导平衡控制（较高温度）：占主导的烯醇负离子是取代较多的烯醇负离子，碳的烯醇负离子是取代较多的烯醇负离子，碳碳双键取代多、使用较弱碱、质子溶剂、钠碳双键取代多、使用较弱碱、质子溶剂、钠和钾离子作为抗衡离子、反应温度较高和钾离子作为抗衡离子、反应温度较高4-3-3 烯醇硅醚作为特定烯醇

25、盐的前体烯醇硅醚作为特定烯醇盐的前体此法特点此法特点:首先制备动力学或热力学控制的首先制备动力学或热力学控制的特定烯醇硅醚特定烯醇硅醚,然后使用等摩尔数的甲基锂然后使用等摩尔数的甲基锂产生特定烯醇负离子产生特定烯醇负离子.此法优点此法优点:使用烯醇使用烯醇硅醚可以分别制备热力学或动力学控制的硅醚可以分别制备热力学或动力学控制的烯醇负离子副产物为惰性四甲基硅烷烯醇负离子副产物为惰性四甲基硅烷缺点缺点:是否能够得到烯醇硅醚是否能够得到烯醇硅醚,底物官能团底物官能团限制限制(不能使用强亲核性的试剂不能使用强亲核性的试剂-甲基锂甲基锂),由甲基锂与烯醇硅醚产生的烯醇负离子在由甲基锂与烯醇硅醚产生的烯醇

26、负离子在烷基化时活性不高烷基化时活性不高速度控制产物速度控制产物:平衡控制产物：平衡控制产物：使用苄基三甲基氟化铵代替甲基锂等可以使用苄基三甲基氟化铵代替甲基锂等可以制备比烯醇锂盐更活泼的烯醇铵盐制备比烯醇锂盐更活泼的烯醇铵盐4-3-3-2 在lewis酸催化下烷基化通过烯醇硅醚进行烷基化的优点是酸碱条通过烯醇硅醚进行烷基化的优点是酸碱条件都行，使用的算为为件都行，使用的算为为TlCl4,SnCl4,ZnX2等，等，酸催化条件下的烷基化试机是叔卤代烃和酸催化条件下的烷基化试机是叔卤代烃和仲卤代烃（伯卤代烃不行，机理涉及到碳仲卤代烃（伯卤代烃不行，机理涉及到碳正离子的生成，碱性条件只能使用伯卤代

27、正离子的生成，碱性条件只能使用伯卤代烃烃消旋体姜黄酮合成消旋体姜黄酮合成4-3-4 通过通过，-不饱和酮的共轭不饱和酮的共轭加成形成特定的烯醇盐加成形成特定的烯醇盐三类反应三类反应1：通过金属液氨还原形成特定烯醇负离子：通过金属液氨还原形成特定烯醇负离子trans-cis=20:12:通过共轭加成通过共轭加成-捕获烯醇负离子捕获烯醇负离子3：烯醇和烯醇负离子的氨类似物：烯醇和烯醇负离子的氨类似物-烯胺和烯胺和亚胺负离子亚胺负离子4-3-5-1 烯胺烯胺亚胺由伯胺与醛、酮缩合制备，烯胺由仲胺与亚胺由伯胺与醛、酮缩合制备，烯胺由仲胺与含含-氢的醛、酮在酸催化下通过共沸除水制备氢的醛、酮在酸催化下通

28、过共沸除水制备（亚亚胺）胺）（烯胺，环状仲胺更稳定烯胺，环状仲胺更稳定）此反应优点：无需碱或其它催化剂，有效减少羰基化合此反应优点：无需碱或其它催化剂，有效减少羰基化合物自缩合；反应形成单烷基化产物；非对称酮经烯胺的物自缩合；反应形成单烷基化产物；非对称酮经烯胺的烷基化主要发生在取代较少的烷基化主要发生在取代较少的-碳上碳上4-3-5-2 亚胺负离子亚胺负离子4-3-5-3 肟肟-碳负离子的烷基化和腙的碳负离子的烷基化和腙的 -碳负离子的烷基化碳负离子的烷基化（反应在取代较少的（反应在取代较少的-碳上）碳上）4-3-6 活化基和保护基的使用活化基和保护基的使用4-3-6-1 活化方法活化方法将

29、一个活化基团引入到羰基的将一个活化基团引入到羰基的-位，稳定生位，稳定生成的碳负离子成的碳负离子4-3-6-2 乙酰乙酸乙酯合成法和丙二乙酰乙酸乙酯合成法和丙二酸酯合成法（活化了的羰基）酸酯合成法（活化了的羰基）4-4 酯、酰胺、羧酸、砜与睛的酯、酰胺、羧酸、砜与睛的-烷基化烷基化4-5 通过共轭加成进行碳亲核试剂的烷通过共轭加成进行碳亲核试剂的烷基化基化第四章第四章 稳定化碳负离子的缩合反应稳定化碳负离子的缩合反应 两羰基化合物间的缩合反应是有机合成中最有两羰基化合物间的缩合反应是有机合成中最有用的反应类型之一，通式为用的反应类型之一，通式为R1-R4若为氢或烃基则为醛酮的羟醛缩合反若为氢或

30、烃基则为醛酮的羟醛缩合反应，应，R1-R4之中若有杂原子基团（之中若有杂原子基团（Cl,O2CR,OR,NR2等），则为羧酸衍生物的缩合反应等），则为羧酸衍生物的缩合反应 4-3 羟醛缩合反应羟醛缩合反应羟醛加成，四种可能的立体异构体羟醛加成，四种可能的立体异构体 羟醛缩合反应羟醛缩合反应 4-3-1 羟醛加成反应的区域选择性与化学选择性羟醛加成反应的区域选择性与化学选择性 (亲核试剂与亲电试剂决定化学选择性亲核试剂与亲电试剂决定化学选择性)4-3-1-1 利用分子自身特点的区域与利用分子自身特点的区域与 化学选择性羟醛加成反应化学选择性羟醛加成反应 不含不含-氢羰基化合物的利用（甲醛、芳香氢

31、羰基化合物的利用（甲醛、芳香醛），它只能作为亲电体，反应简单化醛），它只能作为亲电体，反应简单化。Claisen-Schmidt-芳香醛的羟醛缩合（反式烯烃，反式烯烃，Claisen-Schmidt）通过热力学控制进行选择性羟醛加成反应通过热力学控制进行选择性羟醛加成反应-可逆反应的利用（平衡控制产物）可逆反应的利用（平衡控制产物）羟醛加成反应是一个可逆反应，在酸性条羟醛加成反应是一个可逆反应，在酸性条件下，一般得到热力学稳定产物（形成的件下，一般得到热力学稳定产物（形成的最终产物双键上取代基多）；碱性条件下，最终产物双键上取代基多）；碱性条件下，形成动力学控制产物（形成的最终产物双形成动力学

32、控制产物（形成的最终产物双键上取代基键上取代基）分子内的羟醛缩合有利于热力学控制产物，二分子内的羟醛缩合有利于热力学控制产物，二羰基化合物的分子内羟醛缩合将导向环状化合羰基化合物的分子内羟醛缩合将导向环状化合物，环状化合物的稳定性如下：六元环物，环状化合物的稳定性如下：六元环五元五元环七元环四元环环七元环四元环4-3-1-2引导的羟醛反应：提前制备亲核试剂引导的羟醛反应：提前制备亲核试剂（以烯醇盐、烯醇硅醚、亚胺负离子等形式存在）（以烯醇盐、烯醇硅醚、亚胺负离子等形式存在）MLn=Li,BR2,SnX,TiX3,AlR2,MgX,ZnX使用预制的烯醇负离子的方法使用预制的烯醇负离子的方法 使用

33、烯氧基乙硼烷的方法使用烯氧基乙硼烷的方法 Mukaiyama反应：四氯化钛等反应：四氯化钛等lewis酸中催化酸中催化烯醇硅醚对羰基化合物的亲核加成，生成羟醛烯醇硅醚对羰基化合物的亲核加成，生成羟醛加成产物加成产物Morita-Baylis-Hillman反应：反应：，-不饱和不饱和化合物在叔胺或三烃基膦催化下与醛的反应化合物在叔胺或三烃基膦催化下与醛的反应（催化剂对（催化剂对，-不饱和化合物的共轭加成不饱和化合物的共轭加成形成烯醇负离子形成烯醇负离子)4-3-1-3 类羟醛缩合反应类羟醛缩合反应羟醛反应是醛酮烯醇负离子与醛酮的反应，羟醛反应是醛酮烯醇负离子与醛酮的反应，其它稳定化的碳负离子与

34、醛酮的加成有时其它稳定化的碳负离子与醛酮的加成有时统称类羟醛反应统称类羟醛反应M=Al,B,Cr,Si,Sn,Ti,Zr硝基化合物硝基化合物潜在的芳香体系潜在的芳香体系4-3-3 烯醇负离子的其它缩合反应烯醇负离子的其它缩合反应Robinson环合反应：是酮与环合反应：是酮与，-烯烯酮在碱性条件下进行去质子化酮在碱性条件下进行去质子化-Michael加成加成-质子转移质子转移-羟醛缩合羟醛缩合,最最终形成环己烯酮的反应终形成环己烯酮的反应 Mannich reaction:是含是含-氢的酮与醛氢的酮与醛(通通常是甲醛常是甲醛)和仲胺在酸性条件下生成和仲胺在酸性条件下生成-氨基氨基酮的反应酮的反

35、应 Mannich碱常用做生成碱常用做生成，-烯酮烯酮:与碱作用发生与碱作用发生-消除反应消除反应 Mannich碱碱 4-4 不同类羰基化合物间的缩合反应不同类羰基化合物间的缩合反应 羧酸衍生物的缩合是酮或酯以烯醇负离子羧酸衍生物的缩合是酮或酯以烯醇负离子或烯醇醚的形式与另一个作为亲电试剂的或烯醇醚的形式与另一个作为亲电试剂的羧酸衍生物的亲核加成羧酸衍生物的亲核加成-消除反应消除反应A.醛、酮与酯的缩合反应醛、酮与酯的缩合反应(酮为对称性的酮为对称性的)B.酯酯-酯缩合反应酯缩合反应 Claisen缩合缩合:分子之间的酯分子之间的酯-酯缩合反应酯缩合反应 自身的酯缩合自身的酯缩合,对不同酯之

36、间的缩合反应对不同酯之间的缩合反应,产物复杂产物复杂,需要进行反应控制需要进行反应控制C.分子内的酯分子内的酯-酯缩合反应酯缩合反应:Dieckmann缩合反缩合反应应,适用于适用于5,6元环的合成元环的合成D.分子内的腈分子内的腈-腈缩合腈缩合:Thorpe reaction(5,6元合成元合成)4-5 烯烃合成法烯烃合成法:C=C的形成的形成Wittig反应及相关反应（碳负离子除了利用邻位的吸反应及相关反应（碳负离子除了利用邻位的吸电子基团外，还可利用邻位正电荷，电子基团外，还可利用邻位正电荷，Wittig试剂的制试剂的制备正是利用了这一点）备正是利用了这一点）Wittig反应是合成烯烃最

37、重要的方法，此法反应是合成烯烃最重要的方法，此法优点在于合成双键位置是唯一确定（通过消优点在于合成双键位置是唯一确定（通过消除反应生成烯烃可能得到区域异构体的混合除反应生成烯烃可能得到区域异构体的混合物）物）Wittig反应的立体化学取决于反应的立体化学取决于Wittig试剂和试剂和醛酮结构与反应条件：非稳定化的醛酮结构与反应条件：非稳定化的Wittig试试剂主要产生剂主要产生-(z)-烯烃，稳定化的烯烃，稳定化的Wittig试剂试剂主要产生主要产生-(E)-烯烃烯烃连接到负离子的是稳定负离子基团时（吸电连接到负离子的是稳定负离子基团时（吸电子基团，子基团，COOMe,COMe,CN），主要产

38、生），主要产生-(E)-烯烃；烯烃；连接到负离子的是使负离子非稳定碳基团时连接到负离子的是使负离子非稳定碳基团时（供电子基团，烷基），主要产生（供电子基团，烷基），主要产生z-烯烃烯烃介于两者之间的为（介于两者之间的为（Ph,烯烃）烯烃）HWE反应：应用最广泛的反应：应用最广泛的Wittig反应，全名反应，全名为为Horner-Wadsworth-Emmons,该法使用该法使用膦酸酯取代鏻盐，制备膦酸酯膦酸酯取代鏻盐，制备膦酸酯-碳负离子和碳负离子和醛的反应。优点：活性高，副产物易处理醛的反应。优点：活性高，副产物易处理Horner-wittig反应：使用膦氧化物代替鏻盐，反应：使用膦氧化物代

39、替鏻盐，用叔丁醇钾或叔丁醇锂去用叔丁醇钾或叔丁醇锂去-质子，与醛、酮反质子，与醛、酮反应应Julia烯烃合成法：苯砜的烯烃合成法：苯砜的-碳负离子与醛、碳负离子与醛、酮反应合成烯烃的方法酮反应合成烯烃的方法Peterson反应：通过硅基稳定的反应：通过硅基稳定的-碳负离碳负离子对醛、酮加成子对醛、酮加成-消除合成烯烃的方法消除合成烯烃的方法Tebbe试剂：由双环戊二烯基二氯化钛与三试剂：由双环戊二烯基二氯化钛与三甲基铝反应制备，反应的结果是亚甲基取代甲基铝反应制备，反应的结果是亚甲基取代醛、酮、酯等的氧醛、酮、酯等的氧烯烃复分解反应：是近年来发展的最有用的烯烃复分解反应：是近年来发展的最有用的一个新反应，是两种烯烃在钼、钨、钌等卡一个新反应，是两种烯烃在钼、钨、钌等卡宾型催化剂催化下，碳碳双键重组合成两个宾型催化剂催化下，碳碳双键重组合成两个新的碳碳双键的方法新的碳碳双键的方法特点：反应副产物为烯烃，具备原子经济的反特点：反应副产物为烯烃，具备原子经济的反 应；应；在钌催化剂催化下，中性温和条件下进行，底物适在钌催化剂催化下，中性温和条件下进行，底物适应性应性广广