第4章：心血管系统 (2).ppt

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1、心血管系统药物：主要指作用于心脏心血管系统药物：主要指作用于心脏或血管系统的药物，使用后能改善心或血管系统的药物，使用后能改善心脏功能，调整循环系统各部分的血液脏功能，调整循环系统各部分的血液分配或心脏血液的总输出量或改善血分配或心脏血液的总输出量或改善血液成分。液成分。第第四四章章 心血管系统药心血管系统药物物心血管活动的调节心血管活动的调节n神经系统（释放化学递质作用于相应受体）神经系统（释放化学递质作用于相应受体）n内源性调节因子内源性调节因子n酶酶n离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）作用靶点作用靶点n受体：受体：、AngAng等等n离子通道：离子通

2、道：钙、钠、钾、氯等钙、钠、钾、氯等n酶：酶：ACEACE、HMG-CoAHMG-CoA还原酶、血栓素合还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等成酶及凝血酶等特点特点n种类繁多且更替快种类繁多且更替快n作用机制复杂作用机制复杂n作用靶点多作用靶点多n新型作用机制药物不断出现新型作用机制药物不断出现n涉及化学、生物学、药理学，较复杂涉及化学、生物学、药理学，较复杂按疾病分按疾病分按作用机制分按作用机制分降血脂药降血脂药抗高血压药抗高血压药抗心绞痛药物抗心绞痛药物抗心率失常药抗心率失常药作用于离子通道作用于离子通道作用于受体和递质作用于受体和递质作用于酶作用于酶强心强心药药第一节调血脂药第一节调血脂药血脂血

3、脂(Blood-Lipid)(Blood-Lipid)n血脂是血液中所含有的脂质成分的总称血脂是血液中所含有的脂质成分的总称 n如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇胆固醇和和甘油三酯甘油三酯n血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白（一种蛋白质）和磷脂结合后，才能在血液中自由白（一种蛋白质）和磷脂结合后，才能在血液中自由流动。总胆固醇（流动。总胆固醇（TC）就是血液中各种脂蛋白所含胆）就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和。固醇的总和。n

4、各种血脂需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡各种血脂需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡 n如果比例失调则表示脂代谢失常如果比例失调则表示脂代谢失常 血血脂脂老年人的动脉壁上脂质易沉积（上半图）老年人的动脉壁上脂质易沉积（上半图），青年人由血液渗入的脂质通过内膜、，青年人由血液渗入的脂质通过内膜、中膜和外膜，经淋巴管转运出去，不在中膜和外膜，经淋巴管转运出去，不在内膜沉积（下半图）。内膜沉积（下半图）。脂代谢失常高脂血症高脂血症 血浆胆固醇血浆胆固醇 230mg/100ml 230mg/100ml 甘油三酯甘油三酯 140 mg/100ml 140 mg/100ml加速动脉粥样硬化的因素加速动

5、脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础心脑血管病的主要病理基础 冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死）冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死）脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病高血脂的原因高血脂的原因n过度摄取或脂质代谢失常过度摄取或脂质代谢失常n有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老年人、有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老年人、长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗酒者、习惯于静坐的人和生活无规律、情绪易酒者、习惯于静坐的人和生活无规律、情绪易

6、激动、精神处于高度紧张状态者。激动、精神处于高度紧张状态者。n肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高血脂症。血脂症。作用效果不同分类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA）影响胆固醇 苯氧乙酸类 和甘油三酯 烟酸类 代谢的药物 胆汁酸结合树脂类 甲状腺素类影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类 烟酸类烟酸类 胆汁酸结合树脂类胆汁酸结合树脂类 甲状腺素类甲状腺素类一）苯氧基烷酸类一）苯氧基烷酸类n胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料n以乙酸为先导物，利用其衍生

7、物来干扰胆固醇以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的的生物合成，以达到降低胆固醇的目的 n最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用低胆固醇合成作用 ，但作用较弱，但作用较弱n6262年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）物（乙酸衍生物）氯贝丁酯，氯贝丁酯，降降TGTGn7070年代经大规模临床观察证实其降年代经大规模临床观察证实其降TGTG作用虽可作用虽可靠，但不良反应较多靠，但不良反应较多n长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已长期使用后因胆固醇

8、性胆结石造成的死亡率已超过使用超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率后改善冠心病的死亡率n现临床已比较少用现临床已比较少用苯氧乙酸类苯氧乙酸类氯贝丁酯氯贝丁酯氯贝丁酯具有明显的降低甘油三酯作用，氯贝丁酯具有明显的降低甘油三酯作用，尤以降低极密度脂蛋白（尤以降低极密度脂蛋白（VLDLVLDL）为主，）为主，还可以降低腺苷环化酶的活性并能抑制还可以降低腺苷环化酶的活性并能抑制乙酰辅酶乙酰辅酶A A，降低血小板的粘附聚集，降低血小板的粘附聚集，减少血栓形成。减少血栓形成。氯贝丁酯 Clofibrate 结构与性质酯结构酯结构水解水解 插入苯环，作用增强。如：插入苯环，作用增强。如：酯键，但

9、空间位阻较大，酯键，但空间位阻较大，相对稳定，与醇制氢氧相对稳定，与醇制氢氧化钾共热发生水解化钾共热发生水解有机氯原子有机氯原子前药原理：是指药物经过化学结构改造后，在体内无活性或活性很低的化合物，在体内经酶促或非酶促作用又释放出原药而发挥药理作用。这种无活性的化合物即称为前体药物，简称前药，原来的药物则称为母体药物。烟酸类烟酸烟酸作用机制烟酸作用机制抑制脂肪组织的脂抑制脂肪组织的脂解，使游离脂肪酸解，使游离脂肪酸的来源减少，从而的来源减少，从而减少肝脏合成甘油减少肝脏合成甘油三酯和极低密度脂三酯和极低密度脂蛋白的释放；蛋白的释放；另一方面能直接抑另一方面能直接抑制肝脏中极低密度制肝脏中极低密

10、度脂蛋白和胆固醇的脂蛋白和胆固醇的生物合成。生物合成。烟烟酸酸肌肌醇醇戊戊四四烟烟酯酯烟酸类药物的作用为降低血中甘油三酯的含量。由于烟烟酸类药物的作用为降低血中甘油三酯的含量。由于烟酸具有较大的刺激作用，通常将其制成酯的前药使用酸具有较大的刺激作用，通常将其制成酯的前药使用 近年还出现苯氧乙酸和烟近年还出现苯氧乙酸和烟酸结合而成的酯类前药，酸结合而成的酯类前药，如依托贝特如依托贝特（EtofibrateEtofibrate）和氯烟贝）和氯烟贝特（特（RonifibrateRonifibrate）。这些）。这些药物在体内可水解成烟酸药物在体内可水解成烟酸和氯贝酸分别起作用。这和氯贝酸分别起作用。

11、这种前药的形式，常称为互种前药的形式，常称为互联体前药。联体前药。内源性胆固醇由乙酸经内源性胆固醇由乙酸经2626步生物合成在肝细胞质中完成步生物合成在肝细胞质中完成3-3-羟基羟基-3-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A A还原酶为该过程中的限速酶，还原酶为该过程中的限速酶，能催化能催化HMG-CoAHMG-CoA还原为甲羟戊酸还原为甲羟戊酸 甲基戊二酰辅酶A抑制该酶能有效降低内源性胆固醇抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物胆固醇药物羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂

12、n多多数数为为前前体体药药物物作用特点作用特点内酯环内酯环 -羟基酸羟基酸肝脏肝脏水解水解n少少数数药药物物直直接接使使用用-羟羟基基酸酸结结构构，如普伐他汀如普伐他汀n内酯形式更易到达作用部位内酯形式更易到达作用部位洛伐他汀 MerckMerck公司于公司于19871987年开发上市了第一年开发上市了第一个他汀类药物洛伐他汀个他汀类药物洛伐他汀（LovastatinLovastatin）(1),(1),洛伐他汀是真洛伐他汀是真菌代谢产物菌代谢产物羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂代表药：代表药：洛伐他汀 Lovastatin 结构与性质六元内酯环在酸、碱性下迅六元内酯

13、环在酸、碱性下迅速水解，生成羟基酸。速水解，生成羟基酸。羟基发生氧化反应生成羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物。二酮吡喃衍生物。LovastatinLovastatin是前药是前药 在体内水解为羟基酸衍生物在体内水解为羟基酸衍生物成为成为HMG-CoAHMG-CoA还原酶的还原酶的有效抑制剂有效抑制剂 -LovastatinLovastatin可产生活性和可产生活性和 无活性代谢产物无活性代谢产物 应用：应用：1 1、能降低血液中的总胆固醇含量能降低血液中的总胆固醇含量 2 2、也能降低也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆水平，并能提高血浆中的中的HDL水平水平 3 3、用于原发性高胆固

14、醇血症和冠心病的治疗，用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化也可用于预防冠状动脉粥样硬化 辛伐他汀辛伐他汀nSimvastatinn半合成品半合成品nLovastatin的甲基化衍生物的甲基化衍生物n降脂作用比降脂作用比Lovastatin强一倍强一倍普伐他汀普伐他汀nPravastatinnMevastatin的开环代谢物，用其钠盐的开环代谢物，用其钠盐n半合成品半合成品n适合于原发性及继发性高胆固醇血症适合于原发性及继发性高胆固醇血症n三部分组成三部分组成内酯环内酯环氢化萘环氢化萘环中间链中间链结构特点结构特点活性必需活性必需1位通常连有酯基位通常连有酯基乙基或

15、乙烯基乙基或乙烯基他汀类药物的不良反应他汀类药物的不良反应n产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解时，致横纹肌溶解(肌球蛋白尿症肌球蛋白尿症)的危险的危险会增加会增加n拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有有600600万人使用该产品，有万人使用该产品，有4040例死亡与其严例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关重的肌损伤不良反应有关n0101年年8 8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂所有制剂抗心绞痛药物抗心绞痛药物心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病心绞痛是冠状动脉粥样硬化性

16、心脏病(冠心病冠心病)的典型的典型症状之一，发生的主要原因是心肌缺血，心肌的需氧症状之一，发生的主要原因是心肌缺血，心肌的需氧量超过了实际的供氧量。抗心绞痛药物的作用有两种量超过了实际的供氧量。抗心绞痛药物的作用有两种类型，或是减轻心脏的工作负荷，降低心脏的耗氧量；类型，或是减轻心脏的工作负荷，降低心脏的耗氧量；或是扩张冠状动脉，增加心脏的供氧量，从而缓解症或是扩张冠状动脉，增加心脏的供氧量，从而缓解症状。有的药物同时具有上述两种作用。状。有的药物同时具有上述两种作用。概概概概概概 述述述述述述分分 类类硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类钙拮抗剂钙拮抗剂-受体阻断剂受体阻断剂在体外在体外NO

17、NO是污染大气形成酸雨的气体小分子是污染大气形成酸雨的气体小分子8080年代中期发现：年代中期发现：NONO是哺乳动物体内一种重要的执行是哺乳动物体内一种重要的执行信使作用的分子信使作用的分子活性很强，能有效地扩张血管降低血压活性很强，能有效地扩张血管降低血压又称血管内皮舒张因子（又称血管内皮舒张因子（EDRFEDRF）NONO生物功能的发现生物功能的发现NONO生理作用的研究生理作用的研究1800018000篇论文研究篇论文研究NONO9292年年NONO被被ScienceScience选为当年明星分子选为当年明星分子美国药理学家美国药理学家Ignarro L.JIgnarro L.J等人因

18、发现等人因发现NONO是心血管是心血管系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖NONO供体药作用机制供体药作用机制在一定条件下释放得到外源性在一定条件下释放得到外源性NONO分子分子 为治疗心绞痛的主要药物为治疗心绞痛的主要药物 与细胞中与细胞中SHSH形成形成S-S-亚硝基亚硝基硫化合物后再分解硫化合物后再分解分解分解激活激活硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类丁四硝酯硝酸异山梨酯硝酸甘油 作用扩张静脉为主，降低心肌氧耗，从而缓解心绞痛症状。硝酸甘油硝酸甘油属有机硝酸酯类属有机硝酸酯类理化性质理化性质带甜味的油状液体带甜味的油状液体bp.145bp.145有挥发性

19、导致损失，也能吸收水成塑胶状有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状在中性和弱酸性条件下相对稳定在中性和弱酸性条件下相对稳定 加热或强烈碰撞会爆炸加热或强烈碰撞会爆炸碱性下迅速水解为醇、烯或醛碱性下迅速水解为醇、烯或醛鉴别反应鉴别反应加入加入KOHKOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体加热生成恶臭的丙烯醛气体临床应用临床应用n经典的血管扩张药，经典的血管扩张药，主要用于心绞痛主要用于心绞痛n吸收起效快吸收起效快n可能引起偏头痛可能引起偏头痛n耐受性耐受性硝酸异山梨酯Isosorbide Dinitrate 结构与性质酸、碱溶液中容易水解酸、碱溶液

20、中容易水解 遇热或撞击易爆炸遇热或撞击易爆炸 硝酸酯基硝酸酯基 硝酸异山梨酯与适量水和硫酸混合后可水解生成硝酸，沿管壁缓缓加入硫酸亚铁，二液层接界处呈棕色环。与新制儿茶酚(邻苯二酚)溶液，再加硫酸，溶液呈暗绿色。作用特点作用特点药物药物给药方式给药方式起效时间起效时间minmin作用时间作用时间minmin亚硝酸异戊酯亚硝酸异戊酯吸入吸入0.250.251 1硝酸甘油硝酸甘油舌下舌下2 23030硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯口服口服3 36060丁四硝酯丁四硝酯口服口服1515180180戊四硝酯戊四硝酯口服口服2020330330n硝普钠硝普钠 Sodium Nitroprussiden为络合物

21、，易水解释放为络合物，易水解释放 出出NONO分子分子n强力血管扩张剂，作用强力血管扩张剂，作用 迅速，迅速，5min5min起效起效硝普钠为鲜红色透明粉末状结晶，硝普钠为鲜红色透明粉末状结晶，易溶于水，液体呈褐色性质不稳易溶于水，液体呈褐色性质不稳定，放置后或遇光时易分解，使定，放置后或遇光时易分解，使高铁离子高铁离子(Fe3+)变为低铁离子变为低铁离子(Fe2+)，液体变为蓝色。，液体变为蓝色。血管扩张药血管扩张药按药效和作用机制分类按药效和作用机制分类 1、NO供体供体药药物（心物（心绞绞痛、心衰）痛、心衰）2、受体阻断受体阻断剂剂（高血高血压压、心、心绞绞痛、心律失常痛、心律失常）3、

22、钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂（高血高血压压、心、心绞绞痛、心律失常痛、心律失常）钙钙通道阻滞剂型通道阻滞剂型钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键收缩偶联中的关键物质。物质。钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞CaCa2 2+由膜外进入由膜外进入膜内，降低细胞内膜内，降低细胞内CaCa2 2+浓度。浓度。使心肌和血管平滑肌使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。肌耗氧量。胞内胞

23、内CaCa2 2+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂类药物的钙通道阻滞剂类药物的分类分类1.1.选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类二氢吡啶类:硝苯地平硝苯地平 苯烷胺类苯烷胺类:维拉帕米维拉帕米 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类:地尔硫卓地尔硫卓2.2.非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 二苯哌嗪二苯哌嗪类类:氟氟桂利嗪桂利嗪 普尼拉明类普尼拉明类:普尼拉明普尼拉明二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平 尼群地平 二氢吡啶类钙通道拮抗剂由于具有强烈血管扩张作用，临二氢吡啶类钙通道拮抗剂由于具有强烈血管扩张作用，临床上首选用于抗高血压，可适用于冠脉痉

24、挛（变异型心绞床上首选用于抗高血压，可适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）及治疗心肌梗塞，心动过缓及心力衰竭。痛）及治疗心肌梗塞，心动过缓及心力衰竭。硝苯地平硝苯地平 Nifedipine 结构与性质遇氢氧化钠溶遇氢氧化钠溶液显橙红色液显橙红色 光分解反应 亚硝基苯化合物 鉴别鉴别 有毒！有毒！使用避光使用避光硝苯地平的光分解反应：硝基苯吡啶的衍生物硝基苯吡啶的衍生物 亚硝基苯吡啶的衍生物亚硝基苯吡啶的衍生物临床用途临床用途n扩血管作用强，不抑制心脏扩血管作用强，不抑制心脏n适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）n也用于重症高血压也用于重症高血压n心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等

25、心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等n可可与与-受受体体阻阻滞滞剂剂、强强心心甙甙合合用用。本本品品无无抗抗心心律律失常作用。失常作用。同类药物同类药物n尼莫地平（尼莫地平（Nimodipine):):脑脑血管扩张药，用于蛛网膜血管扩张药，用于蛛网膜下出血症下出血症n尼群地平（尼群地平（Nitrendipine):):血管扩张型抗高血压药血管扩张型抗高血压药 通过通过N N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。活性大，药用品为消旋体。碱性的氮原子碱性的氮原子二个烷基二个烷基手性碳原子手性碳原子盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米 verapami

26、l Hydrochloride芳烷基胺类钙拮抗剂维拉帕米具有明显立体选择性，维拉帕米具有明显立体选择性，其左旋体是室上性心动过速的首其左旋体是室上性心动过速的首选药，右旋体用于治疗心绞痛。选药，右旋体用于治疗心绞痛。苯并硫氮卓类钙拮抗剂地尔硫卓分子结构中有地尔硫卓分子结构中有2 2个手性碳原子，具有个手性碳原子，具有4 4个立个立体异构体。其中体异构体。其中2S,3S2S,3S异构体冠脉扩张作用较强，异构体冠脉扩张作用较强，临床仅用临床仅用2S,3S2S,3S异构体异构体 高选择性钙通道阻高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病多种缺血性

27、心脏病 临床常用的药物临床常用的药物氟桂利嗪对血管平滑肌有扩张作用，能明显改善脑循环和冠脉对血管平滑肌有扩张作用，能明显改善脑循环和冠脉循环。循环。二苯哌嗪类二苯哌嗪类理化性质理化性质化化学学稳稳定定性性良良好好，不不管管在在加加热热、光光化化学学降降解解条条件件，还是酸、碱水溶液中，均能不变还是酸、碱水溶液中，均能不变加加水水溶溶解解后后，加加硫硫氰氰酸酸铬铬铵铵试试液液后后，即即成成淡淡红红色色沉淀沉淀水溶液显氯化物的特殊性质反应水溶液显氯化物的特殊性质反应n器官可同时存在不同亚型器官可同时存在不同亚型n心房心房 1 1：2 2 为为5 5：1 1n人的肺组织人的肺组织 1 1：2 2 为

28、为3 3：7 7n-受体的受体的分布分布n1 1 心脏心脏 收缩收缩n2 2 血管和支气管平滑肌血管和支气管平滑肌 舒张舒张 n应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛-受体受体拮抗拮抗剂剂-受体阻滞剂受体阻滞剂n-受体阻滞剂的发现是抗心绞痛药物的一大进受体阻滞剂的发现是抗心绞痛药物的一大进展，心肌缺血诱发心绞痛时，心肌局部的儿茶酚展，心肌缺血诱发心绞痛时，心肌局部的儿茶酚胺类物质释放增加，则激动胺类物质释放增加，则激动-受体。受体。n本类药物的作用特点是阻止内源性儿茶酚胺类肾本类药物的作用特点是阻止内源性儿茶酚胺类肾上腺素和去甲肾上腺素与受体结合，减慢心率，上

29、腺素和去甲肾上腺素与受体结合，减慢心率，减弱心肌收缩力，并降低外周血管阻力，从而减减弱心肌收缩力，并降低外周血管阻力，从而减少心肌耗氧量，缓解心绞痛。还具有抗心律失常少心肌耗氧量，缓解心绞痛。还具有抗心律失常和抗高血压作用。和抗高血压作用。-受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类非非选选择择性性-受受体体阻阻滞滞剂剂：同同一一剂剂量量对对 1和和 2-受受体体产产生生相相似似幅幅度度的的拮拮抗抗作作用用，如如普普萘萘洛洛尔尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔选选择择性性 1受受体体阻阻滞滞剂剂：如如普普拉拉洛洛尔尔，美美托托洛洛尔和阿替洛尔尔和阿替洛尔非非典典型型的的 受受体体阻

30、阻滞滞剂剂：对对、都都有有阻阻滞滞作作用如拉贝洛尔，卡维地洛用如拉贝洛尔，卡维地洛一、非选择性一、非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂n特点：同一剂量对特点：同一剂量对 1和和 2-受体产生相似幅度的受体产生相似幅度的拮抗作用拮抗作用n代表药物：盐酸普萘洛尔代表药物：盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride1-异丙氨基异丙氨基-3-（1-萘氧基）萘氧基）-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐,SR药用为外消旋体药用为外消旋体S构型（左旋体）理化性质理化性质n对热稳定，对光、酸不稳定对热稳定，对光、酸不稳定n在酸性溶液中，侧链氧化分解在酸性溶液中，侧链氧化分解n水溶

31、液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀非非选择性选择性受体阻滞剂的缺点受体阻滞剂的缺点n用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛n会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复n使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制二、选择性二、选择性1 1受体阻滞剂受体阻滞剂4-酰氨基取代苯氧丙酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物醇胺类化合物主要为主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物取代苯氧丙醇胺类化合物4-醚取代醚取代阿替洛尔阿替洛尔美托洛尔美托洛尔三、非典型三、非典型 受体阻滞剂受体阻滞剂n单纯单纯-受体阻

32、滞剂因血液动力学效应使外受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍肢端循环发生障碍及及 在治疗高血压时产生相互拮抗在治疗高血压时产生相互拮抗 n同时具同时具1 1和和受体阻滞作用药物对降压有协受体阻滞作用药物对降压有协同作用同作用n设计了使同一分子兼具设计了使同一分子兼具1 1和和受体阻滞作用受体阻滞作用的药物的药物n用于重症高血压和充血性心衰用于重症高血压和充血性心衰n代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔拉贝洛尔结构特点拉贝洛尔结构特点水杨酰胺水杨酰胺衍生物衍生物有两个手性中心，有两个手性中心，4 4个旋光异构体个旋光异构体侧链为取

33、代丙胺侧链为取代丙胺抗心律失常药抗心律失常药心脏搏动的自律性发生异常和障碍时，就引起心脏搏动的自律性发生异常和障碍时，就引起心律失常，其临床表现为心动过缓或心动过速，心律失常，其临床表现为心动过缓或心动过速，是一种后果严重的疾病。心动过缓常用阿托品是一种后果严重的疾病。心动过缓常用阿托品或异丙肾上腺素治疗。或异丙肾上腺素治疗。通常抗心律失常药特指用于治疗心动过速型通常抗心律失常药特指用于治疗心动过速型心律失常的药物。心律失常的药物。抗心律失常药抗心律失常药抗心律失常药抗心律失常药抗心律失常药抗心律失常药抗心律失常药：纠正心律失常作用；用于过抗心律失常药：纠正心律失常作用；用于过速型心率失常治疗

34、的药物。速型心率失常治疗的药物。3 相为除极，是钠通相为除极，是钠通道开放，道开放，Na+Na+快速快速内内流所致。流所致。相为快速复极初期，相为快速复极初期，由电压依赖性瞬间外由电压依赖性瞬间外向钾通道开放，向钾通道开放，K+K+短短暂外流所致。暂外流所致。相为相为平平台期，由慢台期，由慢钙通道开放，钙通道开放，Ca+Ca+内内流和延迟整流钾通道流和延迟整流钾通道开放。开放。心肌细胞的膜电位心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约约-90mv-90mv，处于极化状态。心肌兴奋时，处于极化状态。心肌兴奋时，发生除极和复极，形成动作电位。分成发生除极和复极，形成动作

35、电位。分成5 5个时相：个时相：心肌细胞的膜电位心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约约-90mv-90mv，处于极化状态。心肌兴奋时，处于极化状态。心肌兴奋时，发生除极和复极，形成动作电位。分成发生除极和复极，形成动作电位。分成5 5个时相：个时相：相为快速复极末相为快速复极末期，主要由钾通道期，主要由钾通道开放，开放，K+K+外流所致。外流所致。相的时程合相的时程合称为动作电位时程称为动作电位时程（APDAPD）相为静息期。相为静息期。抗心律失常药分类钠通道阻钠通道阻滞剂滞剂受体阻受体阻断剂断剂延长复极延长复极化的药物化的药物（如钾通（如钾通道阻滞剂）道阻滞

36、剂）钙通道阻钙通道阻滞药滞药除除IIII类系类系-受体阻断受体阻断剂外，其余均是影响离剂外，其余均是影响离子通道的药物。这些药子通道的药物。这些药物通过作用于心肌细胞物通过作用于心肌细胞膜的钠、钾和钙离子通膜的钠、钾和钙离子通道，改变心脏的电生理，道，改变心脏的电生理，达到减缓心律的作用。达到减缓心律的作用。抗心律失常药物的分类及作用机制Title in Title in herehere分类分类代表药物代表药物钠通道钠通道阻滞剂阻滞剂-受体阻断剂受体阻断剂钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂IIIIIIIVIaIbIc奎尼丁奎尼丁普鲁卡因胺普鲁卡因胺利多卡因利多卡因美西律美西律氟

37、卡尼氟卡尼普罗帕酮普罗帕酮普萘洛尔普萘洛尔胺碘酮胺碘酮溴苄胺溴苄胺维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓阻止钠离子内流阻止钠离子内流作用机制作用机制轻度阻滞钠通道，轻度阻滞钠通道，提高颤动阈值提高颤动阈值延缓传导延缓传导抑制交感神经活性抑制交感神经活性抑制钾离子外流，抑制钾离子外流，延长动作电位时程延长动作电位时程抑制钙内流而降低心脏舒抑制钙内流而降低心脏舒张期自动去极化速率而使张期自动去极化速率而使窦房结冲动减慢。窦房结冲动减慢。一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂n抑制抑制NaNa+内流内流,作用：作用：1 1）提高膜兴奋的阈值）提高膜兴奋的阈值 2 2）延长不应期）延长不应期n又称膜稳定剂又称膜稳

38、定剂（Membrane-Depressen Drugs）n主要用于抗心律失常主要用于抗心律失常n属抗心律失常药分类中的属抗心律失常药分类中的类抗心律失常药类抗心律失常药钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂分类分类 nI Ia a类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如药。如奎尼丁奎尼丁，普鲁卡因胺普鲁卡因胺nI Ib b类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如纤维起作用，属窄谱药，只

39、用于室性心律失常。如利多卡因，利多卡因，美西律美西律nI Ic c类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如失常药。如普罗帕酮普罗帕酮，醋酸氟卡尼，醋酸氟卡尼 硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱理化性质理化性质n碱性：二元碱，碱性：二元碱，N1N1n绿奎宁反应绿奎宁反应n本品水溶液本品水溶

40、液 翠绿色翠绿色n灵敏，灵敏，120000 的稀溶液仍呈显著的绿色的稀溶液仍呈显著的绿色 n呈不同的盐呈不同的盐n硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点）糖醛酸盐（注射剂、优点）n含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光Br2水水氨水氨水n心房纤颤心房纤颤n阵发性心动过速阵发性心动过速n心房扑动心房扑动临床应用临床应用代表药：代表药：盐酸普鲁卡因胺 Procainamide Hydrochloride 结构与性质芳伯胺基 重氮化偶合反应 鉴别被空气氧化 变色，变质 失效失

41、效 被H2O2氧化 酸性下，放置水解 芳酰胺基 盐酸美西律盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloriden原原是是局局麻麻药药和和抗抗惊惊厥厥药药，7272年年才才发发现现其其有有抗抗心心律律失常作用失常作用n用用于于各各种种室室性性心心律律失失常常（如如早早搏搏、心心动动过过速速，或或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）盐酸普罗帕酮盐酸普罗帕酮 Propafenone Hydrochloriden7777年在德国用于临床，年在德国用于临床，7979年我国试制成功年我国试制成功n膜稳定作用类广谱抗心律失常药膜稳定作用类广谱抗心律失常药二、钾通道

42、阻滞剂二、钾通道阻滞剂n广泛存在广泛存在且且最为复杂最为复杂的一大类离子通道种类的一大类离子通道种类多，有几十种亚型多，有几十种亚型n钾通道抑制剂很多钾通道抑制剂很多 n无机物无机物CsCs+（铯）、（铯）、BaBa+阻滞钾通道后，能阻滞钾通道后，能致人死亡致人死亡 n动物毒素有强大的钾通道抑制作用动物毒素有强大的钾通道抑制作用n如蝎毒、蛇毒、蜂毒如蝎毒、蛇毒、蜂毒心肌细胞膜上钾通道作用心肌细胞膜上钾通道作用n属电压敏感性钾通道属电压敏感性钾通道n心肌细胞复极化期需大量心肌细胞复极化期需大量K K+外流外流,才能形成新才能形成新的静息电位的静息电位n被阻滞时，被阻滞时，K K+外流减慢，动作电

43、位时程延长外流减慢，动作电位时程延长钾通道阻滞剂的作用钾通道阻滞剂的作用n延长动作电位时程药（复极化抑制药）延长动作电位时程药（复极化抑制药）n属属Vaughan WilliamsVaughan Williams抗心律失常药分类中的抗心律失常药分类中的类抗心律失常药类抗心律失常药代表药物代表药物n盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮n1960s1960s，临床上用于治疗心绞痛，临床上用于治疗心绞痛n发现它对钾通道有阻滞作用发现它对钾通道有阻滞作用 n对钠、钙通道有一定阻滞作用对钠、钙通道有一定阻滞作用n对对、受体有非竟争性阻滞作用受体有非竟争性阻滞作用 n1970s

44、1970s作为抗心律失常药正式用于临床作为抗心律失常药正式用于临床n具有广谱抗心律失常作用具有广谱抗心律失常作用n可用于其它药物治疗无效的严重心律失常可用于其它药物治疗无效的严重心律失常盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride羰基，与2，4-二硝基苯肼缩合黄色苯腙鉴别 紫色的碘蒸气 碘原子，与硫酸共热 理化性质理化性质n稳定性稳定性 其固体避光保存，其固体避光保存，3年不会分解年不会分解 其其水水溶溶液液可可发发生生不不同同程程度度的的降降解解，在在有有机机溶剂中稳定性比在水溶液中好溶剂中稳定性比在水溶液中好临床用途及主要副作用临床用途及主要副作用n广广

45、谱谱抗抗心心律律失失常常药药，用用于于其其它它药药物物无无效效的的严重心律失常。严重心律失常。n久久用用可可引引起起皮皮肤肤色色素素沉沉淀淀、甲甲状状腺腺功功能能紊紊乱等副作用。乱等副作用。抗高血压药高血压血压正常的人，其收缩压约在血压正常的人，其收缩压约在16KPa16KPa（120mmHg120mmHg），），舒张压在舒张压在101011.3KPa11.3KPa（757585mmHg85mmHg）。）。舒张压如果超过舒张压如果超过12KPa12KPa（90mmHg90mmHg），不论收缩压多少，），不论收缩压多少，都看作是高血压；收缩压往往随年龄增长而升高，都看作是高血压；收缩压往往随年龄

46、增长而升高，如若舒张压在如若舒张压在10.7KPa10.7KPa（80mmHg80mmHg）以上，年龄在）以上，年龄在3939岁岁以下，其收缩压超过以下，其收缩压超过18.7KPa18.7KPa（140mmHg140mmHg）者为高血）者为高血压；而年龄达压；而年龄达6060岁以上，其收缩压超过岁以上，其收缩压超过22.7KPa22.7KPa（170mmHg170mmHg）者才诊断为高血压。）者才诊断为高血压。4概念：又称降压药概念：又称降压药 通过作用于中枢、神经节、肾上腺素能受体、通过作用于中枢、神经节、肾上腺素能受体、扩张扩张 血管及利尿等环节，使血压下降的药物。血管及利尿等环节，使血压

47、下降的药物。分类分类：中枢性降压药中枢性降压药 作用于交感神经系统的降压药作用于交感神经系统的降压药 ACEACE抑制剂和抑制剂和AngAng 受体阻滞药受体阻滞药 利尿药利尿药 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 血管扩张药血管扩张药 中枢性降压药中枢性降压药这类药物主要是刺激中枢这类药物主要是刺激中枢-肾上腺素受体和其肾上腺素受体和其它受体后，抑制交感神经冲动的传出，导致血它受体后，抑制交感神经冲动的传出，导致血压下降。可乐定、甲基多巴、莫索尼定其作用压下降。可乐定、甲基多巴、莫索尼定其作用于中枢于中枢2 2受体，通过神经节减少外周交感神经受体，通过神经节减少外周交感神经末梢去甲肾上腺素的释放而产生

48、降压作用。末梢去甲肾上腺素的释放而产生降压作用。可乐定 甲基多巴 一、中枢性降压药一、中枢性降压药盐酸可乐定盐酸可乐定 Clonidine Hydrochloride 结构与性质与碱性亚硝基铁氰 化钠反应呈紫色。与生物碱沉淀试剂如：氯化金反应呈针状结晶作用于交感神经系统的降压药利血平 利血平（利舍平，利血平（利舍平，ReserpineReserpine）可使交感神经末梢囊）可使交感神经末梢囊泡内的神经递质释放增加，同时又阻止交感神经递质泡内的神经递质释放增加，同时又阻止交感神经递质进入囊泡，这些作用导致囊泡内的递质减少并可使交进入囊泡，这些作用导致囊泡内的递质减少并可使交感神经的传导受阻，表现

49、出降压作用。其作用较为温感神经的传导受阻，表现出降压作用。其作用较为温和，持久。和，持久。是萝芙木树根提取物几种生物碱之一是萝芙木树根提取物几种生物碱之一在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物的药物19181918年发现萝芙木根提取物具有抗高血压作年发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用用以后以后Reserpine从提取物分离和鉴定出来从提取物分离和鉴定出来作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药物被应用物被应用利舍平利舍平 结构与性质吲哚环，易被氧化变质，颜色变深 无效异构体：3-异利舍平 光照，C3异构化 利舍平酸

50、，失效两酯键，在酸、碱液中易水解 利舍平异构化生成无效3异利舍平、两酯键水解生成利舍平酸(1)、光或氧的催化下氧化成3，4二去氢利舍平(2)(为具有黄绿荧光的黄色物质)和进一步氧化生成3，4，5，6四去氢利舍平(3)(具蓝色荧光)的反应;再进一步氧化生成无荧光的褐色和黄色聚合物。231影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS系统)的药物三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）主要是抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素的生成，使血压下降，如卡托普利、依那普利、赖诺普利等。血管紧张素受体（Ang）拮抗剂，主要