2药物效应动力学.ppt

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1、第 2 章 药物效应动力学Chapter2Pharmacodynamics掌握n药物作用、药理效应、药物作用的选择性n不良反应：副反应、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应n量效关系及曲线、量反应、质反应n效能、效价强度n治疗指数、安全范围n激动药、拮抗药、竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药、部分激动药熟悉熟悉n治疗效果：对因治疗、对症治疗、补充治疗n量效曲线上的几个特定位点n受体与药物的相互作用、受体类型n第二信使的概念、种类和功能n受体的调节药物效应动力学(Pharmacodynamics)研究药物对机体的作用在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的作用和作用机制第一节 药物

2、的基本作用药物作用与药理效应机体生理、机体生理、生化功能或生化功能或形态的变化形态的变化药理效应药理效应药药物物靶点靶点结合结合药物作用药物作用药物的作用机制药物的作用机制药物作用（drugaction）药物与机体生物分子的初始作用，是产生效应的起因药物的基本作用：兴奋作用与抑制作用药理效应（pharmacologicaleffect）药物引起机体功能生理、生化继发性改变，是机体对药物作用的反应，即是药物作用的结果药理效应的基本类型机体功能的改变机体功能的改变减弱减弱 抑制抑制(inhibition)(inhibition)兴奋兴奋(excitation)增强增强 药物作用与药理效应初始反应(

3、action)常是药物与机体大分子之间的相互作用（如与某些靶点结合）,进而改变机体固有的生理、生化功能而导致效应(effects)药物作用的选择性SelectivityofDrugActionn药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异n特点：有高低之分，选择性高，针对性强，应用范围小，不良反应少 有相对性，常与应用的剂量有关药物的作用方式FashionofDrugActionn直接作用 directaction 药物在分布的组织器官直接产生的作用，如血压升高n间接作用 indirectaction 由直接作用引发的其他作用，如反射性心率加快药物的作用范围RangeofDrugAction

4、n局部作用 药物吸收入血之前，在用药部位产生的作用n吸收作用 药物吸收入血之后，分布到全身各部发生的作用药物作用的效果ClinicalEffectofDrug 药物作用的效果具有两重性 治疗效应 TherapeuticAction 不良反应 AdverseReactionTherapeuticActionn用药物治疗某种疾病的良性效果，与药理效应不是同义词n分为对因治疗和对症治疗n急则治其标，缓则治其本对因治疗：用药的目的在于消除原发致病因子（治本）。对症治疗：用药的目的在于改善疾病症状（治标）。治标虽不能消除病病因，但某些情况下是必不可少的。补充治疗：也称替代疗法，用药的目的在于补充营养物质

5、或内源性活性物质的不足 AdverseReactionn不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应n包括：副作用、毒性反应、后遗效应、继发反应、停药反应、变态反应和特异质反应副作用 SideEffect 治疗剂量下发生的与治疗目的无关的效应，与选择性低有关 毒性反应 ToxicReaction 剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反应（三致：致癌、致畸、致突变）后遗效应 ResidualEffect 停药后血药浓度已降到阈水平以下时残留的药理效应 继发反应 SecondaryReaction 直接由药物的治疗效应引发的不良反应，如二重感染停药反应 With

6、drawalreactionn长期使用某药，突然停药时原有疾病症状迅速重现或加重变态反应 AllergicReactionn也称过敏反应n常见于过敏体质者，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合，引起的免疫反应n其性质与药物原有效应无关，其严重程度与剂量无关，药理性拮抗药无效特异质反应n少数特异体质病人对某些药物特别敏感的反应，为药理遗传异常所致n不是免疫反应，是一类先天遗传异常所致的反应n与剂量有关n症状与药物固有作用有关n药理性拮抗药有效第二节 药物量效关系Dose-EffectRelationshipofDrug一、剂量与效应剂量(dose)：药物的用量无效剂量(ineffectivedos

7、e)：剂量过小不产生效应的剂量阈剂量(thresholddose)：剂量增加到效应开始出现，也称为最小有效剂量(minimaleffectivedose)有效剂量(effectivedose)：剂量增加，效应也随之增加，达到疗效而又不引起毒性的剂量，又称为治疗量(therapeuticdose)极量(maximaldose)：能引起最大效应而不至于中毒的剂量，又称最大治疗量。最小中毒量(minimaltoxicdose)：引起毒性反应的最小剂量。中毒量(toxicdose)：介于最小中毒量与最小致死量之间的剂量最小致死量(minimallethaldose)：引起死亡的最小剂量。致死量(let

8、haldose)：大于最小致死量的剂量。剂量剂量最最小小中中毒毒量量最最小小致致死死量量最最小小有有效效量量无效量无效量常用治疗量常用治疗量中毒量中毒量致死量致死量极极量量四、四、剂量概念剂量概念剂量概念剂量概念量效关系 dose-effectrelationship 药物的药理效应与剂量在一定范围内成正相关关系 量效曲线 dose-effectcurve以效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线如将浓度取对数值，曲线为典型的对称“S”型.量反应和质反应药理效应根据资料类型分为量反应和质反应量反应(gradedresponse)：能用各种连续增减的量变指标即计量资料来表示的药理效应。质反应(a

9、ll-or-noneresponse,quantalresponse)：只能用有效和无效，阳性或阴性来表示的药理效应。量反应量效曲线量反应量效曲线直方双曲线图直方双曲线图对称的对称的S S型曲线图型曲线图量反应量效曲线分析最大效应最大效应EC50concentrationfor50%ofmaximaleffect量反应是指能引起50%最大反应强度的药量阈浓度效能和效价 效能(efficacy)或称最大效应，为药物的药理效应的最大值(Y轴最高点)。反映药物的内在活性。效价强度(potency)能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，又称等效剂量。其值越小则强度越大。反映药物与受体

10、的亲和力。ABC效能和效价强度效能和效价强度 二者分别反映药物的不二者分别反映药物的不同性质，都用于评价药物的作用的强弱同性质，都用于评价药物的作用的强弱质反应量效曲线质反应量效曲线质反应量效曲线分析 半数有效量(ED50)medianeffectivedose质反应是指引起50%实验对象出现有效（或阳性）反应的药量半数致死量(LD50)medianlethaldose引起50%实验对象出现死亡的药量治疗指数(TI)therapeuticindexn n动物：TI=LD50/ED50，是药物安全性的指标之一。相对而言，该值越大越安全。n n临床：TI=TD50/ED50安全范围(SM)safe

11、tymarginn n动物：SMED95LD5的距离n n临床：SMED95TD5的距离第三节 药物作用机制principleofactiondrug 药物作用机制(mechanismofaction)研究药物作用起始到效应产生的过程。药物与机体细胞结合的部位称为药物作用的靶点（target），药物可以结合的靶点几乎涉及生命代谢活动过程所有环节。药物的作用机制n n理化反应理化反应 非特异性非特异性n n参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢n n影响生理物质转运影响生理物质转运n n影响酶的活性影响酶的活性n n影响膜上离子通道影响膜上离子通道 特异性特异性n n影响核酸代谢影响核酸代谢n n

12、影响免疫功能影响免疫功能n n激活或阻断受体激活或阻断受体药物作用的受体理论1908年，Ehrlich进一步提出受体(receptor)概念，提出药物：1.必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才可产生作用。2.受体应具有两个基本特点：特异性识别与之相结合的配体(ligand)或药物的能力；药物-受体复合物可引起生物效应。受体 receptorn细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分n能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合n并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应.n受体可由一个或数个亚单位(subunit)组成，形成分子上的特殊立体构型，称为结合位点或受点(receptor

13、site)配体能与受体特异性结合的物质 内源性配体 机体内本来存在的配体受体（与配体结合）的特性高度特异性：只能与化构特异性 配体结合高度亲和力：药物易与之结合，小量引起明显效应饱和性：说明受体有限可逆性：解离成受体和原药（多数）药物与受体相互作用的学说 占领学说(occupationtheory)受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。药物与受体结合需要有亲和力(affinity)，而激动受体产生效应则需要有内在活性(intrinsicactivity)。D+RDReffectk1k-1解离常数 kD=DR/DR亲和力常数k

14、e=DR/DRD+RDRComplexAffinityAffinity：药物受体结合的能力亲和力指数（pD2）:KD的负对数pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(Ke)KD小，亲和力大pD2大，亲合力越强效应力Efficacy内在活性intrinsicactivityDRcomplexEffect药物与受体结合后产生效应的能力其其大小用一个介于01之间的系数值来表示。越大，效能越大。越大，效能越大。作用于同一受体的药物分类 亲和力 效应力完全激动药 强 强（=1）部分激动药 强 弱（01）拮抗药 强 无（=0）二类药合用时互相竞争完全激动药fullagonist1.激动相应受体，既有

15、亲和力又有内在活性（=1）2.不同药物比较:效能看曲线高度（效应力）强度看位置，靠左为强（亲和力）3.强度表示：KD，负相关pD2，正相关，常用拮抗药antagonistu有较强的亲和力，而无内在活性(=0)的药物u可依据拮抗药与受体之间的结合是否可逆及可否被竞争结合分为：竞争性拮抗药competitiveantagonists非竞争性拮抗药noncompetitiveantagonistscompetitiveantagonistsn与激动剂互相竞争与受体可逆性结合的拮抗剂n使激动剂的量效曲线平行右移，Emax不变n强度表示pA2(拮抗指数，实验求得）值大，拮抗强Agonist aloneA

16、gonist+antagonistIncreased agonist+antagonist激动药量效曲线在加入竞争性拮抗药后，2倍浓度的激动药才可产生等于原来量效曲线的效应，则此时的拮抗药的摩尔浓度的负对数称为pA2值。pA2是竞争性拮抗药与受体的亲和力的定量表示，pA2越大，竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗作用越强。noncompetitiveantagonistsn对激动剂产生不可逆性拮抗的拮抗剂n特点：量效曲线右移，Emax压低两种拮抗剂对激动剂量效曲线的影响n nA图：降低亲和力，但不降低内在活性；曲线平行右移，但Emax不变竞争性n nB图：亲和力和内在活性均降低；曲线右移，Emax降

17、低非竞争性部分激动剂 Partialagonistsn与受体结合后仅产生较弱效应的配体（01）n具有激动剂和拮抗剂的双重特性n单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂受体类型 TypeofReceptor1.G蛋白偶联型受体2.配体门控离子通道型受体3.具有酪氨酸激酶活性受体4.细胞内受体G蛋白偶联型受体G-proteincoupledreceptorn当配体与G蛋白偶联的受体结合时，即激活G蛋白（鸟甘酸结合蛋白），G蛋白进而激活或抑制可产生第二信使的酶或离子通道，产生膜电位的改变n一种受体能激活多种G蛋白，而一种G蛋白可转导给效应器多个信号，调节许多细胞功能配体门控离子通道型受体

18、receptorslinkedto ligand-gatedionchannel 该受体与配体结合后，受体发生构象变化，则导致一特定的离子通道的开放，允许某种离子流经质膜，导致膜电位的改变，使细胞膜去极化或超极化，产生兴奋或抑制效应 具有酪氨酸激酶活性受体tyrosinekinasereceptorn当配体结合到该受体的细胞外区域，受体发生构象变化，激活其细胞内区域发生自身磷酸化n磷酸化的受体可被胞质中其它蛋白识别，进而调整多种胞内事件，使细胞对激素作出适当反应n磷酸化的受体也可以直接使胞内一些靶蛋白磷酸化细胞内受体intracellularreceptor 一些小的亲脂激素可跨膜扩散，而后与

19、胞质内或核内的胞内受体相互作用，产生的激素受体复合物结合到DNA上，进而影响某些基因的转录受体后的细胞内信号转导Signaltransductionofpost-receptor 第二信使 Secondmessenger第一信使：激素、递质、细胞因子第二信使：第一信使结合到受体上，导致某些胞内信号分子称为第二信使的浓度短暂的升高，从而会迅速改变细胞的功能第二信使n nATP环磷腺苷cAMPn nGTP环磷鸟苷cGMPn n磷脂酰肌醇4，5二磷酸肌醇磷脂（IP3,DAG）n n钙离子IP3Ca2+释放DAG腺苷酸环化酶（AC）鸟苷酸环化酶（GC）磷脂酶C蛋白激酶C受体的调节 受体处于不断代谢的动

20、态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调节调节方式n受体脱敏(receptordesensitization)长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象n受体增敏(receptorhypersensitiza-tion)与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂而造成Pharmacodynamics(howdrugsworkonthebody)Theactionofadrugonthebody,includingreceptorinteractions,dose-responsephenomena,andmechani

21、smsoftherapeuticandtoxicaction.dose response relationshipn nGraded response measured on a continuous scalen nQuantal response is an either/or eventoften derived from frequency often derived from frequency distribution of doses required to produce distribution of doses required to produce a specified

22、 effecta specified effectrelates dose and frequency of response relates dose and frequency of response in a population of individualsin a population of individualsgraded dose response curvesn nEfficacyisthemaximalresponseadrugcanproducen nPotencyisthedifferentdoseoftowdrugsthatareneededtoproducethes

23、ameeffect(suchasEC50)quantaldoseresponsecurves(usedinpopulations,responseisyes/no)Therapeuticindex=LD50orTD50/ED50)QuantificationofdrugsafetyThehighertheTIthesaferthedrugAgonists and antagonistsagonisthasaffinityplusfullintrinsicactivityantagonisthasaffinitybutnointrinsicactivitypartialagonisthasaff

24、inityand less intrinsicactivityCompetitive Antagonistn ncompeteswithagonistforreceptornCompetitiveantagonistscauseaparallelshiftoftheapparentEC50ofanagonisttotherightwithoutchangingtheEmaxnCompetitiveantagonistsmaketheagonistlooklesspotentNoncompetitive Antagonistn ndrugbindstoreceptorandstaysboundirreversibledoesnotletgoofreceptornNoncompetitiveantagonistslimitanagonistsefficacy