第四章科研设计基础精选文档.ppt

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1、本讲稿第一页，共七十七页第一节第一节 意义意义合理研究方案所要求的基本过程大致可分为以下六个阶合理研究方案所要求的基本过程大致可分为以下六个阶段段：确定研究目的，建立专业假设确定研究目的，建立专业假设 查阅文献资料查阅文献资料制订实验设计制订实验设计实施实验设计实施实验设计整理分析实验结果整理分析实验结果 发表研究成果，评价以上假设发表研究成果，评价以上假设 向向更更高高的的阶阶段段本讲稿第二页，共七十七页良好的设计应是专业设计与统良好的设计应是专业设计与统计设计的有机结合计设计的有机结合专业设计专业设计：选题、查阅文献、假说、预试验：选题、查阅文献、假说、预试验统计设计统计设计统计设计统计设

2、计：对象选择、如何分组、样本含量、效应指标、：对象选择、如何分组、样本含量、效应指标、分析方法。分析方法。设计好：设计好：(1)节省人力、物力、财力和时间；节省人力、物力、财力和时间；(2)结论可靠、再现性好；结论可靠、再现性好；(3)可估计误差；可估计误差；(4)获取多方面知识。获取多方面知识。设计不好：设计不好：(1）杂乱无章、虽多犹无；）杂乱无章、虽多犹无；（2）只能罗列现象、难以找出事物间的规律）只能罗列现象、难以找出事物间的规律本讲稿第三页，共七十七页调查调查(survey)还是还是实验实验(experiment)?1.实验研究实验研究(有人为干预有人为干预):受试对象：人受试对象：

3、人临床试验临床试验（clinical trial）人群人群社区干预试验社区干预试验（communityinterventiontrial）动物动物动物实验动物实验（animal experiment）2.调查研究调查研究(无人为干预无人为干预):被动地观察、如实记录。被动地观察、如实记录。联系联系：调查研究可为实验研究提供线索，而实验研究还调查研究可为实验研究提供线索，而实验研究还需要通过调查研究加以证实。需要通过调查研究加以证实。本讲稿第四页，共七十七页第二节第二节 实验设计实验设计Experimental Design 一、一、实验研究的基本要素实验研究的基本要素二、二、实验设计的基本原则

4、实验设计的基本原则三、三、几种常见随机化分组设计几种常见随机化分组设计四、样本含量的估计方法四、样本含量的估计方法五、临床试验设计五、临床试验设计本讲稿第五页，共七十七页一、实验研究的基本要素一、实验研究的基本要素降压药降压药高血压病人高血压病人血压值改变血压值改变受试对象受试对象处理处理实验效应实验效应实验研究三要素：受试对象、实验研究三要素：受试对象、处理、处理、实验效应实验效应其他干扰因素其他干扰因素其他效应其他效应本讲稿第六页，共七十七页简称为单元简称为单元(unit)，是指研究人员施加处理的对象，可以是人，也可以，是指研究人员施加处理的对象，可以是人，也可以是动物，也可以是指其它的材

5、料等。是动物，也可以是指其它的材料等。受试对象一般要求具备：受试对象一般要求具备：合乎实验目的的要求，例如病人必须确诊；合乎实验目的的要求，例如病人必须确诊；病人必须无合并症（同质性），动物必须纯种、健康等；病人必须无合并症（同质性），动物必须纯种、健康等；对于处理要敏感；对于处理要敏感；变异要小、稳定，实验动物最好采用同胎动物；变异要小、稳定，实验动物最好采用同胎动物；要有普遍意义或接近人类的反应。要有普遍意义或接近人类的反应。(一一)受试对象受试对象(studysubjects)本讲稿第七页，共七十七页(二二)处理处理(treatment)1、处理因素，简称为因素、处理因素，简称为因素(f

6、actor)，在医学科研中，研究者，在医学科研中，研究者常常要了解实验因素对实验指标的影响，它是人们有意识地常常要了解实验因素对实验指标的影响，它是人们有意识地给予和控制的。给予和控制的。抓住主要处理因素抓住主要处理因素区分处理与非处理因素区分处理与非处理因素处理因素必须标准化处理因素必须标准化因素的水平因素的水平(level):因素的不同剂量等级或不同的状态。2、处理、处理(treatment)：对象在实验过程中所具体接受的某：对象在实验过程中所具体接受的某一因素或多个因素不同水平的组合。一因素或多个因素不同水平的组合。本讲稿第八页，共七十七页实验效应实验效应(experimentaleff

7、ect)是指受试对象接受实验处理后所出现的实验结果，通常由人或动物相是指受试对象接受实验处理后所出现的实验结果，通常由人或动物相应的各项指标来反应。应的各项指标来反应。因实验的目的不同，一般对指标的要求为：因实验的目的不同，一般对指标的要求为：(1)针对性针对性指标要能够评价实验的效果、验证实验前所提出的假设。指标要能够评价实验的效果、验证实验前所提出的假设。(2)客观性客观性客观指标易被接受，也易被他人重复，所以指标的客观性很客观指标易被接受，也易被他人重复，所以指标的客观性很重要。但医学上存在一些客观指标不能反映病人的主观感觉，如止痛药的止重要。但医学上存在一些客观指标不能反映病人的主观感

8、觉，如止痛药的止痛效果等，目前尚没有很好的客观指标能够反映，故主观指标也不能完全抛痛效果等，目前尚没有很好的客观指标能够反映，故主观指标也不能完全抛弃。弃。(3)测量指标应测量指标应首选定量指标首选定量指标，后选定性指标，等级指标介于两者，后选定性指标，等级指标介于两者之间。之间。(4)实验指标选定后，其测定方法要选精确度高、准确性好、特异性强、实验指标选定后，其测定方法要选精确度高、准确性好、特异性强、敏感性好的方法。在临床上还要强调无损害性、是否经济、速度快慢、操作敏感性好的方法。在临床上还要强调无损害性、是否经济、速度快慢、操作是否方便等。是否方便等。本讲稿第九页，共七十七页 影响实验的

9、效应，除了实验因素之外，还受到混杂因素（简称混杂，影响实验的效应，除了实验因素之外，还受到混杂因素（简称混杂，confounding）的影响，它在实验过程中也起作用，往往掩盖了处理因素对效应的）的影响，它在实验过程中也起作用，往往掩盖了处理因素对效应的真实情况，而我们的研究只希望观察真实的处理因素效应，因此，对于混杂的控真实情况，而我们的研究只希望观察真实的处理因素效应，因此，对于混杂的控制，是研究人员必须要考虑的问题，常见的控制方法有二：制，是研究人员必须要考虑的问题，常见的控制方法有二：其一是实验设计控制：其一是实验设计控制：将混杂因素作为一个实验条件来控制，即把将混杂因素作为一个实验条件

10、来控制，即把它控制在不起作用的水平上或使各组处于同一水平上；它控制在不起作用的水平上或使各组处于同一水平上；平衡法，如作平衡法，如作为研究对象的年龄有时是某药疗效评价的一个混杂因素，可将试验组与为研究对象的年龄有时是某药疗效评价的一个混杂因素，可将试验组与对照组的年龄进行平衡；对照组的年龄进行平衡；转为实验因素，有时将混杂因素就作为一个转为实验因素，有时将混杂因素就作为一个实验因素来对待。实验因素来对待。其二是统计学手段控制：其二是统计学手段控制：在实验设计阶段无法控制的混杂因素，事后可采在实验设计阶段无法控制的混杂因素，事后可采用统计学手段弥补，常用的有分层分析、协方差分析及多因素分析等。用

11、统计学手段弥补，常用的有分层分析、协方差分析及多因素分析等。干扰因素不能忽视干扰因素不能忽视!本讲稿第十页，共七十七页二、实验设计的基本原则二、实验设计的基本原则（一）对照（一）对照（control）原则）原则（二）随机化（二）随机化（randomization）原则）原则（三）重复（三）重复（replication）原则）原则本讲稿第十一页，共七十七页（一）对照（一）对照(control)原则原则对照的意义对照的意义：区分处理因素与非处理因素的效应，是区分处理因素与非处理因素的效应，是比较比较的必要基础的必要基础 药物治疗药物治疗例例:老年性慢性支气管炎老年性慢性支气管炎气候转暖气候转暖,自

12、然缓解自然缓解消除和减少实验误差消除和减少实验误差处理组处理组：对照组对照组：比较结果比较结果处理因素处理因素非处理因素非处理因素+处理效处理效应应+非处理效应非处理效应非处理因素非处理因素非处理效应非处理效应处理因素处理因素处理效应处理效应本讲稿第十二页，共七十七页对照的形式对照的形式 空白对照空白对照(blankcontrol)：对照组不加任何处理因素。对照组不加任何处理因素。例如：例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。特点：特点：简单易行，但容易引起

13、心理差异，从而影响实验效简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定。应的测定。安慰剂对照安慰剂对照(placebocontrol)包包括括：空空白白对对照照、实实验验对对照照、标标准准对对照照、自自身身对对照照、相相互互对照对照、历史对照、历史对照本讲稿第十三页，共七十七页对照的形式对照的形式 实实验验对对照照(experimentalcontrol)：施施加加基基础础实实验验条件（非处理因素）条件（非处理因素）。含含赖氨酸赖氨酸面包面包+非处理因素非处理因素赖氨酸赖氨酸效应效应+面包效应面包效应+非处理因素效应非处理因素效应面包面包+非处理因素非处理因素面包效应面包效应+非处理因素

14、效应非处理因素效应赖氨酸赖氨酸赖氨酸赖氨酸效应效应非处理因素非处理因素+非处理因素效应非处理因素效应本讲稿第十四页，共七十七页对照的形式对照的形式 标标准准对对照照(standardcontrol)：以以现现有有的的标标准准或或正正常值作对照。常值作对照。例例某种新的方法能否代替传统方法的研究；某种新的方法能否代替传统方法的研究；某病患者与正常人的某生理、生化指标是否相同。某病患者与正常人的某生理、生化指标是否相同。实验室应用较多实验室应用较多本讲稿第十五页，共七十七页对照的形式对照的形式 自身自身对照对照：实验实验在同一受试对象上进行在同一受试对象上进行特点：特点：简单易行，使用广泛。但若试

15、验前后某些环简单易行，使用广泛。但若试验前后某些环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，就难以说明问题。就难以说明问题。本讲稿第十六页，共七十七页对照的形式对照的形式 相互相互对照对照：几个实验组互相对照几个实验组互相对照例如：比较例如：比较几种药物几种药物治疗同一疾病的疗效治疗同一疾病的疗效本讲稿第十七页，共七十七页对照的形式对照的形式 历史历史对照对照：以过去的研究结果作对照。以过去的研究结果作对照。与本人或他人过去的研究结果作比较与本人或他人过去的研究结果作比较不好！尽量不要采用不好！尽量不要采用!在临床试验中有时为避免病人及医生的偏性，而采

16、用“双盲法”(double blind method)本讲稿第十八页，共七十七页（二（二)随机化随机化(randomization)(randomization)原则原则随随机机化化原原则则：随随机机“随随便便”,在抽样研究中是指总体中每个单元（个体）都有相等的机会被研究者抽取为样本；在实验研究中是指每种处理都有相等的机会配置给某个实验对象以及各比较组的实验顺序要无人为因素的影响。实验设计中随随机机化化所所起起的的作作用用避免主观因素的参与；打破原来实验对象排列的系统性，以控制系统误差；对于实验中一些意想不到的因素起平衡作用；它是统计推断的基础。本讲稿第十九页，共七十七页随机化分组的工具随机化

17、分组的工具常用的随机化工具有硬币、赌具常用的随机化工具有硬币、赌具（如骰子），随化数字表，随机排（如骰子），随化数字表，随机排列表以及计算机（器）伪随机数发列表以及计算机（器）伪随机数发生函数等。生函数等。本讲稿第二十页，共七十七页随机数字表随机数字表分组分组例例试将试将10头动物应用随机数字表分配到甲、乙两组。头动物应用随机数字表分配到甲、乙两组。按动物体重按动物体重编号编号从附表从附表3的第的第22行，第行，第1列列查查10个随机数个随机数定定双号为甲组，单号为乙组双号为甲组，单号为乙组调调整整(使使得得两两组组样样本本含含量量相相等等)：再再接接着着查查一一个个“6”以以内内的的随随机机

18、数数(或或除除6后后取取余余数数)，以以决决定定乙乙组组中中哪哪一一号号拨拨到到甲甲组组。本本例例查查得得随随机机数数为为71，除除6后后余余5，即即将将甲甲组组第第5个个（7号号）调调到到甲组。甲组。编号12345678910随机数74572565765929976860组别甲乙乙乙甲乙乙乙甲甲本讲稿第二十一页，共七十七页计算机计算机(器器)随机化分组随机化分组本讲稿第二十二页，共七十七页(三三)重复重复(replication)原则原则 重重复复是是指指各各处处理理组组与与对对照照组组要要有有一一定定样样本本含含量量(samplesizes)。无限地无限地增加样本含量增加样本含量，将加大实

19、验规模，延长实验时间，将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。样本含量不足样本含量不足，检验效能（，检验效能（Power，1）偏低，导致总）偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。体中本来具有的差异无法检验出来。本讲稿第二十三页，共七十七页完全随机设计完全随机设计配对设计配对设计随机单位组设计随机单位组设计交叉设计交叉设计盲法设计盲法设计三、几种常见的实验设计三、几种常见的实验设计本讲稿第二十四页，共七十七页完全随机设计完全随机设计(completelyrandomdesign)基本概念完全随机设计是将实验对象用

20、随机的方法分配到各个处理组或对照组中，以进行实验观察；或分别从不同的总体中随机抽样进行对比观察的一种设计方法，称之为完全随机化实验设计。本讲稿第二十五页，共七十七页本讲稿第二十六页，共七十七页例例4.1设有小白鼠设有小白鼠15只，试用随机排列表将它们分成三组。只，试用随机排列表将它们分成三组。先将这批小白先将这批小白鼠编号为鼠编号为1,2,15，然后在随机排列表内（附表，然后在随机排列表内（附表2,P176）随意确定一行，）随意确定一行，譬如说从附表譬如说从附表2第八行第一个数字开始，舍去第八行第一个数字开始，舍去1519,依横向抄录依横向抄录014的的数字，数字，它们依次录于动物号下面。按预

21、先规定，将随机数字为它们依次录于动物号下面。按预先规定，将随机数字为04者分者分入入A组、组、59者分为者分为B组、组、1014者分为者分为C组，结果列入表组，结果列入表4.1中中。表4.1 15只小白鼠随机化分组情况动物编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15随机数字 3 2 6 1 13 8 14 0 9 11 5 4 10 7 12归 组 A A B A C B C A B C B A C B C本讲稿第二十七页，共七十七页配对设计配对设计(paireddesign)由于实验结果的随机误差不可避免，当个体与个体的差异不均匀时，由于实验结果的随机误差不可

22、避免，当个体与个体的差异不均匀时，将那些个体之间的差异较小的研究对象配成若干对子，每对中的两个对象用将那些个体之间的差异较小的研究对象配成若干对子，每对中的两个对象用随机的办法分配给相应的处理组和对照组。随机的办法分配给相应的处理组和对照组。这些配对条件保证了非实验因素这些配对条件保证了非实验因素对处理组和对照组的干扰尽可能相同或相近，以达到降低实验误差之目的。对处理组和对照组的干扰尽可能相同或相近，以达到降低实验误差之目的。动物实验中，常将同种属、同窝别、同性别等组成对子，再用随动物实验中，常将同种属、同窝别、同性别等组成对子，再用随机化的方法将每对动物分配到处理组和对照组中去；临床试验中，

23、常机化的方法将每对动物分配到处理组和对照组中去；临床试验中，常将性别相同，年龄、职业相近，病情、病型（期）相同或相近的两个将性别相同，年龄、职业相近，病情、病型（期）相同或相近的两个病人配成对子，再用随机化的方法将每对动物分配到处理组和对照组病人配成对子，再用随机化的方法将每对动物分配到处理组和对照组中去。中去。本讲稿第二十八页，共七十七页例例4.2若有若有16只大白兔，已按性别相同只大白兔，已按性别相同,体重相近等要求配成体重相近等要求配成8对对,试将这试将这8对兔子随机分对兔子随机分至甲乙两组之中。至甲乙两组之中。先将这先将这16只兔子编号只兔子编号,第一对兔子中的第一只编为第一对兔子中的

24、第一只编为1.1,第二只编为第二只编为1.2,余类推余类推;再从再从附表附表2中任意指定一行，譬如说第中任意指定一行，譬如说第3行行,舍去舍去819数字数字,横向抄录横向抄录8个随机数字于兔子个随机数字于兔子编号下方编号下方,并规定遇奇数取甲乙顺序并规定遇奇数取甲乙顺序,遇偶数取乙甲顺序。结果列入表遇偶数取乙甲顺序。结果列入表4.2中。中。表4.2 8对大白兔随机分入甲乙两组兔子编号 1.1 1.2 2.1 2.2 3.1 3.2 4.1 4.2 5.1 5.2 6.1 6.2 7.1 7.2 8.1 8.2随机数字 1 2 0 3 7 4 5 6 归组 甲 乙 乙 甲 乙 甲 甲 乙 甲 乙

25、 乙 甲 甲 乙 乙 甲这样两组兔子的分配情况如下：甲组：1.1 2.2 3.2 4.1 5.1 6.2 7.1 8.2乙组：1.2 2.1 3.1 4.2 5.2 6.1 7.2 8.1本讲稿第二十九页，共七十七页 优缺点 配对设计除降低实验误差，提高实验的精确度外，它还可以扩展到空间、时间诸配对设计除降低实验误差，提高实验的精确度外，它还可以扩展到空间、时间诸方面。方面。如同一对象实验前后（或治疗前后）进行比较，如糖尿病人注射胰岛素前后如同一对象实验前后（或治疗前后）进行比较，如糖尿病人注射胰岛素前后的血糖浓度变化的血糖浓度变化,属自身配对（前后对照），但两次测定的时间不能相隔太久，属自身

26、配对（前后对照），但两次测定的时间不能相隔太久，否则可能由于时间因素的影响而不符合配对的定义；再如结核病人痰培养，同否则可能由于时间因素的影响而不符合配对的定义；再如结核病人痰培养，同一病人的痰可用甲乙两种方法来进行，也属自身配对（同时对照）。一病人的痰可用甲乙两种方法来进行，也属自身配对（同时对照）。在实际工作中，配对条件不能过多、过严，否则，按照要求将实验对象难以配成对子，尤其是在临床工作中。本讲稿第三十页，共七十七页 本设计首先是在农业试验中提出来的，认为小麦的产量不仅受其品种（处理）的影响，还受田块(block，区组)的影响。因此，将每个田块再分成几个单元(unit)，每个单元所受的处

27、理（即不同品种的小麦）是随机的，这样的设计既可分析处理的作用，也可分析田块的影响，提高了试验效率。应用到医学领域的科学实验，如将相同特征的小白鼠（同窝、同性别、同体重等）按处理数的多少（比如是k个）归为一个区组(block)，至于同一区组内每个小鼠(unit)接受何种处理，则是随机的。可见，本本设设计计是是配配对对设设计计的的一一种种扩扩展展，当当k为为2时时，本本设设计计就就是是配配对对设设计计。如果临床试验中，同一批研究对象除了治疗前后测定了某指标外，在治疗过程中还测定了该指标，该设计从自身配对设计扩展为区组设计，一个对象即是一个区组。随机区组设计随机区组设计(randomized blo

28、ck design)(randomized block design)本讲稿第三十一页，共七十七页配伍组设计配伍组设计统计分析方法统计分析方法方差分析；秩和检验方差分析；秩和检验设计方法首先设置“区组”(配伍组)，将性质相同或相近的实验对象归为一个区组，每个区组的例数就是处理组数；再将区组随机化，即各区组内的实验对象用随机化的方法，决定它们被分到哪一个处理组中。本讲稿第三十二页，共七十七页优缺点优缺点随机区组设计在统计分析时有一个假定，即区组与处理组间无交互作用，故不能分析交互作用。一般说来，本设计因为误差减低、均衡性好，可以提高效率，统计分析也较简易。这种设计的主要缺点，是一个区组内的观察对

29、象发生意外，整个区组只好放弃或者不得已而采取缺项估计。本讲稿第三十三页，共七十七页交叉设计交叉设计（cross-overdesign）本讲稿第三十四页，共七十七页交叉设计交叉设计（cross-overdesign）本讲稿第三十五页，共七十七页交叉设计交叉设计（cross-overdesign）本讲稿第三十六页，共七十七页在在临临床床试试验验中中，研研究究者者或或受受试试者者均均可可给给实实验验效效应应带带来影响，造成偏倚（来影响，造成偏倚（bias）。盲法设计盲法设计（blindnessdesign）单盲单盲法法是让是让受试者受试者不知道自已接受何种处理；不知道自已接受何种处理；双盲双盲法法是

30、是受试者和实验者受试者和实验者都不知受试者接受何种处理。都不知受试者接受何种处理。安安慰慰剂剂常常与与双双盲盲法法配配合合使使用用，它它是是清清除除安安慰慰作作用用的的一一种种有效方法。有效方法。保密保密是盲法的关键。是盲法的关键。本讲稿第三十七页，共七十七页四个主要因素四个主要因素：、1、第一类错误的概率第一类错误的概率，即检验水准。，即检验水准。越小，所需样本含量越多。一般取越小，所需样本含量越多。一般取=0.05，还应明确单双侧。，还应明确单双侧。检验效能检验效能1。为为第第二二类类错错误误的的概概率率，1 表表示示在在特特定定的的 水水准准下下，H1为真时检验能正确发现的能力。为真时检

31、验能正确发现的能力。1 越越大大，所所需需样样本本含含量量越越多多。通通常常取取=0.1或或0.2，一般一般1 不能低于不能低于0.75。四、样本含量的估计四、样本含量的估计本讲稿第三十八页，共七十七页样本含量估计样本含量估计 总体变异度总体变异度 越越大大，所所需需样样本本含含量量越越多多。通通常常根根据据预预实实验验、查查阅文献和专业知识判断阅文献和专业知识判断 值值。允许误差允许误差 希希望望发发现现或或需需控控制制的的样样本本和和总总体体间间或或两两个个样样本本间间某某统统计计量量的的差差别别大大小小。如如=12，或或=12。越越小小，所所需需样样本本含含量量越越多。可作预实验或用专业

32、上有意义的差值代替。多。可作预实验或用专业上有意义的差值代替。本讲稿第三十九页，共七十七页1.样本均数与总体均数的比较样本均数与总体均数的比较1.样本均数与总体均数的比较（或配对比较）样本均数与总体均数的比较（或配对比较）计算计算：有有单单侧侧和和双双侧侧之之分分，只只取取单单侧侧值值。先先采采用用自自由由度度；然然后后利利用用算算出出的的n n查查t t值值表表，再再计计算算n n，直直至至n n值稳定为止值稳定为止。本讲稿第四十页，共七十七页常用估计方法常用估计方法：本讲稿第四十一页，共七十七页常用估计方法常用估计方法：本讲稿第四十二页，共七十七页2.两样本均数比较两样本均数比较本讲稿第四

33、十三页，共七十七页2.两样本均数比较两样本均数比较本讲稿第四十四页，共七十七页3.多个样本均数比较多个样本均数比较本讲稿第四十五页，共七十七页3.多个样本均数比较多个样本均数比较本讲稿第四十六页，共七十七页4.随机区组设计所需样本含量的估计随机区组设计所需样本含量的估计本讲稿第四十七页，共七十七页5.样本率与总体率的比较样本率与总体率的比较(大样本大样本)本讲稿第四十八页，共七十七页6.两组样本率比较两组样本率比较本讲稿第四十九页，共七十七页7.多个样本率比较多个样本率比较本讲稿第五十页，共七十七页8.直线相关直线相关本讲稿第五十一页，共七十七页五、临床试验设计五、临床试验设计临床试验临床试验

34、(clinicaltrial)的研究对象是的研究对象是人人，是在人群中通过，是在人群中通过干预干预(intervention)进行比较，确定某项治疗（病人）或预防进行比较，确定某项治疗（病人）或预防（健康人）措施的效果与价值，属于（健康人）措施的效果与价值，属于前瞻性前瞻性研究。研究。由于试验是以人为受试对象，由于试验是以人为受试对象，个体差异个体差异很大。疾病的转归很大。疾病的转归不但受自身发展规律的支配，而且受不但受自身发展规律的支配，而且受许多因素许多因素影响。因此临床影响。因此临床试验的设计要求更为严格，统计分析技术也有其特点。试验的设计要求更为严格，统计分析技术也有其特点。本讲稿第五

35、十二页，共七十七页（一）新药临床试验的分期（一）新药临床试验的分期I期临床试验期临床试验：志愿者志愿者，初步初步临床药理学与临床药理学与人体安全性评价人体安全性评价实验。实验。期临床试验期临床试验是采用是采用盲法随机对照的盲法随机对照的小范围小范围临床试验临床试验，进一，进一步评价新药的有效性与安全性。一般应成立专门的委员会或步评价新药的有效性与安全性。一般应成立专门的委员会或小组，对各实验点执行情况实施质量监控。小组，对各实验点执行情况实施质量监控。期临床试验期临床试验是扩大的是扩大的多中心多中心临床试验临床试验。应遵守盲法随机。应遵守盲法随机对照的原则，进一步评价新药的有效性与安全性。对照

36、的原则，进一步评价新药的有效性与安全性。期临床试验期临床试验为为上市后的监测上市后的监测。在广泛使用的条件下，考。在广泛使用的条件下，考察疗效和不良反应，应注意罕见的不良反应。察疗效和不良反应，应注意罕见的不良反应。一般所谓临床试验是指一般所谓临床试验是指II、III期临床试验。期临床试验。本讲稿第五十三页，共七十七页（二）试验中的安慰剂对照与盲法（二）试验中的安慰剂对照与盲法安慰剂对照安慰剂对照(placebocontrol)：对照组采用一种无药：对照组采用一种无药理作用的物质理作用的物质,可以称它为可以称它为“假药假药”,但其剂型或处置上不但其剂型或处置上不能为受试者识别能为受试者识别,称

37、之为安慰剂。目的消除病人心理作用。称之为安慰剂。目的消除病人心理作用。本讲稿第五十四页，共七十七页（二）试验中的安慰剂对照与盲法（二）试验中的安慰剂对照与盲法盲盲法法(blind)：特特别别在在临临床床试试验验中中，对对主主观观指指标标的的测测量量更更为为重重要要，它它能能避避免免受受试试者者与与研研究究者者的的心心理理或或精精神神因因素素对对药药物物疗疗效效的的影影响响。除除某某些些不不宜宜设设盲盲的的试试验验如如外外科科手手术术、引引起起生生活活方方式式改改变变等等干干预预试试验验外外，一一般般均均应应采采用用盲法。盲法。有有时时有有的的病病人人在在中中途途发发生生病病情情变变化化，急急需

38、需了了解解所所给给予予的的药药物物种种类类，以以便便即即时时采采取取对对策策。故故还还须须准准备备有有中中途途揭揭盲盲的措施。一个试验揭盲不易太多。的措施。一个试验揭盲不易太多。本讲稿第五十五页，共七十七页（三）多中心临床试验（三）多中心临床试验多多中中心心临临床床试试验验(multicenterclinicaltrial)是是指指由由一一个个医医疗疗单单位位总总负负责责、多多个个单单位位合合作作、按按统统一一试试验验方方案案同同时时进进行的临床试验。行的临床试验。多中心试验优点：短时间多中心试验优点：短时间,范围广范围广,代表性。代表性。多多中中心心试试验验必必须须在在统统一一组组织织领领导

39、导下下，执执行行一一个个共共同制定的研究设计方案，并依此指导整个试验。同制定的研究设计方案，并依此指导整个试验。本讲稿第五十六页，共七十七页（四）伦理学要求（四）伦理学要求由由于于临临床床试试验验的的对对象象是是人人，属属于于人人体体实实验验范范畴畴，因因此此必必须须遵遵守守伦伦理理道道德德准准则则，以以切切实实保保护护受受试试者者权权益益。新新药药在在动动物物实实验验转转移移至至人人体体试试验验时时，不不可可避避免免地地要要对对药药物物可可能能出出现现的的不不良良反反应应冒冒一一定定风风险险。这这时时必必须须确确保保受受试试病病人人安安全全。本讲稿第五十七页，共七十七页第三节第三节 调查设计

40、调查设计 一、调查设计意义及应用一、调查设计意义及应用二、调查设计内容二、调查设计内容三、调查方法三、调查方法本讲稿第五十八页，共七十七页一、调查设计的意义及应用一、调查设计的意义及应用临临床床：了了解解疾疾病病的的分分布布、危危害害及及有有关关因因素素等等，以以指指导导治治疗疗、预预防防复复发发。例例如如龋龋齿齿、心心血血管管病病、泌泌尿尿系系结结石石、近近视视、老年性白内障、婴幼儿死亡等调查研究。老年性白内障、婴幼儿死亡等调查研究。卫卫生生：了了解解人人群群的的健健康康状状况况，研研究究环环境境因因素素的的致致病病和和保保护作用。护作用。医学研究医学研究向分子水平发展向分子水平发展向群体水

41、平发展向群体水平发展调查是调查是根据预定目的，采用科学的方法，有组织有计根据预定目的，采用科学的方法，有组织有计划地搜集统计资料的工作过程。划地搜集统计资料的工作过程。本讲稿第五十九页，共七十七页调查研究的特点调查研究的特点：观察因素不受人为干预，是客观存在的。观察因素不受人为干预，是客观存在的。如河南林县与广东省中山市食管癌死亡情况比较。如河南林县与广东省中山市食管癌死亡情况比较。“混杂因素混杂因素”难以控制难以控制（如年龄、性别等）。（如年龄、性别等）。许多因素是未知的许多因素是未知的（如咸蛋、酸菜等）。（如咸蛋、酸菜等）。常用的调查：常用的调查：居民健康调查；居民健康调查；流行病学调查；

42、流行病学调查；病因学调查；病因学调查；临床远期疗效观察；临床远期疗效观察；卫生学调查等。卫生学调查等。本讲稿第六十页，共七十七页二、调查设计内容二、调查设计内容1.调查目的调查目的了解参数：例：食管癌的病情及地理分布；了解参数：例：食管癌的病情及地理分布；研究变量间的相关联系、探索病因。研究变量间的相关联系、探索病因。调调查查设设计计是是调调查查研研究究工工作作的的先先导导和和依依据据，是是调调查查结结果果准准确确可可靠靠的的依依据据。包包括括资资料料收收集集、整整理理与与分分析析全全过过程程的统计设想和科学安排。的统计设想和科学安排。2.调查对象：调查对象：划清调查总体的同质范围、时点。划清

43、调查总体的同质范围、时点。3.调查范围：调查范围：时间范围、空间范围、数量范围。时间范围、空间范围、数量范围。4.观察单位：观察单位：一个人、一个家庭、一个集体等。一个人、一个家庭、一个集体等。本讲稿第六十一页，共七十七页调查设计内容调查设计内容5.调查表调查表(questionnaire)根据调查指标确定对每个观察单位的调查项目。根据调查指标确定对每个观察单位的调查项目。分分析析项项目目：直直接接用用于于计计算算调调查查指指标标，以以及及分分析析时时排排除除混杂因素影响所必须的内容。混杂因素影响所必须的内容。备备查查项项目目：为为了了保保证证分分析析项项目目填填写写得得完完整整、正正确确，便

44、便于于核查、补填和更正而设置的。核查、补填和更正而设置的。本讲稿第六十二页，共七十七页调查设计内容调查设计内容例例了解农村卫生人力情况：了解农村卫生人力情况：分分析析项项目目：乡乡镇镇医医生生年年龄龄、文文化化程程度度结结构构、年年龄龄、文文化程度等。化程度等。备查项目：姓名、性别、出生年月等。备查项目：姓名、性别、出生年月等。把把调调查查项项目目按按提提问问的的逻逻辑辑顺顺序序列列成成表表格格，供供调调查查时时使使用，就是用，就是调查表调查表，或称，或称问卷问卷。本讲稿第六十三页，共七十七页调查设计内容调查设计内容搜集资料的方式：直接观察法和采访法。搜集资料的方式：直接观察法和采访法。直直接

45、接观观察察法法：调调查查者者直直接接对对调调查查对对象象进进行行测测量量、观观察察、检查或计数来取得资料。检查或计数来取得资料。采访法采访法：是根据被调查者的回答来收集资料。是根据被调查者的回答来收集资料。访问访问开会调查开会调查信访信访本讲稿第六十四页，共七十七页三、调查方法三、调查方法1.普查普查2.抽样调查抽样调查3.典型调查典型调查4.病例对照研究病例对照研究5.定群研究定群研究本讲稿第六十五页，共七十七页1.普查普查(全面调查全面调查，overallsurvey）将组成总体的所有观察单位全部加以调查。将组成总体的所有观察单位全部加以调查。没没有有抽抽样样误误差差、但但往往往往系系统统

46、误误差差较较大大（工工作量大、问题多、工作质量难保证）。作量大、问题多、工作质量难保证）。本讲稿第六十六页，共七十七页2.抽样调查抽样调查(samplingsurvey)从从总总体体中中随随机机抽抽取取一一定定数数量量的的观观察察单单位位组组成成样样本本，然然后后用样本指标估计总体特征。用样本指标估计总体特征。抽抽样样研研究究节节省省人人力力、物物力力和和时时间间，可可获获得得细细致致和和准准确确的的资资料料，值值得得提提倡倡和和推推广广。但但调调查查设设计计、实实施及资料分析较复杂。施及资料分析较复杂。本讲稿第六十七页，共七十七页抽样调查抽样调查随机抽样方法随机抽样方法：1.1.简简单单随随

47、机机抽抽样样（simplerandomsampling）要要求求每每个个观观察察单单位位有有同同等等概概率率被被选选入入样样本本。先先编号，再用随机数字表等方式抽样。编号，再用随机数字表等方式抽样。优优缺缺点点：计计算算简简便便，但但当当总总体体例例数数较较多多时时，实实施施困难。困难。适用范围适用范围：小型调查或实验研究。：小型调查或实验研究。本讲稿第六十八页，共七十七页抽样调查抽样调查 间间隔隔抽抽样样或或机机械械抽抽样样。按按照照一一定定顺顺序序机机械械地地每隔若干个观察单位抽取一个组成样本每隔若干个观察单位抽取一个组成样本。优优缺缺点点：易易于于理理解解、简简便便易易行行，容容易易得得

48、到到一一个个按按比例分配的样本。但易产生偏性比例分配的样本。但易产生偏性。适用范围适用范围：事先已知分布是随机的。事先已知分布是随机的。2.系统抽样系统抽样（systematicsampling）本讲稿第六十九页，共七十七页抽样调查抽样调查 分分类类抽抽样样。一一般般先先按按某某种种特特征征将将总总体体分分为为若干个层（若干个层（strata），再在层内随机抽样。），再在层内随机抽样。优优缺缺点点：抽抽样样误误差差较较小小；不不同同层层可可采采用用不不同同抽抽样方法及独立分析。样方法及独立分析。适用范围适用范围：事先已知分布是随机的。事先已知分布是随机的。3.分层抽样分层抽样（stratifi

49、edsampling）本讲稿第七十页，共七十七页抽样调查抽样调查 将将总总体体划划分分为为K K个个群群，再再随随机机抽抽取取k k个个群群组组成样本成样本。优优缺缺点点：便便于于组组织织，节节省省人人力力、物物力力、时时间间，容容易易控控制制调调查查质质量量。若若群群间间差差异异较较大大，抽抽样样误误差差也也较大。较大。适用范围适用范围：群内变异大而群间变异小：群内变异大而群间变异小 。4.整群抽样整群抽样（clustersampling）本讲稿第七十一页，共七十七页3.典型调查典型调查(案例调查案例调查,typicalsurvey)有有目目的的的的选选择择典典型型的的人人或或单单位位进进行

50、行调调查查，有有利利于于对对事事物物特特征征的的深深入入了了解解。但但不不能能估估计计总体，在一定条件下可对总体作经验推断。总体，在一定条件下可对总体作经验推断。本讲稿第七十二页，共七十七页4.病例对照研究病例对照研究(case-controlstudy)回回顾顾性性研研究究，由由果果因因。主主要要用用于于流流行行病病学学调调查查。比比较较某某病病患患者者与与未未患患病病者者暴暴露露于于某某可可能能危危险险因因素素的的差差异异，分分析析该该因因素素的的作用。作用。本讲稿第七十三页，共七十七页5.定群研究定群研究(队列研究队列研究,cohortstudy)前前瞻瞻性性研研究究，由由因因果果。将将