中药不良反应监测与中药上市后再评价--国家药品不良反应监测中心--杜晓曦.ppt

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1、中药不良反应监测 与 中药上市后再评价国家药品不良反应监测中心杜晓曦内容提要中药的不良反应监测 药品不良反应监测的发展历程 我国药品不良反应监测发展历程 中药不良反应监测的基本情况中药上市后的再评价 中药上市后再评价的起因和作用 中药上市后研究与再评价的主要内容和方法 中药上市后再评价的探索与实践 药品不良反应监测的发展历程 药品不良反应监测的发展历程风险药品风险内涵 危害发生的可能性及其严重性的结合（危害发生的可能性及其严重性的结合（ICHICH）客观性可变性不确定性普遍性风险风险效益效益药品的不良药品的不良药品的不良药品的不良反应反应反应反应已知的已知的已知的已知的药品质量问题药品质量问题

2、药品质量问题药品质量问题不合理用药不合理用药不合理用药不合理用药未知的未知的未知的未知的社会管理因素社会管理因素社会管理因素社会管理因素认知局限认知局限认知局限认知局限用药差错用药差错用药差错用药差错l药品不良反应监测的发展历程天然风险天然风险天然风险天然风险人为风险人为风险人为风险人为风险研发生产流通使用药品不良反应监测的发展历程组织机构组织机构新药办公室（新药办公室（OND）药品监测流行病学办公室（药品监测流行病学办公室（OSE）沟通、协作美国国会将在美国国会将在5 年之内批准向年之内批准向FDA 拨款拨款2.25 亿美元，亿美元，专门用于药物上市后风险管理工作，在专门用于药物上市后风险管

3、理工作，在08年发布的药年发布的药品安全品安全5年规划中明确指出年规划中明确指出2008年费用为年费用为2500万美元。万美元。（FDAAA）美国法律法规、指导性文件近年发展进程近年发展进程19991999年年5 5月，月，FDAFDA提出：医药产品使用中的风险管理，提出：医药产品使用中的风险管理，应创建一种风险管理的框架。应创建一种风险管理的框架。20022002年，年，FDAFDA提出提出“2121世纪药品生产质量管理实践世纪药品生产质量管理实践:一项基于风险考虑的举措一项基于风险考虑的举措”。20022002年年6 6月月1212日，国会批准日，国会批准处方药使用者付费法案处方药使用者付

4、费法案 (The Prescription Drug User Fee Act(The Prescription Drug User Fee Act，PDUFA PDUFA III)III)。2005年年3月月24日，美国食品药物管理局（日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关于）发布了关于药品风险管理的药品风险管理的3个最终指南。个最终指南。2007 年年9 月月30 日，布什总统签署了编号为日，布什总统签署了编号为H.R.3580 的的食品药品监督管理局食品药品监督管理局2007 修正法案修正法案（FDAAA），在该），在该法案中，法案中，处方药使用者付费法案处方药使用者付费法案（PDUF

5、A）获得批准，）获得批准，在其第九部分中首次明确提出在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后的安全加强对药物上市后的安全监管监管”。2008年年12月依据月依据FDAAA，发布了药品安全，发布了药品安全5年规划年规划（Prescription Drug User Fee Act(PDUFA)IV Drug Safety Five-Year Plan）。）。主要法规和指导性文件食品、药品和化妆品法食品、药品和化妆品法 （FDCAFDCA）在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠定了基础定了基础处方药申报者费用法案处方药申报者费用法案 （PDUF

6、APDUFA）PDFUFAPDFUFA纳入风险管理；纳入风险管理；PDUFAPDUFA推进了推进了FDAFDA药品安药品安全体系的现代化进程全体系的现代化进程 食品药品监督管理局食品药品监督管理局20072007修正法案修正法案（FDAAAFDAAA）限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书 联邦行政法规（联邦行政法规（CFR)CFR)药物警戒规范与药物流行病学评估指南药物警戒规范与药物流行病学评估指南描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别从识别和描述药品不良反应安全性信号、和描述药品不良反应安全性信号、信

7、号的调查、解信号的调查、解释安全信号。释安全信号。药物警戒以将药品不良反应降低到最药物警戒以将药品不良反应降低到最低目标。低目标。风险最小化执行方案的制定与应用指南风险最小化执行方案的制定与应用指南 RiskMAP是在保证药品疗效的前提下是在保证药品疗效的前提下,以降低药品以降低药品已知风险为目标已知风险为目标,运用安全管理策略来达到一定具运用安全管理策略来达到一定具体要求的项目。体要求的项目。RiskMAP主要手段：主要手段：目标教育及推目标教育及推广；提醒系统；动态链接系统。广；提醒系统；动态链接系统。欧盟组织机构组织机构 欧洲药品局欧洲药品局人用药委员会人用药委员会 药物警戒工作组药物警

8、戒工作组负责药品整个生命周期的各个阶段负责药品整个生命周期的各个阶段药品风险的识别、评估和管理药品风险的识别、评估和管理法律法规Directive 65/65/EEC 质量质量 安全安全 有效有效EC726/2004法规法规 Eudra Vigilance数据系统数据系统对公众发布药物安全信息对公众发布药物安全信息对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚要要求求企企业业在在产产品品上上市市时时提提供供药药物物警警戒戒、风风险险管管理理文文件件；增增加加“定定期期安安全全更更新新报报告告频频率率”；上上市市变变更更要要经经过过审审批批；要要对对公公众众发发布布

9、药药品品风风险险信信息等息等欧盟人用药品风险管理指南欧盟人用药品风险管理指南整个生命周期均可要求提供整个生命周期均可要求提供 下述情况提供：下述情况提供：（1）新的活性成分、仿生物制品、）新的活性成分、仿生物制品、确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（2）对对于有显著改变并申请上市许可时于有显著改变并申请上市许可时,也需提供也需提供,除非管除非管理当局同意；（理当局同意；（3 3）管理当局要求时）管理当局要求时,包括上市前和包括上市前和上市后；（上市后；（4 4）发现应当关注的与安全有关的问题）发现应当关注的与安全有关的问题。风险管理计划内容风险管理计

10、划内容：（：（1 1）安全性特征描述及药物警）安全性特征描述及药物警戒计划戒计划 ；（；（2 2）风险最小化措施需求的评估及风险最）风险最小化措施需求的评估及风险最小化计划小化计划 法律法规人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)Q9质量风险管理质量风险管理 质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分。只质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分。只有在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产有在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其品的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其在临床研究阶段一致。在临床研究阶段一致。质量风

11、险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程 E2E药物警戒计划药物警戒计划 E2E的基本原则：（的基本原则：（1）贯穿产品整个生命周期的药物）贯穿产品整个生命周期的药物警戒计划；（警戒计划；（2）以科学的方法对待风险文件；（）以科学的方法对待风险文件；（3）管理部门和企业之间有效合作；（管理部门和企业之间有效合作；（4）在美国、欧盟、）在美国、欧盟、日本的适用性。日本的适用性。E2E包括安全性规范、药物警戒计划和附录包括安全性规范、药物警戒计划和附录-药物警药物警戒方法三

12、个部分。戒方法三个部分。药物警戒方法被动监测激励报告主动监测自发报告比较观察研究目标临床研究病例系列守卫现场登记处方事件监测截面研究描述性研究病例-对照研究队列研究疾病的自然史药物应用研究我国药品不良反应监测的发展历程我国药品不良反应监测的发展历程传统医药学对药品安全性的认识传统医药学对药品安全性的认识传统医药学对药品安全性的认识传统医药学对药品安全性的认识-5050年代，对单个药品的年代，对单个药品的年代，对单个药品的年代，对单个药品的ADRADR系统收集（青霉素）系统收集（青霉素）系统收集（青霉素）系统收集（青霉素）7070年代末，开始对国际现代年代末，开始对国际现代年代末，开始对国际现代

13、年代末，开始对国际现代ADRADR监测体系的系统监测体系的系统监测体系的系统监测体系的系统了解和学习。了解和学习。了解和学习。了解和学习。19831983年，年，年，年，药品的毒、副反应报告制度药品的毒、副反应报告制度药品的毒、副反应报告制度药品的毒、副反应报告制度 19841984年，年，年，年，药品不良反应监察报告制度药品不良反应监察报告制度药品不良反应监察报告制度药品不良反应监察报告制度 药品不良反应报告书药品不良反应报告书药品不良反应报告书药品不良反应报告书 19851985年，年，年，年，药品管理法药品管理法药品管理法药品管理法-首部首部首部首部19881988年，北京、上海的年，北

14、京、上海的年，北京、上海的年，北京、上海的1010所医院所医院所医院所医院 ，试点，试点，试点，试点 。我国药品不良反应监测的发展历程我国药品不良反应监测的发展历程19891989年，卫生部药品不良反应监察中心年，卫生部药品不良反应监察中心年，卫生部药品不良反应监察中心年，卫生部药品不良反应监察中心 。此后，试点进一步扩大此后，试点进一步扩大此后，试点进一步扩大此后，试点进一步扩大-26-26个省、自治区和直辖个省、自治区和直辖个省、自治区和直辖个省、自治区和直辖市市市市6666个医疗卫生单位，以及总后卫生部指定的个医疗卫生单位，以及总后卫生部指定的个医疗卫生单位，以及总后卫生部指定的个医疗卫

15、生单位，以及总后卫生部指定的1919家部队医院家部队医院家部队医院家部队医院 。及至及至及至及至19981998年，北京、上海、湖北、湖南、浙江、年，北京、上海、湖北、湖南、浙江、年，北京、上海、湖北、湖南、浙江、年，北京、上海、湖北、湖南、浙江、等等等等1010个省级中心及解放军中心相继成立个省级中心及解放军中心相继成立个省级中心及解放军中心相继成立个省级中心及解放军中心相继成立 19981998年，国家药品监督管理局组建成立年，国家药品监督管理局组建成立年，国家药品监督管理局组建成立年，国家药品监督管理局组建成立19991999年，国家药品不良反应监测中心年，国家药品不良反应监测中心年，国

16、家药品不良反应监测中心年，国家药品不良反应监测中心 药药 物物 性性 耳耳 聋聋千手观音千手观音千手观音千手观音21212121位演员中位演员中位演员中位演员中18181818人因药致聋人因药致聋人因药致聋人因药致聋我国药品不良反应监测的发展历程我国药品不良反应监测的发展历程药品不良反应监测的法律法规药品不良反应监测的法律法规 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 第第7171条条 国家实行药品不良反应报告制国家实行药品不良反应报告制药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法 1999 1999、20042004 报告主体、报告要求报告主体、报告要求药品不良反应（

17、Adverse Drug Reaction,ADR）指指合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出现的与用药目的无关的或下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。意外的有害反应。药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法药品不良事件(Adverse Drug event,ADE)是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。因果关系。药品不良反应监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。1989-1999 10个省目前 31个省 +解放军中心 +新

18、疆建设兵团 +计生委中心不良反应监测体系建设专业监测网络一直延伸到市、县专业监测网络一直延伸到市、县:多数建立了市级以上相应的专业机构多数建立了市级以上相应的专业机构省级用户：359基层用户：20737医疗机构占：58；生产、经营企业：41；其它占：1；信息网络建设信息网络建设报告效率高，但其自动预警、产生信号亟待提高。报告效率高，但其自动预警、产生信号亟待提高。还是初步阶段还是初步阶段全国ADR/ADE单个病例报告数量至今已超过300万份病例报告TCMs 13-15%50-70%50-70%12%12%injectioninjectionOralOralunknownunknown 年度年度

19、全年数据全年数据(例例)新的一般新的一般(例例,比比)严严重重(例例,比比)新的且新的且严严重重(例例,比比)新的和新的和严严重重(例例,比比)2005年年173,0002.4%2%0.1%4.5%2006年年369,3924.72%2.2%0.28%7.2%2007年年546,9258.6%2.4%0.3%11.3%2008年年653,0879.75%2.82%0.43%13.0%2009638,99611%3.8%0.57%14.8%合合计计2,381,4008.36%2.84%0.4%11.6%药品不良反应信息通报制度药品不良反应信息通报制度2001.11.19 2001.11.19 建

20、立建立建立建立不定期发布不定期发布不定期发布不定期发布面向业内，不回避公众面向业内，不回避公众面向业内，不回避公众面向业内，不回避公众共发布共发布共发布共发布3434期期期期,七十二七十二七十二七十二条（中药条（中药条（中药条（中药1919条）条）条）条）全文上网，国内重要报纸均予以转载全文上网，国内重要报纸均予以转载全文上网，国内重要报纸均予以转载全文上网，国内重要报纸均予以转载安全性警示信息快速反馈制度安全性警示信息快速反馈制度2005.03.18 2005.03.18 建立建立建立建立,两周一期两周一期两周一期两周一期药物警戒快讯药物警戒快讯药物警戒快讯药物警戒快讯 共发布共发布共发布共

21、发布8383期期期期从万络事件后开始建立从万络事件后开始建立从万络事件后开始建立从万络事件后开始建立国际、国内重大事件、重要警示信息国际、国内重大事件、重要警示信息国际、国内重大事件、重要警示信息国际、国内重大事件、重要警示信息卫生、药政、生产企业卫生、药政、生产企业卫生、药政、生产企业卫生、药政、生产企业全文上网全文上网全文上网全文上网基本药物、高风险品种、创新药重点监测基本药物、高风险品种、创新药重点监测基本药物、高风险品种、创新药重点监测基本药物、高风险品种、创新药重点监测企业沟通制度企业沟通制度企业沟通制度企业沟通制度月、季度、年信息发布月、季度、年信息发布月、季度、年信息发布月、季度

22、、年信息发布修改说明书修改说明书修改说明书修改说明书暂停暂停暂停暂停 召回召回召回召回撤市撤市撤市撤市其他药品风险管理措施与活动其他药品风险管理措施与活动中药不良反应监测的基本情况中药不良反应监测的基本情况20042009年中药不良反应报告情况年中药不良反应报告情况中药病例报告数占总报告数的中药病例报告数占总报告数的12.5；0407年间快速增长；年间快速增长；07年后增长放缓；中化药年后增长放缓；中化药历年增长幅度基本持平；历年增长幅度基本持平；注射剂所占比例注射剂所占比例58.2，口服制剂占，口服制剂占35.8；严重病例报告数量排名前五位的类别依次为：理严重病例报告数量排名前五位的类别依次

23、为：理血剂、解表剂、补益剂、开窍剂、清热剂。这五血剂、解表剂、补益剂、开窍剂、清热剂。这五类药品的严重不良反应类药品的严重不良反应/事件报告占全部中药严重事件报告占全部中药严重病例报告的病例报告的88.1%。中药不良反应监测的基本情况中药不良反应监测的基本情况2009年中药不良反应报告情况年中药不良反应报告情况中药病例报告数占总报告数的中药病例报告数占总报告数的13.3；涉及涉及2600余个品种；余个品种；其中中成药占其中中成药占99.5，汤剂和饮片不足，汤剂和饮片不足0.5；注射剂所占比例注射剂所占比例52，口服制剂占，口服制剂占40；中成药报告数量排名前中成药报告数量排名前20的品种全部是

24、中药注射剂的品种全部是中药注射剂中药上市后的再评价中药上市后的再评价中药上市后再评价的起因和作用药品上市后再评价的定义国外：上市后药品再评价是针对上市后药品的安全性进行再评价。欧盟人用药品风险管理制度指南：上市后研究实施的目的是为了确定前期未了解的安全问题（产生假设），调查可能的危险性，或确认某一药品在上市后预期会发生的安全性问题。国内：根据医药学的最新水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已经批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否安全、有效、经济的合理用药原则作出科学评价。上市前药品研究的局限上市前药品研究的局限性性上

25、市前药品技术评价的上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平水平和注册管理的水平的渐进性的渐进性上市后药品不良反应监上市后药品不良反应监测发现的风险信号测发现的风险信号药品上市后广泛使用的药品上市后广泛使用的复杂性复杂性科学发展的局限性科学发展的局限性更合理的给药方案更合理的给药方案WHAT?WHAT?中药上市后研究发起的原因中药上市后研究发起的原因1、发现非预期的严重不良反应2、补充完善上市前安全性和疗效信息3、临床更合理的给药方案4、监管部门再评价或再注册的要求5、扩大使用人群、增加适应症药品管理临床使用市场开发使用者利益信息通报 第一期（第一期（5 5个品种，个品种，3 3个中药，其中个中

26、药，其中2 2个为中药注射剂）个为中药注射剂）壮骨关节丸与肝损害壮骨关节丸与肝损害 清开灵注射液与过敏反应清开灵注射液与过敏反应 双黄连注射剂与过敏反应双黄连注射剂与过敏反应 第二期（第二期（9 9个品种，个品种，1 1个中药）个中药）龙胆泻肝丸与肾损害龙胆泻肝丸与肾损害 第三期（第三期（5 5个品种，个品种，2 2个中药，个中药，1 1个植物药，均为注射剂）个植物药，均为注射剂）葛根素注射液的不良反应葛根素注射液的不良反应 穿琥宁注射剂的不良反应穿琥宁注射剂的不良反应 参麦注射剂的不良反应参麦注射剂的不良反应共34期第四期（第四期（5 5个品种，个品种，1 1个中药注射剂）个中药注射剂）20

27、032003年年 警惕警惕鱼腥草注射液鱼腥草注射液引起的不良反应引起的不良反应第五期（第五期（4 4个品种）个品种）20032003年年第六期（第六期（4 4个化学药，个化学药，1 1类中药）类中药）20042004年年 警惕警惕含马兜铃酸中药的安全性含马兜铃酸中药的安全性问题问题第七期（第七期（2 2个品种，个品种，1 1个植物药）个植物药）20042004年年 莪术油注射液莪术油注射液的不良反应的不良反应第八期（第八期（3 3个品种，个品种，2 2个中药，其中一个注射剂）个中药，其中一个注射剂）20052005年年 莲必治注射液与急性肾功能损害莲必治注射液与急性肾功能损害 警惕警惕克银丸克

28、银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎引起的肝损害和剥脱性皮炎第九期（第九期（2 2个品种，个品种，1 1个中药）个中药）20052005年年 警惕警惕白蚀丸白蚀丸引起的肝损害引起的肝损害第十期（第十期（1 1个品种，以往通报过，植物药）个品种，以往通报过，植物药）20062006年年 警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血第十一期（第十一期（3 3个品种）个品种）20062006年年 加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林第十二期（第十二期（2 2个品种）个品种）20072007年年 硫普罗宁、胸腺肽硫普罗宁、胸腺肽第十三期（第十三期（1 1个品种，国外

29、信息版）个品种，国外信息版）20072007年年 警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化 第十四期（第十四期（1 1个品种）个品种）20082008年年 警惕头孢曲松钠的严重过敏反应警惕头孢曲松钠的严重过敏反应 第十五期（第十五期（4 4个品种，国外信息版）个品种，国外信息版）20082008年年 重组人红细胞生成素、吗替麦考酚酯、抗癫痫药、重组人红细胞生成素、吗替麦考酚酯、抗癫痫药、抗抑郁药抗抑郁药第十六期（第十六期（1 1个品种，中药）个品种，中药）20082008年年 警惕警惕壮骨关节丸壮骨关节丸引起的肝损害引起的肝损害第十七期（第十七期（1

30、 1个品种，中药）个品种，中药）20082008年年 关注关注痔血胶囊痔血胶囊引起的肝损害引起的肝损害 第十八期（第十八期（1 1个品种）个品种）20082008年年 警惕头孢拉定导致血尿警惕头孢拉定导致血尿第十九期（第十九期（1 1个品种）个品种）20092009年年 警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害 第二十期（第二十期（1 1个品种）个品种）20092009年年 警惕克林霉素注射剂的严重不良反应警惕克林霉素注射剂的严重不良反应 关注藻酸双酯钠注射剂的严重不良反应关注藻酸双酯钠注射剂的严重不良反应 第二十一期（第二十一期（1 1个品种）个品种）20092009年年

31、 警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应 警惕警惕清开灵注射剂清开灵注射剂严重不良反应严重不良反应 第二十二期（第二十二期（2 2个品种）个品种）20092009年年 警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应 警惕警惕双黄连注射剂双黄连注射剂的严重不良反应的严重不良反应 第二十三期（第二十三期（2 2个品种）个品种）20092009年年 警关注穿琥宁、炎琥宁注射剂的安全性问题警关注穿琥宁、炎琥宁注射剂的安全性问题第二十四期（第二十四期（1 1个品种）个品种）20092009年年 警惕加替沙星的严重不良反应警惕加替沙星的严

32、重不良反应 第二十五期（第二十五期（1 1个品种）个品种）20102010年年 关于西布曲明的最新国际安全性信息关于西布曲明的最新国际安全性信息 第二十六期（第二十六期（1 1个品种）个品种）20102010年年 关注骨肽和复方骨肽注射剂的安全性问题关注骨肽和复方骨肽注射剂的安全性问题 第二十七期（第二十七期（1 1个品种）个品种）20102010年年 警惕警惕鼻炎宁制剂鼻炎宁制剂引起的严重过敏反应引起的严重过敏反应 第二十八期（第二十八期（1 1个品种）个品种）20102010年年 警惕镇静催眠药引起的异常睡眠行为警惕镇静催眠药引起的异常睡眠行为信息通报第二十九期（第二十九期（2 2个品种）

33、个品种）20102010年年 不同商品名或制剂的环孢素替换使用的风险不同商品名或制剂的环孢素替换使用的风险第三十期（第三十期（2 2个品种）个品种）20102010年年 警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定 和拉米夫定的横纹肌溶解症和拉米夫定的横纹肌溶解症第三十一期（第三十一期（1 1个品种）个品种）20102010年年 警惕异维警惕异维A A酸的严重皮肤损害及其他使用风险酸的严重皮肤损害及其他使用风险第三十二期（第三十二期（1 1个品种）个品种）20102010年年 关注中西药复方制剂维关注中西药复方制剂维C C银翘片的安全性问题银翘片的安全性问题

34、信息通报第三十三期（第三十三期（1 1个品种）个品种）20102010年年 警惕罗格列酮的心血管不良反应警惕罗格列酮的心血管不良反应第三十四期（第三十四期（1 1个品种）个品种）20102010年年 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险纹肌溶解发生风险中药上市后研究的起因中药上市后研究的起因含有朱砂治疗小儿惊风的中成药含有朱砂治疗小儿惊风的中成药81个品种，剂量个品种，剂量相差相差20余倍余倍中成药肝毒性药物的处方分析中成药肝毒性药物的处方分析中成药说明书中的剂量研究与儿童剂量研究（遵中成药说明书中的剂量研究与儿童剂量研究

35、（遵医嘱）医嘱）药品上市后研究的作用临床药品使用的需求广泛用药经验药品禁忌特殊人群长期用药安全性合并用药 新的，更好的给药方案同类药物的比较，寻找替代药药品上市后研究的作用企业市场开发新药用药培训；企业的药品风险管理；帮助上市药物重新定位，占有和扩大市场增加药品利用信息，如生命质量评价和经济学评价增加用药人群，如老年人，儿童发现新的治疗指征，减少药品标签上的限制，药品使用途径的改变。中药上市后研究的主要内容与方法中药上市后研究的主要内容与方法研究的内容：以安全性、有效性为核心，根据具体的研究目的来决定。研究的方法：药物流行病学、临床药理学、毒理学常用的药物流行病学方法研究方法描述性研究分析性研

36、究文献研究（二次研究）实验性研究ADR监测（主动，被动）生态学研究横断面研究病例对照研究队列研究RCT大型单纯性试验定性定量用于产生假设用于验证假设中药上市后研究的用途中药上市后研究的用途1.补充上市前研究中未获得的信息补充上市前研究中未获得的信息量量化化 已知ADR发生率或是有效效益的频率发生率或是有效效益的频率(1)精确度更高；精确度更高；(2)了解药物对特殊的人群组的作用；了解药物对特殊的人群组的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药比较并评价新药是否更优于其它常用药物。物。中药上市后研究的用途中药上市后研究的用途

37、2.获得上市前研究不可能得到的新信息获得上市前研究不可能得到的新信息 (1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证；学的方法和推理加以验证；(2)了解人群中药物利用的情况；了解人群中药物利用的情况；(3)卫生经济学评价。卫生经济学评价。3.总体贡献总体贡献 (1)确保用药安全确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务履行伦理和法律的义务中药中药上市后再评价的探索与实践上市后再评价的探索与实践痔血胶囊痔血胶囊起因：08年6月ADR报告，19例，8例肝损害评价与控制：现场调查、专家咨询会、企业沟通会、修改说明书、不良反应信息通报（17期）

38、通报后：1个月内，96例报告，92例肝损害（肝功能异常、黄疸等）加强控制：停止生产、销售，召回产品，启动安全性研究中药中药上市后再评价的探索与实践上市后再评价的探索与实践中药注射剂中药注射剂提出好的临床问题提出好的临床问题基于前人的工作形成恰当的研究假设基于前人的工作形成恰当的研究假设选择检验假设最适宜的研究方法选择检验假设最适宜的研究方法制定研究计划和实施方案制定研究计划和实施方案严格按方案实施严格按方案实施合理地分析和解说研究结果合理地分析和解说研究结果中药中药上市后再评价的探索与实践上市后再评价的探索与实践其它 胶囊 阿胶制剂 中药上市后临床研究的几个问题中药上市后临床研究的几个问题1、

39、上市后临床研究与I II III 期临床研究的关系2、IV期临床研究与上市后临床研究3、什么情况下需要在上市后进行非临床的安全性研究4、非临床安全性研究与临床研究可以同时进行吗？5、以主动监测的方法进行上市后的安全性研究，采用干预性研究或非干预性研究应如何确定？在非干预性的主动监测中不能取得与安全性相关的实验室数据怎么办？采用前瞻性研究或回顾性研究应如何确定？中药注射剂上市后临床研究的几个问题中药注射剂上市后临床研究的几个问题6、为什么上市后的临床研究应在说明书范围内进行7、在有效性临床试验研究中需要做剂量研究吗？剂量研究时可以超出说明书范围吗？8、注射剂临床试验中确实难以做到盲法怎么办？9、如何看待有效性研究中的安慰剂对照和阳性药对照10、上市后临床研究的基本原则是什么？结束语 药品风险存在于药品的整个生命周期，风险管理需贯穿始终。中药上市后的不良反应监测与再评价是风险控制的重要手段，也是完善药品的安全有效信息，提升治疗作用、扩大治疗用途的必然途径。上市后评价的核心是风险/效益评价，但是对于某些药品质量风险也是必须考虑的因素。我们处在药品上市后研究与再评价的起步阶段，需要各方面的共同努力。谢谢！