肿瘤发病机制终稿.ppt

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1、宁宁夏夏医医科科大大学学第第二二附附属属医医院院肿肿瘤瘤内内科科副主任医师副主任医师 李咏梅李咏梅 第四章 肿瘤的发病机制机体与环境机体与环境n n机体因素 基因、免疫、营养代谢、体内 激素 n n环境因素 物理、化学、生物环境和机体在肿瘤发生中的相互作用 化学因素化学因素遗传素质遗传素质 物理因素物理因素 生物因素生物因素免疫状态免疫状态 DNA DNA损伤修复损伤修复 致癌物代谢致癌物代谢 机体机体 DNADNA损伤损伤 基因突变基因突变 基因异常改变积累基因异常改变积累正常细胞正常细胞 恶性转化细胞恶性转化细胞 第一节第一节 肿瘤发生的分子生物学研究肿瘤发生的分子生物学研究n n原癌基因

2、的概念和癌基因的概念n n抑癌基因n n凋亡调控基因和DNA修复调节基因n n端粒、端粒酶和肿瘤原癌基因、癌基因及其产物 1970年Bishop，Varmus及同事们在研究鸡肉瘤病毒(Rous sarcoma virus，RSV)时，发现RSV所携带的src基因能够使正常细胞转化为肿瘤细胞；随后发现src基因亦存在于人类的正常细胞。进一步研究表明，生物界有一类在长期的进化过程中被保留下来的高度保守基因，调控着正常细胞的生命活动，包括细胞增生、生长因子信号传递、细胞周期进展、细胞存活以及DNA转录等。一旦这类基因发生某些错误(如突变、缺失、扩增或重排等)或功能丧失时，极易导致本来就存在于正常细胞

3、中的以非激活形式存在的本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的原癌基因原癌基因(proto-oncogene)转变为可使正常细胞转化为肿转变为可使正常细胞转化为肿瘤的转化基因瘤的转化基因(transforming gene)或癌基因或癌基因(oncogene)。原癌基因和癌基因原癌基因和癌基因n n原癌基因原癌基因 指能在各种环境或遗传因素作用下被激指能在各种环境或遗传因素作用下被激活变为癌基因的活变为癌基因的DNADNA序列，这些序列在正常细胞序列，这些序列在正常细胞中以非激活的形式存在。中以非激活的形式存在。n n癌基因编码的蛋白与原癌基因有量或结构的不同，癌基因编码的蛋白与原癌基因有量

4、或结构的不同，这些蛋白通过改变正常靶细胞的生长与代谢，促这些蛋白通过改变正常靶细胞的生长与代谢，促进细胞逐渐转化为癌细胞。进细胞逐渐转化为癌细胞。n n癌基因与原癌基因的发现促进了对肿瘤发病机制癌基因与原癌基因的发现促进了对肿瘤发病机制的认识，是分子生物学的重大成就。的认识，是分子生物学的重大成就。原癌基因、癌基因及其产物n原癌基因可因多种因素的作用而被激活成原癌基因可因多种因素的作用而被激活成为癌基因。癌基因可以理解为具有潜在的为癌基因。癌基因可以理解为具有潜在的转化细胞能力的基因转化细胞能力的基因原癌基因的激活n 点突变、移码突变点突变、移码突变n 染色体易位染色体易位 n 基因扩增基因扩

5、增n 启动子的插入启动子的插入n 基因转录的改变基因转录的改变抑癌基因抑癌基因n n抑癌基因 ：在正常情况下细胞内的另一类基因的产物能抑制细胞的生长，谓之抗癌基因(antioncogenes)或肿瘤抑制基因(tumour-suppressor genes)；当它们发生遗传上的错误改变而失活或功能丢失时，细胞将失去这种重要的负性调控物质，正常细胞即可能转变为肿瘤细胞。抑癌基因抑癌基因n目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。它们的产物都是以转录调节因子的方式调节核转录和细胞周期的核蛋白。n其它的肿瘤抑制基因还有其它的肿瘤抑制基因还有n神经纤维瘤病-l基因(neurofibromat

6、osis I，NF-1)、n结肠腺瘤性息肉基因(adenomatous polypsis coli，APC)、n结肠癌丢失基因(deleted in colon carcinoma，DCC)、np16基因、Wilm瘤-l基因(WT-1)、PTEN、DPC4等。抑癌基因抑癌基因p53 定位于定位于1717号染色体号染色体p13p13区区 n np53p53具有抑制细胞生长的特性，正常细胞内具有抑制细胞生长的特性，正常细胞内p53p53的活性受到的活性受到严格控制严格控制 n n正常状态下正常状态下p53p53的半衰期非常短，的半衰期非常短，p53p53的蛋白表达维持在低的蛋白表达维持在低水平水平

7、 n n当细胞处于当细胞处于DNADNA损伤等应激状态下，有多种机制能阻断损伤等应激状态下，有多种机制能阻断p53p53的降解，促使的降解，促使p53p53蛋白迅速增加，防止非正常生长或恶蛋白迅速增加，防止非正常生长或恶性转化的发生性转化的发生 抑癌基因抑癌基因p53n n突突变变的的p53p53基因往往表达无活性的基因往往表达无活性的p53p53蛋白，蛋白，丧丧失了抑制失了抑制肿肿瘤瘤细细胞生胞生长长和和诱导细诱导细胞凋亡的能力。胞凋亡的能力。n np53p53基因的缺失或突基因的缺失或突变变已被已被证实证实是多种是多种肿肿瘤瘤发发生的原因之一，可生的原因之一，可见见于于高达高达50%50%

8、以上的人以上的人类肿类肿瘤中。瘤中。n nP53P53肿肿瘤防治的瘤防治的“明星分子明星分子”n n重重组组人人p53p53腺病毒注射液（商品名腺病毒注射液（商品名“今又生今又生”）凋亡调控基因凋亡调控基因n nBcl-2Bcl-2家族成员中重要的凋亡抑制蛋白家族成员中重要的凋亡抑制蛋白 ,Bcl-2,Bcl-2抑制凋亡。抑制凋亡。n n位于染色体位于染色体t t（14;1814;18）n n防止细胞死亡和潜在癌基因功能防止细胞死亡和潜在癌基因功能 ，Bcl-2Bcl-2蛋白增多时，细胞长期存活蛋白增多时，细胞长期存活n n定位于线粒体、内质网以及核膜上定位于线粒体、内质网以及核膜上n n多种

9、肿瘤中存在多种肿瘤中存在Bcl-2Bcl-2的过度表达的过度表达 n n抑制抑制Bcl-2Bcl-2表达的反义寡核苷酸策略表达的反义寡核苷酸策略 n nOblimersenOblimersen （G3139G3139，靶向，靶向Bcl-2Bcl-2第第6 6外显子开放阅读框的反义寡核外显子开放阅读框的反义寡核苷酸苷酸 ，用于淋巴瘤的，用于淋巴瘤的II II期临床期临床 ）n单个的基因改变尚不足以造成细胞的完全单个的基因改变尚不足以造成细胞的完全恶性转化。恶性转化。n要使得细胞完全恶性转化，需要多个基因要使得细胞完全恶性转化，需要多个基因的改变，包括几个癌基因的激活，两个或的改变，包括几个癌基因

10、的激活，两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和和DNA修复基因的改变。修复基因的改变。端粒、端粒酶与肿瘤的关系端粒和端粒酶端粒和端粒酶端粒和端粒酶端粒和端粒酶n n染色体末端存在一种维持染色体稳定和完整的特染色体末端存在一种维持染色体稳定和完整的特殊结构殊结构端粒（端粒（telomeretelomere）,它能防止染色体它能防止染色体DNADNA降解、末端融合、缺失和非正常重组。降解、末端融合、缺失和非正常重组。n n 端粒结构：端粒端粒结构：端粒DNA-DNA-端粒结构蛋白。端粒结构蛋白。n n人和脊椎动物端粒人和脊椎动物端粒DNADNA均为（均为（

11、TTAGGGTTAGGG）n n。肿瘤的“端粒-端粒酶”假说n n1991年，Harley提出“端粒-端粒酶”假说。他认为：端粒可能是细胞有丝分裂的计时钟（mitotic clock）。细胞在有丝分裂中，端粒DNA不断丢失，使端粒缩短。缩短到一定程度时可能触发某种信号，退出细胞周期而老化，死亡。此阶段端粒酶被激活，恢复端粒的功能，使细胞逃避死亡而获得永生化。端粒酶与肿瘤的关系n n“端粒-端粒酶”假说认为端粒酶的再激活与细胞永生化和恶性肿瘤的发生发展有密切关系，大量研究已证实了此推论。n nBednarekBednarek等，化学诱发鼠皮肤乳头状瘤发生发展过等，化学诱发鼠皮肤乳头状瘤发生发展过

12、程中端粒酶活性变化。高水平端粒酶活性：程中端粒酶活性变化。高水平端粒酶活性：1010周，周，1/111/11；3030周，周，11/1111/11。说明肿瘤的发生发展与端粒。说明肿瘤的发生发展与端粒酶有密切关系酶有密切关系第二节第二节 影响肿瘤发生发展的影响肿瘤发生发展的 内在因素及机制内在因素及机制遗传因素遗传因素n n 遗传因素对肿瘤的发生作用在动物实验中已遗传因素对肿瘤的发生作用在动物实验中已得得 到证实。到证实。n n 流行病学证实一些癌前病变以常染色体显性流行病学证实一些癌前病变以常染色体显性遗遗 传的规律出现。传的规律出现。n n 多数肿瘤中，遗传因素只是表现为对致癌因多数肿瘤中，

13、遗传因素只是表现为对致癌因素的易感性，遗传与环境协同起作用，而环境因素的易感性，遗传与环境协同起作用，而环境因素更为重要。素更为重要。遗传因素遗传因素n目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。等。遗传因素遗传因素n不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。n真正直接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿真正直接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿瘤瘤n遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对遗传因素在大多数肿瘤发

14、生中的作用是对致癌因子的易感性或倾向性。致癌因子的易感性或倾向性。n遗传因素与环境因素在肿瘤发生中协同作遗传因素与环境因素在肿瘤发生中协同作用，而环境尤为重要。用，而环境尤为重要。遗传因素遗传因素n一些癌前病变，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等，它们本身不是恶性肿瘤，但恶变率极高，100的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病的病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠腺癌。这些肿瘤和这些肿瘤和癌前病变都属单基因遗传，以常染色体显癌前病变都属单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。性遗传的规律出现。第二节第二节 影响肿瘤发生发展的影响肿瘤发生发展的 内在因素及机制内在因素及机制n n宿主对肿瘤的

15、反应肿瘤免疫的恶性转化肿瘤免疫n 肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，体液免疫为辅。n 参加细胞免疫的效应细胞主要有CD8+的细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞。n 体液免疫机制参加抗肿瘤反应的主要是激活补体和介导NK细胞参加的ADCC。肿瘤细胞免疫肿瘤细胞免疫n1、CD8+的细胞毒性T细胞 （cytotoxic T lymphocyte CTL）n CTL被白细胞介素2(1L2)激活后可以通过其T细胞受体识别瘤细胞上的人类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)I型分子而释放某

16、些溶解酶将瘤细胞杀灭。CTL的保护作用在对抗病毒所致的肿瘤(如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV导致的肿瘤)时特别明显。n nIL-2IL-2被称为被称为T T细胞生长因子。细胞生长因子。IL-2IL-2主要以自分泌或旁分泌的主要以自分泌或旁分泌的方式，诱导特异性方式，诱导特异性CTLCTL克隆增殖，杀伤肿瘤细胞。克隆增殖，杀伤肿瘤细胞。肿瘤细胞免疫肿瘤细胞免疫nNK细胞细胞 NK细胞是不需要预先致敏的能杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞。由IL2激活后，NK细胞可以溶解多种人体肿瘤细胞，其中有些并不引起T细胞的免疫反应，因此NK细胞是抗肿瘤免疫第一线的抵抗力量。NK细胞识别靶细胞的机制可能是通过NK细胞受

17、体和抗体介导的细胞毒作用(ADCC)。肿瘤细胞免疫肿瘤细胞免疫n巨噬细胞巨噬细胞 巨噬细胞在抗肿瘤反应中与T细胞协同作用。T细胞产生的Y干扰素可激活巨噬细胞，而巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF)和活性氧代谢产物在溶解瘤细胞中起主要作用。此外巨噬细胞的Fc受体还可与肿瘤细胞表面的IgG结合，通过ADCC杀伤肿瘤细胞。肿瘤细胞逃避机体的免疫监视的可能机制n 机体免疫系统可以清除异己分子，而在免疫抑制时，无力清除突变细胞，从机体免疫系统可以清除异己分子，而在免疫抑制时，无力清除突变细胞，从而发生肿瘤。而发生肿瘤。n 免疫监视机制在抗肿瘤中的作用的最有力的证据，是在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的

18、病人中恶性肿瘤的发病率明显增加。如在器官移植的受者和AIDS病患者中发生淋巴瘤的可能也大大增加。恶性肿瘤患者随着病程的发展和病情恶化每伴有免疫功能普遍下降，这在晚期患者尤为突出。n 相反有些肿瘤，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等肿瘤患者，由于机体免疫功能增高可发生自发消退。但是大多数的恶性肿瘤发生于免疫机能正常的人群，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系统的机制还不完全清楚。第三节第三节 恶性肿瘤的转移机制恶性肿瘤的转移机制n n瘤细胞从原发肿瘤脱落n n瘤细胞侵袭周围组织n n瘤细胞侵入血管活淋巴管n n循环中的瘤细胞n n肿瘤细胞的滞留、黏附、穿出管壁n n转移瘤的形

19、成恶性肿瘤的侵袭、转移过程原发肿瘤增殖原发肿瘤增殖肿瘤血管新生肿瘤血管新生消化基底膜消化基底膜肿瘤细胞穿入血管或淋巴管，肿瘤细胞穿入血管或淋巴管，形成瘤栓并转移到远端器官形成瘤栓并转移到远端器官穿出血管并形成微小转移灶穿出血管并形成微小转移灶肿瘤血管新生肿瘤血管新生转移灶增殖转移灶增殖肿瘤与血管生成肿瘤与血管生成微小病灶肿瘤生长血管生成血管侵润微小转移形成转移(无血管的肿瘤)(触发血管生成)(血管生成的肿瘤)(肿瘤进入血管内)(远处播种)(再次血管生成)开关开关正常和肿瘤的血管系统正常和肿瘤的血管系统n n正常血管正常血管 肿瘤血管肿瘤血管.减少整联蛋白表达成熟因子递呈更少依赖细胞存活因子.通透性差.支持外膜细胞递呈总结总结n肿瘤是多步骤发生、多基因突变的演进性肿瘤是多步骤发生、多基因突变的演进性疾病；疾病；n肿瘤的遗传易感性；肿瘤的遗传易感性；n癌基因激活和抑癌基因失活癌基因激活和抑癌基因失活；n 生长因子及其受体与细胞内信号转导的异生长因子及其受体与细胞内信号转导的异常；常；n肿瘤发生是免疫监视功能丧失的结果。肿瘤发生是免疫监视功能丧失的结果。谢谢 谢谢！