如何优化EGFR-TKI在晚期NSCLC中的应用--陈文萍.ppt

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1、如何优化EGFR-TKI在晚期NSCLC中的应用宋勇南京军区南京总医院肺癌中心南京军区南京总医院肺癌中心2011年09月25日NSCLC一线含铂两药化疗的疗效现状 AuthorRegimensNo.ofpatientsRR(%)MS(months)1-ys(%)SWOG 9509Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836ECOG 1594Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA292288293290212117158.18.17.48.331363135ILCPGEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP20520120130323

2、09.089.099.05374337EORTCTax/CDDPGEM/CDDPGEM/Tax3136278.18.86.9353226JMDBGEM/CDDPPEM/CDDP86386228.230.610.310.3-8-10月月30-40%35%即便使用了多种第三代联合化疗方案，大多数患者仍处于盲目的“陪绑”化疗状态有效者的生存期不能突破一年储大同 当代肿瘤内科治疗方案评价第三版突变状态未知的初治、腺癌、非吸烟患者选择EGFR-TKIIPASS人群（初治、腺癌、非吸烟NSCLC患者）易瑞沙C/P疗效mPFS5.7月5.8月HR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p0.00

3、01ORR43%32%p=0.0001mOS18.8月17.4月HR=0.90(0.79,1.02)p=0.1087 生活质量FACT-L48%40.8%p=0.0148TOI46.4%32.8%P0.00015M+GefitinibC/PN132129Events 104 (78.8%)95 (73.6%)HR(95%CI)=1.00 (0.76,1.33)p=0.990M-GefitinibC/PN9185Events 82 (90.1%)74 (87.1%)HR(95%CI)=1.18(0.86,1.63)p=0.309EGFR Mutation+EGFR Mutation-Median

4、 OSGefitinib:21.6 monthsC/P:21.9 monthsMedian OSGefitinib:11.2 monthsC/P:12.7 monthsIPASS研究：更新的中位生存期（2010 ESMO）化疗和靶向治疗均为有效的治疗使用顺序先后对疗效影响如何？TORCH 研究设计分层:l组织学l吸烟状态l性别l国家(意大利，加拿大)l年龄l种族随机一线化疗*一线厄洛替尼*二线厄洛替尼*二线化疗*对照组试验组1:1PDPD*化疗：n顺铂 80 mg/m2,d1n吉西他滨 1200 mg/m2,d1 d8 每3周，共6周期*厄洛替尼:n150 mg/d p.o.直至进展比较一线厄

5、洛替尼二线顺铂吉西他滨与一线顺铂吉西他滨二线厄洛替尼治疗晚期NSCLC的III期研究TORCH：入组人群基线特征完全符合西方NSCLC流行病学的情况TORCH：入组人群基线特征完全符合西方NSCLC流行病学的情况 TORCH：无进展生存PFS顺铂/吉西他滨厄洛替尼Gridelli C,et al.ASCO 2010.Abstract 7508.OS:overall survival 处危险患者 对照组 试验组3803802261971088834341116142月生存概率0.00.20.40.60.81.0061218243036HR 1.36(95%Cl 1.12-1.65)Log-ran

6、k检验 p=0.002中位OS患者事件月(95%Cl)顺铂/吉西他滨38018912.0(10.3-14.8)厄洛替尼3802268.5(7.2-10.5)TORCH：更新的总生存（2010年5月 中位随访12.9个月）ASCO 2010 C.Gridelli,et al.,Abstract#7508380例先化疗例先化疗760例患者例患者380例先用厄洛替尼例先用厄洛替尼283例例(74%)进展进展15例死亡例死亡82例未进展例未进展 72例未进行二线例未进行二线厄洛替尼治疗厄洛替尼治疗211例例(55%)开始二线开始二线厄洛替尼治疗厄洛替尼治疗21例死亡例死亡40例未进展例未进展319例例

7、(84%)进展进展 133例未进行二例未进行二线线GP治疗治疗186例例(49%)开始二线开始二线GP治疗治疗TORCH：患者接受的治疗lGP方案化疗总体缓解率高于厄洛替尼l无论TKI还是化疗，在二线使用疗效低于一线l含铂两联化疗的缓解率的降低比厄洛替尼更明显客观缓解率(%)一线二线一线二线西方非选择性人群中化疗和TKI一线和二线使用的有效率180%TORCH引发的思考l对于非选择性的西方人群，化疗是首选的一线治疗中位生存化疗组12个月，厄洛替尼组8.5个月（P=0.002）l使用对这个人群更有效的治疗时，有更多患者有机会接受后续治疗化疗组25.4%(72/283)的进展患者不接受二线治疗，而

8、厄洛替尼组高达41.7%（133/319）不同特征的人群会怎样？吉非替尼吉非替尼(n=115)卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇(n=115)IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突变既往未化疗ECOG PS 0-2=75岁(N=230)主要终点PFSRNEJGSG002研究吉非替尼对照紫杉醇卡铂一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的日本III期研究研究研究突变检测方法：PNA-LNA PCR Clamp法N Engl J Med 2010;362:2380-8.新英格兰医学杂志2010年全文发表N Engl J Med 2010;362:2380-8.NEJGSG002研究两组基线条件平衡NEJGS

9、G002主要终点：PFSNEJGSG002研究次要终点：ORRN Engl J Med 2010;362:2380-8.客观缓解率(%)P0.001NEJGSG002次要终点：OSEGFR-TKI与含铂方案对与含铂方案对OS的影响的影响其它方案对其它方案对OS的影响的影响NEJ002研究对我们的启示l在EGFR基因突变的患者中l易瑞沙缓解率总体上优于化疗l化疗用于一线或二线使用，缓解率相近。而易瑞沙缓解率有明显降低l一线使用易瑞沙的患者，二线有高达88.3%可使用化疗，其中绝大多数为含铂两联化疗l再次提示亚裔EGFR基因突变的患者需要与西方患者有不同的治疗策略。对于后续治疗对OS的影响的分析提

10、示，EGFR-TKI是EGFR突变的NSCLC患者是最重要的治疗药物，在其整个治疗过程中都不应忽略l对于PS评分好的患者，EGFR-TKI,含铂方案和培美曲赛/多西他赛三种方案的序贯使用可能更优对于EGFR基因敏感突变患者，为什么应该一线就给予EGFR-TKI治疗？理由一：易瑞沙一线治疗，给EGFR基因敏感突变患者带来比化疗更高的疗效（PFS和 ORR）和生活质量，且毒性更小易瑞沙给基因敏感突变患者带来更高的疗效（PFS和 ORR）研究入组患者设计M+病例数结果IPASSTony Mok,NEJM 09既往未化疗不吸烟或少吸烟腺癌（N=1217)吉非替尼 vs 卡铂/紫杉醇261HR(95%C

11、I)=0.48(0.36,0.64),p0.0001ORR 71%vs 47%,p=0.0001NEJ002Maemondo,NEJM 10EGFR基因敏感突变既往未化疗75岁(N=230)吉非替尼 vs 卡铂/紫杉醇224HR(95%CI)=0.30(0.22,0.41),p0.001ORR 74%vs 31%,p0.001WJTOG3405Mitsudomi,Lancet 10EGFR基因敏感突变既往未化疗75岁(N=177)吉非替尼 vs 顺铂/多西他赛172HR(95%CI)=0.49(0.34,0.71),p0.0001 ORR 62%vs 32%,p0.0001First-sign

12、alLee,WCLC09既往未化疗 75岁不吸烟腺癌(N=309)吉非替尼 vs 顺铂/吉西他滨42HR(95%CI)=0.61(0.31,1.22),p=0.084ORR 85%vs 38%,p=0.002突变患者一线使用易瑞沙，中位生存期可超过2年1.Schiller JH,et al.N Engl J Med 2002;346:92-98.2.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.3.Yang CH,et al.Presented at 2010 ESMO.4.Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract

13、 7519.5.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗未经选择患者(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞非鳞癌患者(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇腺癌、不/少吸烟患者(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.730.905101520253035未经选择人群临床特征选择人群基因靶点选择人群1999.1-2001.7易瑞沙上

14、市前(n=58)2002.7-2004.12易瑞沙上市后(n=78)日本136例EGFR敏感基因突变患者总生存期一项评估易瑞沙日本上市后对EGFR敏感基因突变患者生存期影响的回顾性研究基线特征均衡可比日本易瑞沙上市前后突变患者生存期的比较Takano T,et al.J Clin Oncol 2008;26:5589-5595.Takano T,et al.J Clin Oncol 2008;26:5589-5595.易瑞沙上市后突变患者的总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍1.00.80.60.40.2001224364860时间(月)生存概率1999-2001(n=58)2001-2

15、004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.213.6个月小分子TKI不可替代的益处口服方便提高患者生活质量改善症状血液学毒性更低Post hoc calculations performed on patients who improvedTotal FACT-Ln=131TOIn=131Symptoms by LCSn=131改善的患者数,n(%)92(70.2)92(70.2)99(75.6)中位改善时间，天8118最短最长改善的时间,天6-2096-856-255Thongprasert et al IASLC 2010IPASS基因敏感突变亚组：至生活质量改善和症状改善

16、的时间NEJ002：易瑞沙显著提高生活质量和改善相关症状改善率改善率(%)P0.001P0.001Data presented at 2010 IASLC-ESMO 2nd ELCC.NEJ002/WJTOG3405：易瑞沙显著减少严重血液学不良反应 3级中性粒细胞减少(%)Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;Published online December 21,2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.P0.001P0.001理由二：E

17、GFR基因敏感突变患者一线若不使用易瑞沙，可能错过易瑞沙发挥疗效的最佳时机Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.客观缓解率(%)26%一线二线对于EGFR基因敏感突变患者，易瑞沙一线治疗缓解率较二线疗效提高26%；相反化疗一线使用和二线使用疗效相当 NEJ002：易瑞沙和化疗一线和二线使用各自的有效率一线二线研究名称 一线RR 二线RR 一线PFS二线PFSNEJ00273.7%58.5%NTUH 76%54%8.2M7MIPASS70%10MINETERST 42%7M易瑞沙用于EGFR基因敏感突变患者一线RR、PFS高于二线1.Wu et al.

18、AJRCCM 2008;2.Morita et al.ASCO 20083.Mok et al ESMO 2008;4.Douillard et.al.Lancet 2008 WJTOG3405(IRESSA)M+N=88/187基因突变患者客观缓解率（ORR%）EGFR-TKI用于突变阳性患者 一线治疗疗效高于二线IPASS(IRESSA)M+N=261/437Jackman(IRESSA/TARCEVA)M+N=84/223INTEREST(IRESSA)M+N=44/297V15-32(IRESSA)M+N=31/57BR21(TARCEVA)M+N=34/204ISEL(IRESSA)

19、M+N=26/215NEJ002(IRESSA)M+N=115/230一线使用二线使用一线错过EGFR-TKI，错过EGFR-TKI发挥最大疗效的时机Owonikoko TK,et al.ASCO 2011 Abstract 7602.客观缓解率(%)400细胞400细胞4-5针2-3针2-4片5-15ml检测方法推荐新鲜组织测序或ARMS测序或ARMSARMSARMSARMSARMS固定包埋ARMSARMSARMSARMSARMSARMS*约15%的肺癌患者初诊时即发现胸水，约50%的患者在疾病进展过程中会出现胸水。约80%的胸水标本中可镜检到肿瘤细胞EGFR突变检测至少需要200-400个

20、肿瘤细胞1.Kimura H,et al.British Journal of Cancer 2006;95:1390-1395.2.Kimura H,et al.Cancer Sci.2006;97(7):642-648.3.Cavalli et al.,Lung Cancer 2006;54:265-266.4.Data on file.测序法与测序法与ARMS法比较法比较测序法ARMS敏感度20-30%1%FFPE标本成功率低高检测流程复杂慢长简单快速数据分析要求高低假阳性机会(交叉污染)多少假阴性机会多少仪器成本高低商用试剂盒无有试剂成本低略高之前 现在 今后EGFR 突变检测：突变检

21、测：更精准预测更精准预测TKI疗效疗效外显子外显子s 116外显子外显子s 1824外显子外显子s 2528EGFR转录转录外显子外显子 17对对EGFR-TKI敏感或耐药敏感或耐药对对EGFR-TKI的敏感度未知的敏感度未知1818192021缺失缺失L858RG719A/SL861XP694XV700DE709XG735SV738F V742AT751IS752YD761NA763VN765AS768IT783AL792PL798FG810SN826SL838VT847II853TA859TE866KL833VH835LH850NV851XG863DA864T L730F P733LE74

22、6KL688PV689MI715SL718PS720XD761YD770_N771 insNPGT790MRiely,et al.Clin Cancer Res 2006.EGER活化突变：明确活化突变：明确的的基因突变基因突变IPASS:男性与曾吸烟的腺癌患者也有可观的突变率lIPASS研究总体EGFR基因敏感突变率59.7%0102030405060708049.063.060.057.160.746.957.860.256.768.5EGFR基因突变率(%)男女PS 0/1PS 2不吸烟曾吸烟局部晚期转移性65岁Mok T.Presented at ESMO 2008.病理类型为腺癌可预

23、测EGFR基因突变男性女性非腺癌腺癌非腺癌Onozato et al(unpublished observation)腺癌腺癌患者中吸烟和男性也有较高比例的突变率(N=679)尽快对初治患者进行EGFR突变检测英国NICE和ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测欧洲专家研讨会建议至少所有腺癌患者，和/或非吸烟患者应进行检测1Journal of Thoracic Oncology Volume 5,Number 10,October 2010l 应把针对该人群的最佳治疗药物放在一线使用。对有EGFR基因敏感突变的患者一线治疗应当优先考虑使用易瑞沙，IPASS人群（初治、腺癌、非吸烟NSCLC患者）mpfs、ORR、生活质量优于一线含铂化疗，而mos相似。l易瑞沙耐受性良好，不影响患者接受后续含铂两联化疗的可能性l 应在临床实践中对所有NSCLC患者开展EGFR基因突变检测，特别是腺癌患者，更应尽可能地进行检测。总结谢谢大家！谢谢大家！欢迎访问南京军区总医院肺癌中心网站欢迎访问南京军区总医院肺癌中心网站