第十一章-抗生素后效应与逆反效应.ppt

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1、第十三章第十三章 抗生素作用的后效应及逆反效应抗生素作用的后效应及逆反效应第一节第一节 抗生素作用的后效应抗生素作用的后效应一、抗生素后效应的测定方法一、抗生素后效应的测定方法二、影响二、影响PAE的因素的因素 三、三、PAE期间细菌学特性期间细菌学特性 四、抗生素或抗菌药物产生四、抗生素或抗菌药物产生PAE的机理的机理五、五、PAE的临床意义的临床意义第二节第二节 抗生素作用的逆反效应抗生素作用的逆反效应 第一节第一节 抗生素作用的后效应抗生素作用的后效应v抗生素最低抑菌浓度抗生素最低抑菌浓度(MIC)的标准测定方法是的标准测定方法是将一定数量的细菌将一定数量的细菌(105106/ml)连续

2、地与药连续地与药物接触物接触,这与体内的实际情况相关甚远这与体内的实际情况相关甚远,体内体内的的情况往往是大量的细菌所接触的药物的浓情况往往是大量的细菌所接触的药物的浓度度是波动的是波动的。欲利用体外动力学模型来更为。欲利用体外动力学模型来更为正确地摸拟被感染患者的抗菌剂量时正确地摸拟被感染患者的抗菌剂量时,应尽可应尽可能地了解各种由药物和细菌交互作用而产生能地了解各种由药物和细菌交互作用而产生的影响。的影响。第一节第一节 抗生素作用的后效应抗生素作用的后效应v抗生素后效应抗生素后效应(post-antihiatic effect,PAE)系指细系指细菌与抗生素短暂接触菌与抗生素短暂接触,当药

3、物浓度下降至低于当药物浓度下降至低于MIC或或消除后消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。细菌的生长仍受到持续抑制的效应。vPAE是抗生素药效学的一个重要特性。是抗生素药效学的一个重要特性。PAE这一现这一现象象,早在早在20世纪世纪50年代早已被发现年代早已被发现,但一直未被重视。但一直未被重视。迟至迟至20世纪世纪70年代中期以后年代中期以后,关于关于PAE的研究日益的研究日益深入。目前，深入。目前，PAE已作为评价新抗生素给药方案、已作为评价新抗生素给药方案、指导临床合理用药的一个重要指标。指导临床合理用药的一个重要指标。一、抗生素后效应的测定方法一、抗生素后效应的测定方法vv抗生素后

4、效应的测定方法可简单地通过测定药物消抗生素后效应的测定方法可简单地通过测定药物消除后的细菌生长动力学的方法来决定。最标准化的除后的细菌生长动力学的方法来决定。最标准化的方法是通过反复洗涤方法是通过反复洗涤,药物钝化或是药物钝化或是1001000倍的倍的稀释度稀释至新鲜培养基的方法将药物快速除去。稀释度稀释至新鲜培养基的方法将药物快速除去。以这种方法来测定以这种方法来测定PAE的的曲线，并不表现出当药的的曲线，并不表现出当药物去除后细菌的生长开始是平稳的物去除后细菌的生长开始是平稳的,而后迅速进入对而后迅速进入对数生长期。但当菌体经过增加数生长期。但当菌体经过增加10倍数量的时间后倍数量的时间后

5、,其以后的生长速率就与没有接触过药物的对照组的其以后的生长速率就与没有接触过药物的对照组的生长速率相一致。生长速率相一致。二、影响二、影响PAE的因素的因素 v（一）影响体外一）影响体外PAE的因素的因素v1、抗生素种类、抗生素种类v体外体外PAE因抗生素种类不同而不同。通常因抗生素种类不同而不同。通常,对于革兰对于革兰阳性球菌而言阳性球菌而言,那些抑制那些抑制RNA和蛋白质合成药物如和蛋白质合成药物如大环内酯类、氨基糖苷类产生的大环内酯类、氨基糖苷类产生的PAE最长；最长；DNA回回旋酶抑制剂如氟喹诺酮类次之；旋酶抑制剂如氟喹诺酮类次之；-内酰胺类及叶酸内酰胺类及叶酸抑制剂如磺胺类产生抑制剂

6、如磺胺类产生PAE最短。对于革兰阴性杆菌最短。对于革兰阴性杆菌而言而言,那些抑制那些抑制RNA和蛋白质合成的药物同样有显和蛋白质合成的药物同样有显著的著的PAE。阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所产生的所产生的PAE与克拉霉素有显著区别与克拉霉素有显著区别(P0.05)；罗；罗红霉素对肺炎链球菌的红霉素对肺炎链球菌的PAE与克拉霉素有显著区别。与克拉霉素有显著区别。2、抗生素浓度及与细菌接触时间、抗生素浓度及与细菌接触时间v对大环内酯类抗生素后效应的研究发现对大环内酯类抗生素后效应的研究发现,其其PAE效应效应与抗生素浓度及接触时间有关。如罗红霉素对酿脓与

7、抗生素浓度及接触时间有关。如罗红霉素对酿脓链球菌在链球菌在5MIC时时PAE为为3h,而在而在10MIC时由为时由为5h；阿齐霉素在；阿齐霉素在8MIC时对流感嗜血杆菌的时对流感嗜血杆菌的PAE均较均较在在4MIC时为高。在接触时间上时为高。在接触时间上,流感嗜血杆菌与阿流感嗜血杆菌与阿齐霉素接触齐霉素接触2h组，其组，其PAE值远超过接触值远超过接触1h组。多数组。多数情况下情况下,大环内酯类只有在药物浓度等于或大于大环内酯类只有在药物浓度等于或大于MIC时才会出现时才会出现PAE效应效应,且在且在510MIC时时PAE最长。最长。3、抗生素联用情况、抗生素联用情况v抗生素联用对抗生素联用对

8、PAE的影响不一的影响不一,对不同菌属也有区别对不同菌属也有区别,但公认的是但公认的是-内酰胺类与氨基糖苷类联用内酰胺类与氨基糖苷类联用,PAE可显可显著的延长。例如著的延长。例如,上述联用对金黄色葡萄球菌和铜绿上述联用对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌比单用时延长了假单胞菌比单用时延长了13.3h,与妥布霉素联用与妥布霉素联用延长延长2.83.3h,但这种联用对大肠埃希氏菌与肺炎但这种联用对大肠埃希氏菌与肺炎克雷伯杆菌无效。另有人应用克雷伯杆菌无效。另有人应用3个浓度的克拉霉素个浓度的克拉霉素与固定浓度的乙胺丁醇对鸟型结核分枝杆菌作用与固定浓度的乙胺丁醇对鸟型结核分枝杆菌作用2h后后,未发现有未

9、发现有PAE的延长。的延长。、不同的方法或计算公式、不同的方法或计算公式v目前目前,测量测量PAE的方法除经典的菌落计数法和光密度的方法除经典的菌落计数法和光密度法外法外,还有阻抗法、细菌形态判断法、还有阻抗法、细菌形态判断法、CO产生法、产生法、胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法。胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法。采用不同研究方法采用不同研究方法,PAE有明显不同。如将大肠埃希有明显不同。如将大肠埃希氏菌氏菌NCTC 4174与与100MIC美洛配能接触后美洛配能接触后,各方各方法所测法所测PAE数据如下数据如下:菌落计数法菌落计数法0.20.3h,生物荧生物荧光分析法

10、光分析法2.60.3h,形态学改变法形态学改变法4.00.6h,三者之间三者之间有显著差别。有显著差别。、其它因素、其它因素v温度、温度、PH值、接种用的培养基等值、接种用的培养基等,尽管其影尽管其影响有限响有限,但有文献报道但有文献报道,在在41.5高温下高温下,亚胺亚胺配能配能/西司他丁对铜绿假单胞菌的西司他丁对铜绿假单胞菌的PAE有显著有显著的下降。的下降。（二）影响体内（二）影响体内PAE的因素的因素vv有关这方面的报导较少有关这方面的报导较少,但可能的影响因素大致有如但可能的影响因素大致有如下几点。下几点。v1、宿主的免疫机制、宿主的免疫机制v有许多证据表明有许多证据表明,中性粒细胞

11、的存在可显著延长体内中性粒细胞的存在可显著延长体内PAE的时间。相关解释是的时间。相关解释是,在在PAE期间由于细菌形态期间由于细菌形态改变改变,增加了对淋巴细胞的敏感性增加了对淋巴细胞的敏感性,延缓了完全复苏延缓了完全复苏的时间的时间,这种现象实际上就是这种现象实际上就是PALE现象的表现。现象的表现。、不同的动物模型、不同的动物模型v测定体内测定体内PAE需建立感染动物模型需建立感染动物模型,如免感染如免感染支架模型、中性粒细胞减少的鼠股部感染模支架模型、中性粒细胞减少的鼠股部感染模型等。有人发现在肾功损伤的动物模型中型等。有人发现在肾功损伤的动物模型中,其其体内体内PAE比正常动物至少要

12、长比正常动物至少要长4.8h,可能是由可能是由于减少药物的肾脏排泄于减少药物的肾脏排泄,半衰期延长造成的。半衰期延长造成的。同时同时,在不同模型中选取不同的器官取样在不同模型中选取不同的器官取样,由由于代谢水平的差异造成了药物浓度的不同于代谢水平的差异造成了药物浓度的不同,也也可能对体内可能对体内PAE造成影响。造成影响。3、亚、亚-MIC作用的存在作用的存在vPAE期间因亚期间因亚-MIC药物浓度的存在药物浓度的存在,可延长可延长体内体内PAE。有人在。有人在PAE期间体内静注期间体内静注-内酰内酰胺酶胺酶,消除了残留药物的影响消除了残留药物的影响,造成了哌拉西造成了哌拉西林对金黄色葡萄球菌

13、的体内林对金黄色葡萄球菌的体内PAE由由3.3h减少减少到到2.0h。三、三、PAE期间的细菌学特性期间的细菌学特性v v处于处于PAE期间的细菌特性在微观上既不同与正常的期间的细菌特性在微观上既不同与正常的细菌细菌,也不同与和药物接触时的细菌也不同与和药物接触时的细菌,其微观上的变其微观上的变化大致有如下几点。化大致有如下几点。v、细菌表面亲水性、疏水性的改变、细菌表面亲水性、疏水性的改变vPAE期间期间,与阿奇霉素和红霉素接触与阿奇霉素和红霉素接触4h,4种链球菌疏种链球菌疏水性都有所下降。将药物清除水性都有所下降。将药物清除20h后后,实验组的酿脓实验组的酿脓链球菌与对照组仍有显著差异链

14、球菌与对照组仍有显著差异,而变异链球菌和血液而变异链球菌和血液链球菌的两组却几乎相同。链球菌的两组却几乎相同。、细菌表面粘附性的变化、细菌表面粘附性的变化v与与2倍倍MIC抗菌药物接触后抗菌药物接触后,表葡球菌粘附性表葡球菌粘附性下降近下降近12h,与对照组有显著区别；在与对照组有显著区别；在6倍倍MIC下下,其粘附性下降超过其粘附性下降超过24h。用扫描电镜观察。用扫描电镜观察,对照组的表葡球菌对照组的表葡球菌,在静脉修复移植物表面呈在静脉修复移植物表面呈扇形生长扇形生长,在与在与6倍倍MIC的药物接触后的药物接触后,实验组实验组细菌粘附性明显下降细菌粘附性明显下降,呈单一、点状的分布。呈单

15、一、点状的分布。、细菌溶血素活性的变化、细菌溶血素活性的变化v比较大肠埃希氏菌内外溶血素活性后发现比较大肠埃希氏菌内外溶血素活性后发现,在在PAE期间期间,细菌细胞外溶血素显著下降至少细菌细胞外溶血素显著下降至少2h,但细胞内溶血素只下降但细胞内溶血素只下降1h。罗红霉素在。罗红霉素在PAE期间及其后均可抑制酿脓链球菌溶血素期间及其后均可抑制酿脓链球菌溶血素的产生的产生,对其跨膜转运无影响。对其跨膜转运无影响。、对抗生素敏感性的改变、对抗生素敏感性的改变v在红霉素所致的在红霉素所致的PAE中中,肺炎链球菌有对抗氨肺炎链球菌有对抗氨苄西林的杀菌作用。这种现象与抗生素和细苄西林的杀菌作用。这种现象

16、与抗生素和细菌的类型有关菌的类型有关,如细菌在如细菌在PAE期间对期间对-内酰胺内酰胺类药物敏感性下降大于氨基糖苷类；革兰阴类药物敏感性下降大于氨基糖苷类；革兰阴性杆菌的下降大于金黄色葡萄球菌。这种相性杆菌的下降大于金黄色葡萄球菌。这种相互影响尚待进一步探讨。互影响尚待进一步探讨。、其它、其它v另有报道另有报道,PAE期间期间,铜绿假单胞菌内部有电子铜绿假单胞菌内部有电子云聚集。另外云聚集。另外,其渗透性其渗透性,对单核细胞的敏感对单核细胞的敏感性也有改变。性也有改变。四、抗生素或抗菌药物产生四、抗生素或抗菌药物产生PAE的机理的机理vv抗生素产生抗生素产生PAE的机制尚未完全阐明。细菌与抗生

17、的机制尚未完全阐明。细菌与抗生素接触素接触,当药物被消除以后当药物被消除以后,可使细菌产生多种可检可使细菌产生多种可检测的变化测的变化,如酶和非酶蛋白活性改变、细菌形态学改如酶和非酶蛋白活性改变、细菌形态学改变、细菌代谢和生长抑制、细胞受体改变、对吞噬变、细菌代谢和生长抑制、细胞受体改变、对吞噬作用的敏感性改变及对抗生素再接触的敏感性改变作用的敏感性改变及对抗生素再接触的敏感性改变等。其中许多变化与等。其中许多变化与PAE密切相关密切相关,有些可能是有些可能是PAE的作用机制。不同种类和不同抗菌作用原理的抗生的作用机制。不同种类和不同抗菌作用原理的抗生素素,其其PAE产生的原理也不相同。因此产

18、生的原理也不相同。因此,简要地用时简要地用时间概念来描述间概念来描述PAE是不尽合理的。下作简单阐述。是不尽合理的。下作简单阐述。1、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 v这类抗生素与细胞膜青霉素结合蛋白这类抗生素与细胞膜青霉素结合蛋白(PBPS)结合结合,该该蛋白质是细胞壁合成必须的酶。药物与之形成共价蛋白质是细胞壁合成必须的酶。药物与之形成共价键结合键结合,破坏细胞壁的合成破坏细胞壁的合成,抑制了杆状细胞形成抑制了杆状细胞形成,使使细菌产生无细胞壁的球型体。因而细菌产生无细胞壁的球型体。因而PAE代表了球型代表了球型体再合成细胞壁所需的时间体再合成细胞壁所需的时间,也就是细菌再合成新生也就是细

19、菌再合成新生物物PBPS所需的时间。所需的时间。PAE产生的另一种可能是代产生的另一种可能是代表抗生素与细菌的靶酶分子结合后表抗生素与细菌的靶酶分子结合后,抗生素从靶位解抗生素从靶位解离、酶恢复活性所需的时间。不同细菌的酶合成与离、酶恢复活性所需的时间。不同细菌的酶合成与解离的时间不同解离的时间不同,因而因而PAE长短不一。如长短不一。如-内酰胺类内酰胺类抗生素对革兰氏阴性杆菌的抗生素对革兰氏阴性杆菌的PAE很小或无很小或无PAE,这可这可能是被结合的能是被结合的PBPS可迅速解离的缘故。可迅速解离的缘故。2、糖肽类抗生素、糖肽类抗生素vv万古霉素和替考拉明仅对革兰氏阳性菌产生万古霉素和替考拉

20、明仅对革兰氏阳性菌产生PAE。它们的。它们的PAE似系抗生素从结合部位延似系抗生素从结合部位延缓消除的时间。药物的消除是细菌恢复分裂、缓消除的时间。药物的消除是细菌恢复分裂、增殖之前所必须出现的。替考拉明比万古霉增殖之前所必须出现的。替考拉明比万古霉素产生更长的素产生更长的PAE,这与前者具有更大的亲脂这与前者具有更大的亲脂性性,与细菌结合部位具有更强亲和力有关。与细菌结合部位具有更强亲和力有关。3、氨基糖苷类抗生素、氨基糖苷类抗生素v v本类抗生素与核糖体亚单位结合本类抗生素与核糖体亚单位结合,干扰蛋白质干扰蛋白质的合成。此类抗生素观察到的的合成。此类抗生素观察到的PAE表示着药表示着药物从

21、结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再物从结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再合成所需的时间。合成所需的时间。4、大环内酯类抗生素、大环内酯类抗生素vv它们的抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗生素相它们的抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗生素相似似,但其但其PAE产生机制却不同。曾经观察到红产生机制却不同。曾经观察到红霉素与肺炎链球菌在低温下接触霉素与肺炎链球菌在低温下接触,其其PAE长达长达24小时仍未消失小时仍未消失,在此期间可以料到红霉素业在此期间可以料到红霉素业已与核糖体解离。因而红霉素的已与核糖体解离。因而红霉素的PAE可能是可能是再生成有关蛋白质所需的时间再生成有关蛋白质所需的时间,而不是红霉素而不是红

22、霉素-蛋白质复合物解离的时间。蛋白质复合物解离的时间。进一步的研究发现其进一步的研究发现其PAE机制较为复杂机制较为复杂,目前所认识的目前所认识的作用机制可能与以下几点有关。作用机制可能与以下几点有关。v1）对细菌的非致死性损伤及细菌靶位的持续）对细菌的非致死性损伤及细菌靶位的持续结合结合v大环内酯类抗生素的大环内酯类抗生素的PAE机制可能是可逆性机制可能是可逆性地结合敏感菌的核糖体地结合敏感菌的核糖体50S亚单位亚单位,造成细菌造成细菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。据报道蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。据报道,细菌蛋白的合成直到消除药物细菌蛋白的合成直到消除药物4h后才得以恢后才得以恢复。

23、因此复。因此,大环内酯类的大环内酯类的PAE,系药物与核糖系药物与核糖体不断结合的过程。体不断结合的过程。2）抑制细菌自溶酶致形态学改变）抑制细菌自溶酶致形态学改变v大环内酯类抗生素可抑制细菌自溶酶的产生大环内酯类抗生素可抑制细菌自溶酶的产生和自溶现象的出现和自溶现象的出现,如如2MIC的米欧卡霉素致的米欧卡霉素致金黄色葡萄球菌细胞壁增厚、波浪型外壁出金黄色葡萄球菌细胞壁增厚、波浪型外壁出现及隔膜增厚现及隔膜增厚,使这些细胞的体积比正常细胞使这些细胞的体积比正常细胞要大要大1.52倍倍,这种形态学改变造成细菌对宿这种形态学改变造成细菌对宿主免疫机制敏感性的增高主免疫机制敏感性的增高,从而使其修

24、复、恢从而使其修复、恢复和再生长时间延长复和再生长时间延长,产生产生PAE。）抗生素后促白细胞效应）抗生素后促白细胞效应vPAE期间期间,细菌对多核白细胞细菌对多核白细胞(PMN)敏感性发生改变敏感性发生改变的现象叫做抗生素后促白细胞效应的现象叫做抗生素后促白细胞效应(post-antihiutic-leucocyte effect,PALE),它对它对PAE的产生和持续有的产生和持续有重要作用。研究表明重要作用。研究表明,一般体内一般体内PAE都较体外为长都较体外为长,推测这与推测这与PMN存在有关。存在有关。PALE具有菌株和药物依赖具有菌株和药物依赖性。红霉素对大肠埃希氏菌的性。红霉素对

25、大肠埃希氏菌的PALE比比-内酰胺类的内酰胺类的要长；罗红霉素可增加肺炎链球菌对要长；罗红霉素可增加肺炎链球菌对PMN的敏感性的敏感性,对酿脓链球菌却没有这种作用；阿齐霉素在对酿脓链球菌却没有这种作用；阿齐霉素在PAE期期间及在间及在PAE后都可增加金黄色葡萄球菌对后都可增加金黄色葡萄球菌对PMN的敏的敏感性。其原因可能是因感性。其原因可能是因PAE状态下的细菌形态改变状态下的细菌形态改变,使其更易被使其更易被PMN识别识别,而致而致PMN敏感性增强。敏感性增强。4）DNA合成的变化合成的变化v用用3H标记胸腺嘧啶和腺嘌呤标记胸腺嘧啶和腺嘌呤,发现在发现在PAE期间期间,细菌细菌内内DNA合成

26、通常受到抑制合成通常受到抑制,提示细菌处于低代谢状提示细菌处于低代谢状态。当清除药物后态。当清除药物后,合成又会迅速恢复。亦有报道合成又会迅速恢复。亦有报道,革兰氏阴性杆菌与亚胺酸能革兰氏阴性杆菌与亚胺酸能/西司他丁、环丙沙星与西司他丁、环丙沙星与金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌接金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌接触后触后,细胞内细胞内DNA水平相对上升水平相对上升,大肠埃希氏菌与庆大肠埃希氏菌与庆大霉素接触后大霉素接触后,其其DNA只受到了很小影响只受到了很小影响,此差异可此差异可能与药物作用机制及细菌种属特性有关。能与药物作用机制及细菌种属特性有关。五、五、PAE的临床

27、意义的临床意义v v抗生素常用的药效学指标是最低抑菌浓度抗生素常用的药效学指标是最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度和最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)等。但是等。但是,它仅仅反映它仅仅反映了药物与细菌最终作用结果了药物与细菌最终作用结果,却忽视两者之间却忽视两者之间的作用过程。而的作用过程。而PAE的提出的提出,较大程度地完善较大程度地完善了药效动力学评价指标了药效动力学评价指标,全面反映了全面反映了药物、细药物、细菌及宿主三者的关系菌及宿主三者的关系。五、五、PAE的临床意义的临床意义v当前当前,PAE的临床意义主要在于帮助临床医生

28、设计最的临床意义主要在于帮助临床医生设计最佳给药方案佳给药方案,即可以允许抗生素在血液和组织中浓度即可以允许抗生素在血液和组织中浓度低于低于MIC,同样可抑制细菌生长同样可抑制细菌生长,不会降低疗效不会降低疗效,还可还可减少不良反应。大环内酯类抗生素阿齐霉素和红霉减少不良反应。大环内酯类抗生素阿齐霉素和红霉素对链球菌属比素对链球菌属比-内酰胺类有更长的内酰胺类有更长的PAE。同样。同样,阿阿奇霉素对呼吸道致病菌也有显著的抑制效应奇霉素对呼吸道致病菌也有显著的抑制效应,对酿脓对酿脓链球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌的链球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌的PAE为为3h,对肺对肺炎克雷伯杆菌也有长达炎克雷伯

29、杆菌也有长达2h的的PAE。另外。另外,克拉霉素克拉霉素对结核杆菌的对结核杆菌的PAE为为5.58h。五、五、PAE的临床意义的临床意义v根据此类药物根据此类药物PAE较长的特点较长的特点,临床中可采取临床中可采取间隔给药的方案间隔给药的方案,这意味着不但不会减少疗效这意味着不但不会减少疗效,而且还会减少不良反应的发生而且还会减少不良反应的发生,降低费用降低费用,减减少细菌交叉耐药的可能。目前的一些研究暗少细菌交叉耐药的可能。目前的一些研究暗示我们示我们,血液中药物浓度超出血液中药物浓度超出MIC的时间可作的时间可作为提示疗效的指标。但考虑到此类药物在为提示疗效的指标。但考虑到此类药物在PAE

30、期间可使致病菌毒性降低期间可使致病菌毒性降低,又使其对人体又使其对人体免疫系统敏感性显著提高免疫系统敏感性显著提高,因此临床因此临床1日日1次或次或1日日2次给药同样能收到良好的效果。次给药同样能收到良好的效果。五、五、PAE的临床意义的临床意义v临床对难治性感染常采用抗菌药物联用治疗临床对难治性感染常采用抗菌药物联用治疗,在与大在与大环内酯类药物联用时环内酯类药物联用时,应该考虑以下原则应该考虑以下原则:v(1)给药间隔应小于或等于血液中药物超过维持给药间隔应小于或等于血液中药物超过维持MIC的时间与药物的时间与药物PAE之和；之和；v(2)对于联用的两药均有对于联用的两药均有PAE时时,联

31、合联合PAE为数学上为数学上的大致相加；当只有一药有的大致相加；当只有一药有PAE时时,联合联合PAE与单药与单药PAE大致相同；拮抗则为此时的大致相同；拮抗则为此时的PAE小于任何一药小于任何一药的的PAE；协同则为此时的；协同则为此时的PAE小于两药相加的小于两药相加的PAE。五、五、PAE的临床意义的临床意义v可见可见,PAE给我们提供了更多的关于抗生素与细菌之给我们提供了更多的关于抗生素与细菌之间相互关系的重要信息间相互关系的重要信息,而这是药物敏感性实验、药而这是药物敏感性实验、药动学研究所无法提供的。研究动学研究所无法提供的。研究PAE,不仅是基于它在不仅是基于它在经济和毒性上的益

32、处经济和毒性上的益处,还考虑到还考虑到PAE期间致病菌毒性期间致病菌毒性减少减少,宿主免疫作用的敏感性增强等，可在不同方面宿主免疫作用的敏感性增强等，可在不同方面,改变宿主与细菌之间的相互关系改变宿主与细菌之间的相互关系,进一步增强药物对进一步增强药物对细菌作用。因此细菌作用。因此,如果在临床上将如果在临床上将PAE与其它药效学与其它药效学参数加以结合参数加以结合,可以为我们设计最佳给药方案可以为我们设计最佳给药方案,提供提供一个更为科学的基础。表所示为近年来对大环内酯一个更为科学的基础。表所示为近年来对大环内酯类抗生素体外类抗生素体外PAE研究的结果。研究的结果。阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素

33、、红霉素、米欧卡霉素、阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素、米欧卡霉素、交沙霉素的体外交沙霉素的体外PAE值值 抗生素名称抗生素名称细细菌名称菌名称药药物物浓浓度度PAE(h)阿阿齐齐霉素霉素肺炎克雷伯氏菌肺炎克雷伯氏菌4 X MIC X MIC1.72.4臭鼻克雷伯氏菌臭鼻克雷伯氏菌4 X MIC X MIC1.82.2酿脓链酿脓链球菌球菌4 X MIC X MIC3.23.8肺炎肺炎链链球菌球菌4 X MIC X MIC2.24.6流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌4 X MIC X MIC8 X MIC X MIC1.02.52.04.5变变异异链链球菌球菌ATCC 1044910 X MIC X

34、 MIC2.4酿脓链酿脓链球菌球菌ATCC 1033810 X MIC X MIC3.2唾液唾液链链球菌球菌ATCC 786410 X MIC X MIC3.1克拉霉素克拉霉素鸟结鸟结核分枝杆菌核分枝杆菌 X MICX MIC4 X MIC X MIC10 X MIC X MIC5.59.617.9酿脓链酿脓链球菌球菌P18001 X MIC X MIC4.8肺炎肺炎链链球菌球菌ATCC 63061 X MIC X MIC2.9流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌70021 X MIC X MIC5.1金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌209Pjc-12 X MIC X MIC1.9罗红罗红霉素霉素酿脓链酿脓链

35、球菌球菌P18001 X MIC X MIC5.0肺炎肺炎链链球菌球菌ATCC 63061 X MIC X MIC8.8流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌70021 X MIC X MIC6.0红红霉素霉素变变异异链链球菌球菌ATCC 1044910 X MIC X MIC3.7酿脓链酿脓链球菌球菌ATCC 1038910 X MIC X MIC3.8唾液唾液链链球菌球菌ATCC 786410 X MIC X MIC4.3金黄色葡萄金黄色葡萄球菌球菌209Pjc-12 X MIC X MIC1.2米欧卡霉米欧卡霉素素金黄色葡萄金黄色葡萄球菌球菌209Pjc-12 X MIC X MIC3.9交沙霉素交沙

36、霉素 金黄色葡萄金黄色葡萄球菌球菌209Pjc-12 X MIC X MIC2.5第二节第二节 抗生素作用的逆反效应抗生素作用的逆反效应 v一、抗生素逆反效应的含义一、抗生素逆反效应的含义 v所谓抗生素逆反效应所谓抗生素逆反效应(paradoxical effect of antihiotics)即为最早由即为最早由Eagle和和Musselman描述的描述的某些细菌对某些细菌对-抗生素的特殊的效应抗生素的特殊的效应,即这些抗生素对即这些抗生素对细菌的抑杀作用有一个最适浓度细菌的抑杀作用有一个最适浓度,而如果超过这个最而如果超过这个最适浓度适浓度,则细菌存活率反而增加。这种效应也常被称则细菌存

37、活率反而增加。这种效应也常被称之为之为Eagle效应。效应。一、抗生素逆反效应的含义一、抗生素逆反效应的含义v从临床分离的葡萄球菌、从临床分离的葡萄球菌、A组组D组链球菌和组链球菌和viridans链球菌等细菌对链球菌等细菌对-内酰胺抗生素时内酰胺抗生素时常表现有这种现象。细菌对抗生素的逆反效常表现有这种现象。细菌对抗生素的逆反效应不同于细菌对抗生素的耐药性应不同于细菌对抗生素的耐药性,后者的含义后者的含义是某一菌株对某一抗生素是否耐药性的判断是某一菌株对某一抗生素是否耐药性的判断标准为标准为MIC/MBC32(MIC:为最低抑菌浓度为最低抑菌浓度,MBC:抑杀抑杀99.9%细菌所需的最低浓度

38、细菌所需的最低浓度)。一、抗生素逆反效应的含义一、抗生素逆反效应的含义v在对青霉素逆反效应的研究时发现：那些具在对青霉素逆反效应的研究时发现：那些具有青霉素逆反效应有青霉素逆反效应(paradoxical response to penicillin,PRP)的阳性菌株的特性，是在的阳性菌株的特性，是在含有高于含有高于MIC抗生素浓度的三支试管中的细抗生素浓度的三支试管中的细菌存活数目远多于对照组。如果青霉素浓度菌存活数目远多于对照组。如果青霉素浓度高于高于24倍倍MIC时的细菌存活数，等于或略时的细菌存活数，等于或略高于低浓度时细菌的存活数高于低浓度时细菌的存活数,则称这样的菌株则称这样的菌

39、株为为PRP阳性菌株。阳性菌株。从临床分离的粪肠球菌对青霉素的效应从临床分离的粪肠球菌对青霉素的效应 菌株菌株青霉素青霉素（MIC，g/ml）在各种青霉素在各种青霉素浓浓度度(g/ml)下培养下培养18小小时时后存活数后存活数(%CFU)百分百分PRP阳性阳性菌菌8321285121024E640.41.42.44.95.65.2S/36140.50.61.55.05.04.5S39540.30.40.40.60.30.3362641.15.63.76.46.45.3367840.20.10.20.10.10.0374121.51.71.95.710.08.5411720.30.40.30.30.50.2411940.10.20.20.10.10.0412640.40.74.26.58.98.5413320.30.30.92.05.04.7