自微乳给药系统的促吸机制、固化及评价方法,药学论文.docx

《自微乳给药系统的促吸机制、固化及评价方法,药学论文.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《自微乳给药系统的促吸机制、固化及评价方法,药学论文.docx（36页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、自微乳给药系统的促吸机制、固化及评价方法,药学论文摘 要： 自微乳给药系统能够显着提高水难溶性药物的口服生物利用度,且最终的给药形式多样,在推进高生物利用度口服递药系统的发展中,表现出良好的应用前景。但自微乳给药系统也存在诸如存储运输不便、稳定性不佳、体外释药评价局限等问题。随着近年来新型载体材料和制剂技术的发展,对固体自微乳给药系统、过饱和自微乳给药系统等新型制剂的研究日益增加,在弥补传统自微乳给药系统缺乏的同时,可发挥自微乳给药系统的优势。综述自微乳给药系统的辅料组成、促进药物口服吸收的机制、固化方式方法及体外释药评价方式方法的研究进展。 本文关键词语： 自微乳给药系统; 淋巴摄取; 药物

2、沉淀; 自微乳固化; 体外释药评价; Abstract： Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) can significantly improve the oral bioavailability of water-insoluble drugs with diversified forms of administration,which has shown great application prospects in promoting the development of oral drug delivery system

3、with high bioavailability.There are still some problems in SMEDDS such as inconvenience of storage and transportation,poor stability,and limitations of drug release evaluation.Recently,with the development of new materials and new technology in drug preparation,there have been an increasing number o

4、f researches on new pharmaceutical preparations such as solid self-microemulsifying delivery system and supersaturated self-microemulsifying delivery system,which can make up the deficiency of traditional SMEDDS and make use of its advantages.This paper reviews the excipients composition,oral absorp

5、tion mechanism,solidification methods and release evaluation methods of SMEDDS. Keyword： self-microemulsifying drug delivery system; lymphatic uptake; drug precipitation; solidification; evaluation of drug release; 自微乳给药系统(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂构成的均一澄清液体,在

6、室温下遇水可自发乳化构成水包油型(O/W)微乳1。SMEDDS口服后在胃肠道作用下,先经胃液分散稀释构成微乳,再于小肠中经各种消化酶和胆盐等作用被消化。SMEDDS能够通过提高药物溶解度、增加细胞通透性、触发淋巴转运等机制显着提高水难溶性药物的口服生物利用度2,3。固然SMEDDS能够显着改善难溶性药物的口服生物利用度,但传统的自微乳制剂仍存在剂型单一、稳定性不佳、存储运输不便、无法实现缓控释等问题和挑战4,因而新型自微乳给药系统的开发也成为最近几年的研究热门。 1 、自微乳给药系统的新型辅料 SMEDDS中油相可增大药物的溶解度,避免药物与外周环境直接接触,保卫药物不被体内活性物质降解,增加

7、药物稳定性的同时降低药物刺激性。乳化剂对SMEDDS的稳定性、自乳化性起重要作用,常用乳化剂有脂肪酸山梨坦、聚山梨酯及十二烷基硫酸钠等。助乳化剂可通过改变油水界面曲率、增加界面膜流动性帮助纳米乳的构成并维持其热力学稳定,常用的助乳化剂有乙醇、丁醇、丙三醇及二乙二醇单乙醚等。 除上述常用辅料外,也不乏对可用于SMEDDS的新型辅料的研究。当前,SMEDDS常用于油相的脂质仅含具有碳、氢、氧元素的疏水链和头部基团,其修饰范围有限,难以实现构造和性质多样性。杂脂除了碳、氢、氧元素之外,通常还有氮、磷元素,这为其构造和性质多样性提供了基础。研究以为,杂脂是具有多种化学、物理及生物特性的脂质材料,其应用

8、广泛,可作为药物递送的油相5。 1.1 、单胍杂脂类化合物 单胍杂脂类化合物相关研究较少。Shete等6设计合成了一种新型单胍杂脂类化合物(mono-guanidine heterolipid,MGH),以MGH为阳离子脂质,开发用于瘤内递送依托泊苷的自微乳给药系统(etoposide-SMEDDS);体外细胞实验表示清楚,由于转染效率高,且能在胞浆内长时间释药,etoposide-SMEDDS对人黑色素瘤细胞(B16F10)和B16F10诱导的黑色素瘤模型具有良好的抗增殖作用;经静脉给药的etoposide具有明显的全身副作用、肝毒性和肾毒性,但etoposide-SMEDDS的动物实验结果

9、未见全身副作用、肝毒性和肾毒性,因而MGH在SMEDDS中具有良好的应用潜力。 1.2 、双头杂脂类化合物 Chaudhari等7基于双头杂脂(bicephalous heterolipid,BHL)合成了新型聚丙基醚亚胺(G0-PETIM)树枝状大分子芥酸酯,以生物药剂学分类系统(BCS)类药物依法韦仑(efavirenz,EFA)为模型药物,以该BHL为油相,考察BHL比例及乳化剂和助乳化剂重量比(Km)对EFA-SMEDDS性质的影响,并挑选出最优处方;EFA-SMEDDS稳定性良好,体外释药迅速且完全,与EFA的普通悬浮液相比,其体内生物利用度提高了约6倍,表示清楚BHL可用作SMED

10、DS中的油相,具有成为加强药物生物利用度的新型赋形剂的潜力。 姜黄素(curcumin)是一种具有多种治疗作用的药物,但因其水溶性和生物利用度差,限制了其应用。Dhumal等8基于BHL,用一种新的半合成油酸衍生的脂类(E1E,1)为油相,开发出姜黄素自微乳给药系统(curcumin-SMEDDS),姜黄素在E1E中的溶解度分别是在油酸和油酸乙酯中的14倍和2.6倍,该系统显着提高了载药量和姜黄素的口服生物利用度。喜树碱(camptothecin,CPT)具有较强的广谱抗肿瘤活性,但因其水溶性差、生理稳定性差、毒性大而临床应用受限。Dhumal等9以E1E为油相开发了一种CPT-SMEDDS,

11、研究E1E对CPT的溶解度和稳定性的影响,结果表示清楚:CPT在E1E中的溶解度分别为在油酸和油酸乙酯中的82倍和5.86倍,体系载药量高、稳定性好;CPT-SMEDDS在HeLa、MCF-7和HL-60细胞模型中与阿霉素具有等效的特性,且毒性较低。这些结果表示清楚,CPT-SMEDDS有很好的临床应用潜力。 1 2 、自微乳给药系统口服促吸收机制 SMEDDS中油相除了能增加药物的溶解度和提高乳化能力外,而且还能刺激胃肠道产生脂蛋白和乳糜微粒,激发淋巴转运,加强药物的旁路转运,避免肝门静脉的首过效应,间接提高药物的生物利用度。乳化剂通过降低界面张力,改变小肠上皮细胞膜的流动性和细胞间严密连接

12、来增加药物的膜浸透性,进一步改善药物的吸收。一些乳化剂还能通过抑制肠道外排作用来增加药物的吸收。助乳化剂能够辅助溶解药物,与乳化剂共同构成微乳的界面膜,增加界面膜的柔顺性,进而降低界面膜的外表张力,提高体系的稳定性。研究显示,部分微乳在胰酶和胆汁的作用下可发生脂解,构成更小的乳滴和胆盐胶束,促进药物的跨膜吸收转运2。 2.1 、肠道屏障完好 人体肠道不仅具有消化吸收功能,其黏膜屏障也是防止肠腔内细菌移位和内毒素入侵的最大屏障,可保持机体内环境稳定,维持机体的正常生命活动。肠屏障功能的调节主要取决于细胞旁途径,相邻上皮细胞之间的间隙可选择性地透过离子和其他小分子溶质10。 肠道黏液层是抵御外界病

13、原体的第一道防线,黏蛋白是肠道黏液层的主要组成成分,由杯状细胞产生,与水结合构成黏液,覆盖在上皮游离面,起润滑和保卫上皮的作用11。Araya等12以难溶性的布洛芬作为模型药物,用尤斯灌流室(ussing chamber)法检测大鼠离体肠膜中黏液层对包裹在O/W微乳中药物浸透性的影响研究发现,将具有黏蛋白去除能力的N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)结合布洛芬微乳液联合使用,包裹在微乳液中的布洛芬的浸透率随着NAC浓度的增加而减少,表示清楚黏液层的毁坏影响微乳中药物的释放和吸收,肠道屏障的完好对药物吸收利用起着关键作用。 2.2 、抑制p-糖蛋白 除了药物的

14、稳定性、溶解性、浸透性之外,胃肠道的外排作用也是影响药物生物利用度的重要因素13。p-糖蛋白(p-glycoprotein,p-gp)在机体很多组织中均有分布,是一种ATP依靠性膜转运体,能够将细胞内的底物向外排出,进而降低细胞内底物浓度,进而降低药效或毒性。 Hintzen等14以具有p-gp抑制作用的聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)和甘油辛酸/癸酸(capmul MCM)为乳化剂,以罗丹明123(rhodamine-123)和异硫氰酸荧光素-右旋糖酐(fluorescein isothiocyanate-dextran,FD)为模型药物制备SMEDDS,研究其对Caco-2单层细

15、胞和大鼠离体肠膜的浸透性;实验结果表示清楚,p-gp抑制剂和SMEDDS可显着改善罗丹明123和FD的胃肠道吸收,进而提高药物的生物利用度。 2.3 、抑制肠道代谢 在SMEDDS中添加酶抑制性辅料后,可通过抑制酶介导的肠道代谢进一步提高药物的口服生物利用度。Yang等15以白藜芦醇(resveratrol,RES)为模型药物,构建含UDP-葡糖醛酸转移酶(uridine 5 -diphospho-glucuronosyltransferase,UGT)抑制剂的SMEDDS-1和不含UGT抑制剂的SMEDDS-2,研究UGT抑制剂对RES生物利用度的影响;实验结果表示清楚,2种SMEDDS的粒

16、径、多分散指数、体外释放性质、Caco-2的细胞摄取和浸透性以及体内淋巴分布等理化性质均类似,但体内药代动力学研究证实,SMEDDS-1可通过UGT抑制性辅料调节葡糖醛酸结合反响,使RES的生物利用度从游离RES的6.5%和SMEDDS-2的12.9%提高到76.1%。 2.4 、减少食物影响 口服是给药的首选途径,而口服生物利用度与药物在胃肠道中的溶解度和浸透性有关,受主药在胃肠道的溶解性、稳定性、食物效应、肠道p-gp外排作用、患者个体差异性、给药剂量等众多因素的影响。食物可改变胃液体积、pH值、胃排空时间、小肠液黏度、胆汁分泌等,进而影响药物的溶解性和浸透性,进而影响药物的生物利用度16

17、。 SMEDDS能显着增加药物溶解度,并通过打开肠膜严密连接和抑制外排泵,增加药物的肠道浸透率。在人和动物模型中,SMEDDS均被证实可显着降低食物对某些低水溶性药物肠道吸收的影响。抗心律失常药物决奈达隆(dronedale,DRN)的口服吸收受食物摄取的影响较大,已上市产品Multaq?(赛诺菲)的绝对生物利用度在不含食物的情况下约为4%,但在含高脂肪膳食的情况下可达15%。因而,为了减少食物对DRN肠道吸收的影响,Han等17设计了载DRN的SMEDDS,并用比格犬与Multaq?进行了体内吸收的比照研究,结果显示:与禁食组相比,饲粮组比格犬口服Multaq?后血药浓度曲线下面积(AUC)

18、和最大血药浓度(Cmax)分别升高了10.4倍和8.6倍;而SMEDDS配方显着改善了这种食物效应,饲粮组的AUC、Cmax分别为禁食组的2.9倍和2.6倍,即SMEDDS促进了DRN在禁食状态下的肠道吸收,讲明SMEDDS可降低餐后不同状态下DRN的口服吸收差异,提高治疗效果。 Cao等18制备了西那卡塞自微乳化给药系统(cinacalcet-SMEDDS)以降低食物效应对药物吸收的影响,提高了cinacalcet在比格犬体内的生物利用度,并在禁食和喂养状态下,用4种不同的释放介质和模拟胃肠液,测定了cinacalcet-SMEDDS的体外释放。体外释药研究表示清楚,cinacalcet-S

19、MEDDS通过改善药物释放性能,消除了释放介质和胃肠环境中pH变化对释药的影响;药代动力学研究表示清楚,与上市产品Regpara?(协和麒麟株式会社)相比,cinacalcet-SMEDDS在禁食和喂食状态下的药代动力学性质类似,表示清楚自微乳制剂显着促进了吸收,提高了药物生物利用度,消除了食物效应。 2.5 、增加淋巴吸收 肠道淋巴药物转运可通过避免首过效应来改善口服药物的递送吸收,采用SMEDDS是经淋巴系统给药的途径之一(见图1)19,20。 图 1 自微乳给药系统的淋巴摄取示意图 Figure 1 Lymphatic uptake of self-microemulsifying dr

20、ug delivery system 石杉碱甲(huperzine A,Hup-A)是一种水难溶性药物,Li等21构建其SMEDDS,采用单向肠灌流技术和乳糜微粒流阻塞技术来研究Hup-A-SMEDDS的肠道吸收、肠系膜淋逢迎分布和肠道淋巴摄取情况:通过测定肠系膜淋逢迎内Hup-A的浓度可得Hup-A-SMEDDS的肠道淋巴摄取量约为40%,明显高于Hup-A(5%)的摄取量,且Hup-A-SMEDDS的AUC明显高于Hup-A,表示清楚SMEDDS可通过增加药物的淋巴摄取,进而提高药物的口服生物利用度。Qiao等22构建载葛根黄酮(pueraria flavonid,PF)的自微乳给药系统(

21、PF-SMEDDS),在大鼠体内进行的药代动力学实验结果表示清楚,在用环己酰亚胺阻断淋巴运输通路前后,PF-SMEDDS的口服生物利用度分别是PF混悬液的2.57倍和2.28倍,表示清楚PF-SMEDDS可通过淋巴吸收途径改善PF的口服吸收。 3、 自微乳给药系统的固化方式方法 液体SMEDDS通常灌封于软胶囊壳中,而软胶囊剂通常存在渗漏、药物沉淀和壳体老化等不稳定性。固体自微乳系统(S-SMEDDS)是通过参加适宜的赋形剂,经过一定的制剂方式方法将SMEDDS固化后得到的给药系统,如片剂、丸剂、膜剂、颗粒剂以及半固体制剂等。研究显示,S-SMEDDS制备、储存、运输方便,可提高患者的依从性2

22、3。 3.1、 吸附固化法 吸附固化法是利用固体辅料的吸附作用实现SMEDDS的固体化。例如以乳糖或微晶纤维素(microcrystalline cellulose,MCC)作为吸附剂,通过湿法制粒制备载自微乳的固体颗粒24;可以利用辅料的性质,使S-SMEDDS的释药实现缓控释效果。Pandey等25将液体瑞格列奈-SMEDDS吸附于Aeroperl?300 Pharma(赢创工业集团)和polyplasdoneTM XL(旭化成株式会社)制备S-SMEDDS粉末,再与适宜辅料相混合,采用湿法制粒制备自微乳片;体内研究结果表示清楚,与传统上市片剂和瑞格列奈原料药相比,瑞格列奈自微乳片明显降低

23、了血糖水平,延长了药物作用时间。 Cirri等26将液体格列本脲-SMEDDS用硅酸铝镁吸附,制备S-SMEDDS以提高制剂稳定性;表征结果显示,S-SMEDDS 在保持液体自微乳良好乳化性能的同时,改善了药物的溶出,药物在1015 min内可完全溶出。通常情况下,亲水载体通过改善润湿性质,使药物在接触溶解介质后能够快速再溶解,减少沉淀经过。该策略结合了SMEDDS制剂改善药物溶解性、固体剂型改善稳定性和实用性更高层次的优点,可用于其他难溶性药物速释片的研究开发。 笔者所在课题组选用SMEDDS作为难溶性药物雷公藤红素的口服载体,进一步利用固体吸附材料MCC KG802对雷公藤红素-SMEDD

24、S进行固化,将其制备成雷公藤红素自微乳分散片,以提高其口服生物利用度。该研究结果显示:分散片在分散介质中3 min内均匀分散,构成微乳的平均粒径为(25.32 3.26) nm;大鼠体内药代动力学实验表示清楚,液体自微乳组和自微乳分散片组与混悬液组相比,Cmax和生物利用度均有显着性差异,其相对生物利用度分别为(569 7.07)%和(558 6.77)%,而自微乳组与自微乳分散片组的AUC和Cmax无显着性差异,表示清楚自微乳和自微乳分散片可明显提高难溶药物雷公藤红素的口服吸收度,而将制剂固化制备成自微乳分散片保持了液体自微乳的性质27。 另外,吸附固化法制备S-SMEDDS,生产经过简单,

25、对设备要求较低,利于批量生产,但吸附固化后的自微乳制剂仍存在稳定性问题,这与载体的外表性质密切相关,颗粒比外表积越大药物结晶成核趋势越小,制剂越稳定;同时颗粒外表空隙的数量和深浅可能影响药物的溶出速度28。 3.2 、喷雾枯燥法 Oh等29为了比拟亲水性和疏水性载体对S-SMEDDS性质的影响,以氟比洛芬为模型药物制备SMEDDS,用胶态二氧化硅和右旋糖酐分别作为疏水性和亲水性载体,采用喷雾枯燥法制备了2种S-SMEDDS制剂。该研究结果显示,在用胶态二氧化硅制备的S-SMEDDS中,SMEDDS吸附在载体内部,用右旋糖酐制备的S-SMEDDS构成一种纳米微胶囊,药物在2种S-SMEDDS制剂

26、中均为无定形状态,同样2种S-SMEDDS在大鼠体内自发构成乳状液的速度变快,药物的溶出率和口服生物利用度均有较大提高。 Madagul等30用惰性固体载体Aerosil?200 Pharma(赢创)制备 S-SMEDDS,以提高氯沙利酮的溶出度和浸透性。体外释药研究表示清楚,与药物悬浮液相比,S-SMEDDS的溶出度明显提高;体外肠浸透性研究表示清楚,药物在S-SMEDDS中的扩散速率明显高于药物悬浮液。因而,S-SMEDDS是能够改善氯沙利酮口服吸收的一种策略。 另外,喷雾枯燥经过具有传热快、水分蒸发迅速及枯燥时间短的特点,喷雾枯燥产品质地松脆、溶解性能好,适用于热敏性药物。该法能直接将溶

27、液、乳液等枯燥成粉状或颗粒状制品,可省去蒸发、粉碎等工序。但该技术也存在一些缺乏,例如制备无定形药物制剂时,收集器中的粉末可能流动性不佳,进而影响操作的连续性;某些药物由于玻璃化转变温度(Tg)较低,枯燥的粉末容易粘壁;蛋白或多肽类药物在枯燥经过中可能会产生不可逆的损伤等31。 3.3、 冷冻枯燥法 Petchsomrit等32采用不同型号的羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC),用冷冻枯燥法制备了新型载姜黄素自微乳的HPMC海绵状制剂。该研究的表征结果显示,海绵载体内部孔隙的平均孔径为43.36123.22 nm;随着HPMC浓度或黏度的增加,药

28、物释放减慢。药代动力学研究结果表示清楚,载姜黄素自微乳的HPMC海绵制剂可有效提高口服药物生物利用度,与普通姜黄素粉末相比,其给药剂量低;与液体姜黄素SMEDDS相比,HPMC海绵状制剂具有较好的缓释性,因而该制剂具有一定的实用价值。Josef等33将SMEDDS与亲水性天然高分子聚合物结合,采用冷冻枯燥方式方法,用海藻酸盐制备载自微乳的海绵制剂后显示,与大多数在给药后不久就溶解的SMEDDS不同,载SMEDDS的海绵制剂对药物有滞留作用,可用于局部或持续给药。Lin等34以L-乳酸正丁酯为油相、吐温80和助外表活性剂制备载非诺贝特的SMEDDS,以多糖为冻干保卫剂,通过冷冻枯燥法制备了S-S

29、MEDDS,发现其由水性介质稀释后可构成微乳,是一种方便给药的口服固体纳米颗粒制剂。 另外,冷冻枯燥技术污染少、杂质少,可高效保存药物活性,适用于不耐高温制品的枯燥,兼具产品外观好、复溶快等优势,利用冻干技术处理后的药品更便于运输与储存。冷冻枯燥技术固然先进,但在实际应用中尚存在枯燥速率低、时间长、能耗高和设备投资大等缺点,而且自微乳的冷冻枯燥制品可能存在外表油含量高的缺点,暴露在空气中可与氧气直接接触,进而加速产品氧化的问题。 3.4 、离子凝胶法 离子凝胶法多用天然多糖,阳离子多糖壳聚糖可与高价阴离子或阴离子多糖之间发生互相作用进而胶凝,阴离子多糖如海藻酸钠和低甲氧基果胶,其分子链上的羧基

30、不仅可与阳离子多糖通过静电互相作用构成聚电解质络合物,还可与Ca2+或Ba2+等多价阳离子发生交联作用35。Zhang等36以姜黄素为模型药物制备SMEDDS,将载药自微乳参加一定浓度的海藻酸钠溶液中,搅拌得到均一澄明混合溶液,再将混合溶液用针头滴至CaCl2溶液中,通过离子凝胶作用制备载姜黄素自微乳的海藻酸钠凝胶珠,将凝胶珠置于不溶性囊壳,结合时滞型和酶降解型脉冲塞,使该给药体系具有了结肠靶向给药的潜力和缓释特性。 另外,离子凝胶法基于载体材料的离子敏感特性制备微丸,反响条件温和,不含有机溶剂,工艺简单。但离子凝胶法存在包载不完全的问题,在使用离子凝胶法制备微丸的经过中,SMEDDS作为一种

31、多元体系,体系的组分比例可能会发生变化,进而影响制剂的自乳化性能等。 3.5 、挤出滚圆法 挤出滚圆是制备微丸的常用方式方法之一。挤出滚圆技术牵涉下面几个方面:1)微丸生产经过中的不同步骤。如制软材、挤出、滚圆和枯燥。2)影响微丸质量的参数。处方因素,如水分含量、黏合剂、赋形剂和药物等;设备因素,如混合器、挤出机、摩擦片和挤出筛;工艺因素,如挤出速度、挤出温度、滚圆载荷、滚圆时间、滚圆速度和枯燥方式方法等。3)微丸质量的表征。包括粒度分布、外表积、形状和球形度、孔隙率、密度、硬度和脆性、流动性、崩解性和溶解性等37。 Hu等38为提高西罗莫司(sirolimus,SRL)的溶出度和口服吸收度,

32、用MCC和乳糖为填充剂,羧甲基淀粉钠(sodium carboxymethyl starch,CMS-Na)为崩解剂,通过挤出滚圆法制备SRL-SMEDDS微丸;SRL-SMEDDS微丸在水中的再分散速度明显快于上市SRL片Rapamune?(辉瑞制药)的溶出速度,微乳液的液滴尺寸和多分散指数基本不变,颗粒尺寸和脆性均合格;比格犬体内药代动力学研究表示清楚,SRL-SMEDDS微丸相对于Rapamune?的口服生物利用度约为136.9%。由此可见,挤出滚圆法固化SMEDDS是可行的。 挤出滚圆法具有生产能力大、设备费用低、造粒范围广的优点,且适用于生产缓控释制剂,已经成为微丸生产的主要工艺之一

33、。但是,由于挤出滚圆工艺受配方及设备的影响较大,精良的配方、适宜的生产设备及生产工艺是保证产品质量必不可少的因素。 3.6 、热熔挤出法 热熔挤出(hot melt extrusion,HME)是一种连续制药工艺,在高于Tg的条件下用旋转螺杆输送原料,使聚合物、活性成分等到达分子水平的有效混合,进而增加难溶性药物的溶出。 Silva等39以卡维地洛为模型药物制备了SMEDDS,再用双螺杆热熔挤出机将SMEDDS与羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcellulose succinate,HPMCAS)共混得到挤出物;表征结果显示,HME成功制备了S-SMEDDS,HP

34、MCAS基质在pH 1.2条件下能够避免微乳重构并延缓药物释放,相反在pH 6.8时药物完全快速释放,微乳液滴小而均匀,实现了自微乳药物在小肠的释放。 HME生产时间短、加工步骤少、可持续性操作,有很多应用优势,例如掩味、改善药物溶出、无溶剂使用等40。但由于HME制备经过中所需的剪切力和温度需要更高层次的耗能,很多热不稳定药物也不适用于HME,因而HME技术还需进一步完善,以使其应用更为广泛。 4 、自微乳给药系统的体外释药评价方式方法 大多数自微乳制剂不能上市的原因是缺乏适宜的模拟体内情况的体外释药实验,由于在不同的生理环境下,SMEDDS的各性质参数差异很大,但体外实验还是非常重要的体内

35、溶出行为的预测方式。为了提高体外预测体内释药的准确性,需要开发更能准确反映体内溶出经过的实验模型。当前常用的体外释药评价方式方法有下面几种。 4.1 、体外脂解法 体外脂解法是通过在体外将SMEDDS参加含有胃肠道消化缓冲液和胆汁盐的体系中,研究药物在胃肠道中析出沉淀的速度和程度及溶解吸收情况。随着脂质被酶解生成游离脂肪酸,体系pH值降低,用氢氧化钠溶液滴定脂解出的游离脂肪酸,维持体系pH值的稳定并保证脂解经过继续进行。研究显示,通过消耗的氢氧化钠量可间接量化脂质被消化的程度(见图2)41。 图 2 体外脂解模型实验装置示意图 Figure 2 Schematic diagram of exp

36、erimental set-up of in vitro lipolysis model 体外脂解模型是当前挑选、评价脂质制剂的一种新方式方法,能够模拟体内肠道环境,反映脂质制剂在体内经肠道消化的特性。但当前大多数研究只停留在对模型的建立或是对脂质制剂脂解后药物在脂解液各相分配行为的初步讨论阶段,而且当前大部分的体外脂解模型以胰脂酶作为胃肠道的主要消化酶进行脂解试验,忽略了其他消化酶的作用。因而,为了能真实反映脂质制剂的脂解经过,还需建立更为合理的体外脂解模型并进行体内外相关性研究。 4.2、 动态胃模型 动态胃模型(dynamic gastric model,DGM)是英国食品研究所开发的首

37、个动态体外人体胃模型。该模型能够复制人的消化功能。DGM由主体和腔体组成,可复制胃分泌的生理状态、胃的一般搏动收缩等。DGM的分泌物与体内分泌物组成一样,摄入的物质要经过酸、酶和机械消化(见图3)42。将SMEDDS引入DGM后,可在一定的时间间隔内采集样品进行分析43。 动态胃模型可对胃内理化环境、胃壁运动及流体动力学行为进行有效模拟,方便可控。然而由于动态模型价格昂贵,且消化经过中食糜的在线监控技术尚在发展当中,其应用仍然遭到限制。 4.3 、透析法和反相透析法 透析法是将装有SMEDDS和分散介质的透析袋放入装有释放介质的释放池中,于不同时间点测定释放介质中药物含量,进而预测药物释放行为

38、44。反相透析法将多个装有释放介质的透析袋完全浸入在释放介质中平衡,再将SMEDDS置于释放介质中,于不同时间点测定透析袋内溶液中药物含量,进而预测药物释放行为。 透析法作为一种经典的体外释药评价方式方法,简单易行,可用于评价脂质处方中药物的溶解度。但由于脂质制剂的胃肠道转运具有特殊性,需经历乳化分散、胰酶消化等一系列经过,当前常规的透析法难以反映脂质制剂的体内性质,其存在应用局限及体内外相关性较差等问题,需要建立更为准确、可靠的体外评价方式方法来挑选和评价脂质处方。 5 、结束语 传统SMEDDS一般是封装在软胶囊或硬胶囊中的液体剂型,在提高药物的溶解度和口服吸收利用度方面应用广泛。但自微乳

39、制剂在开发经过中也存在一些缺乏,例如减少体积是开发自微乳产品的主要关注点之一,但减少溶媒体积易引发药物的体外沉淀45。同时,自微乳制剂进入胃肠道经消化液稀释,由于pH的改变、处方中可溶性组分的溶解等因素,可能导致药物的体内沉淀46。药物沉淀牵涉到过饱和体系构成、成核和晶核生长等一系列复杂经过,聚合物沉淀抑制剂可通过维持过饱和体系的稳定,抑制晶核构成和生长,进而阻止药物沉淀的发生20。Yeom等45使用泊洛沙姆407作沉淀抑制剂,制备载缬沙坦的过饱和自微乳给药系统(VST-Su-SMEDDS),在提高体系载药量的同时防止了药物沉淀现象发生。Jaisamut等47以Eudragit? EPO(赢创

40、)为聚合物沉淀抑制剂,以姜黄素为模型药物,研制了一种外表活性剂用量较低的Su-SMEDDS,结果显示,Su-SMEDDS对姜黄素沉淀的抑制作用优于正常姜黄素自微乳和姜黄素混悬液。因而,Su-SMEDDS在改善难溶性药物溶解度、提高生物利用度、减少给药体积以及液体或固体制剂的开发中具有很大的应用潜力。 固然传统SMEDDS存在制备工艺复杂、成本较高、稳定性差、剂型单一等缺点,但随着新型载体材料、制剂技术的发展,过饱和SMEDDS、S-SMEDDS等新型自微乳制剂应运而生,这些新型SMEDDS在克制传统自微乳局限性的同时,不仅可增加体系稳定性、降低生产成本、简化生产工艺,而且在不影响体系自乳化性能

41、和生物利用度的前提下,可控制药物的释放,提高治疗效果。相信随着对自微乳吸收机制、体外释药评价方式方法、体内外相关性等方面研究的深切进入,SMEDDS的应用前景将更为广阔。 图3 动态胃模型DGM) 以下为参考文献 1Karwal R,Garg T,Rath G,et al.Current trends in self-emulsifying drug delivery systems (SEDDSs) to enhance the bioavailability of poorly water-soluble drugsJ.Crit Rev Ther Drug Carrier Syst,202

42、1,33(1):1-39. 2Midha K,Nagpal M,Singh G,et al.Prospectives of solid self-microemulsifying systems in novel drug deliveryJ.Curr Drug Delivery,2021,14(8):1078-1096. 3Ujhelyi Z,Vecserny s M,Feh r P,et al.Physico-chemical characterization of self-emulsifying drug delivery systemsJ.Drug Discov Today Tech

43、nol,2021,27:81-86. 4Nikolakakis I,Partheniadis I.Self-emulsifying granules and pellets:composition and formation mechanisms for instant or controlled releaseJ.Pharmaceutics,2021,9(4):E50.Doi:10.3390/pharmaceutics9040050. 5Chaudhari K S,Akamanchi K G.Fatty acid esters of G0-(propyl ether imine) dendr

44、on as bicephalous heterolipids for permeation enhancement in transdermal drug deliveryJ.ACS Biomater Sci Eng,2021,4(12):4008-4020. 6Shete H,Sable S,Tidke P,et al.Mono-guanidine heterolipid based SMEDDS:a promising tool for cytosolic delivery of antineoplasticsJ.Biomaterials,2021,57:116-132. 7Chaudha

45、ri K S,Akamanchi K G.Novel bicephalous heterolipid based self-microemulsifying drug delivery system for solubility and bioavailability enhancement of efavirenzJ.Int J Pharm,2022,560:205-218. 8Dhumal D M,Kothari P R,Kalhapure R S,et al.Self-microemulsifying drug delivery system of curcumin with enhan

46、ced solubility and bioavailability using a new semi-synthetic bicephalous heterolipid:in vitro and in vivo evaluationJ.RSC Adv,2021,5(110):90295-90306. 9Dhumal D M,Akamanchi K G.Self-microemulsifying drug delivery system for camptothecin using new bicephalous heterolipid with tertiary-amine as branc

47、hing elementJ.Int J Pharm,2021,541(1/2):48-55. 10韩菲菲,彭丽媛,张学斐,等.肠道黏液屏障功能的研究进展J.动物营养学报,2021,30(12):4769-4775. 11方晶,薛博瑜,方南元.肠道细菌与肠黏膜机械屏障损伤关系的研究进展J.东南大学学报(医学版),2021,37(2):330-334. 12Araya H,Tomita M,Hayashi M.The novel formulation design of self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) type O/W microemulsion III:the permeation mechanism of a poorly water soluble drug entrapped O/W microemulsion in rat isolated intestinal membrane by the ussing chamber methodJ.Drug Metab Pharmacokinet,2006,21(1):45-53. 13Zhou J,Zhou M,Yang F F,et al.Involvement of the inhibition of intestinal glu