精神分裂症患者使用布南色林的疗效与安全性,精神病学论文.docx

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1、精神分裂症患者使用布南色林的疗效与安全性,精神病学论文摘 要： 布南色林是一种新型非典型抗精神病药物，是高选择性多巴胺D2/D3及5-羟色胺2A5-HT2A受体拮抗剂。该药对精神分裂症疗效明显，不良反响较少，能有效改善精神分裂症患者的阳性、阴性异常感觉和状态和认知缺损异常感觉和状态。本文就布南色林治疗精神分裂症的药理特点和适应证、临床疗效、不良反响及其处理、临床使用原则与方式方法等方面的研究进展进行综述。 本文关键词语： 布南色林; 精神分裂症; 治疗结果; 安全; Abstract： Blonanserin, a new atypical antipsychotic drug, is a h

2、ighly selective dopamine D2/D3 and 5-HT2A receptor antagonist. The drug has obvious curative effect on schizophrenia with fewer adverse reactions. It can effectively improve the positive and negative symptoms and cognitive impairment symptoms of the patients with schizophrenia. This review focused o

3、n the pharmacological characteristics, indications, clinical efficacy, adverse reactions and management, principles and methods of clinical use of blonanserin in the treatment of schizophrenia. Keyword： blonanserin; schizophrenia; treatment outcome; safety; 精神分裂症schizophrenia是一种具有较高患病率、显着致残率和沉重社会负担等

4、特点的重大精神疾病1，其病因及发病机制尚不明确，以阳性异常感觉和状态、阴性异常感觉和状态、情感异常感觉和状态及认知异常感觉和状态为临床特征，主要使用抗精神病药物治疗，绝大多数患者需要终身服药，对个人、家庭和社会造成了极大的负担。自从1952年第一种抗精神病药物氯丙嗪(chlorpromazine)问世，当前全世界已有50多种抗精神病药物用于治疗精神分裂症等精神障碍2，包括以氯丙嗪为代表的经典抗精神病药物(第一代) 和以氯氮平(clozapine)为代表的非典型抗精神病药物(第二代) 。对两代抗精神病药物荟萃分析发现，4种第二代抗精神病药物氨磺必利(amisulpride)、氯氮平、奥氮平(ol

5、anzapine)和利培酮(risperidone)对精神分裂症患者异常感觉和状态总体变化、阳性异常感觉和状态及阴性异常感觉和状态比第一代药物更有效3。同时，短期和长期临床研究证明显示使用第一代和第二代抗精神病药物均可能损害身体多种系统，包括锥体外系运动系统、糖脂代谢、心血管系统和性功能等4。因而仍需要研发新的抗精神病药物，以改善阴性异常感觉和状态和认知异常感觉和状态并提高安全性。布南色林blonanserin作为一种有着不同的药理作用机制的新型非典型抗精神病药物，能有效改善精神分裂症患者的阳性、阴性异常感觉和状态和认知异常感觉和状态，成为治疗精神分裂症的新选择。本文基于循证证据综述布南色林治

6、疗精神分裂症的疗效和安全性，规范布南色林临床应用，希冀更多患者获益。 一、药理特点和适应证 布南色林由日本住友制药有限公司开发，已经在日本2008年、韩国2018年及中国2021年获准用于治疗精神分裂症5。化学名为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢-环辛b吡啶，是一种高选择性多巴胺D2/D3及5-羟色胺2A5-HT2A受体拮抗剂，对多巴胺D1、D4、D5，5-HT1A、5-HT 2B、 5-HT 2C、5-HT 37，肾上腺素 1、 2、 ，组胺H1以及毒蕈碱M1受体的亲和力很低6。研究表示清楚，布南色林对D2受体的亲和力比氟哌啶醇(haloper

7、idol)高20倍，比利培酮高94倍，对肾上腺素 1受体的体外亲和力比氟哌啶醇低3倍，比利培酮低40倍6，这也能部分解释布南色林比利培酮较少引起直立性低血压的原因。其活性代谢产物N-去甲基布南色林N-deethylated blonanserin对大部分受体的亲和力与布南色林类似。与大多数其他非典型抗精神病药相比，布南色林对D2受体亲和力比5-HT2A受体高好几倍；而与利培酮、奥氮平或阿立哌唑(aripiprazole)相比，布南色林在大鼠体内的D2和D3受体占有率最高，分别为91.5%和76.87，提示其对阴性异常感觉和状态、认知异常感觉和状态或有更好的治疗效果。正电子发射计算机断层显像PE

8、T提示布南色林给药剂量为12.922.1 mg d-1时，纹状体D2受体占有率为70%80%8，另一项PET研究提示布南色林单次给药12 mg时，纹状体D3受体平均占有率为60.8%9。 二、治疗精神分裂症临床疗效 1. 急性期治疗 GARCIA等10在高加索人群中开展了一项比拟布南色林、氟哌啶醇或安心抚慰剂治疗急性期加重的精神分裂症患者patients with an acute exacerbation of their schizophrenia疗效研究。共307位患者被随机分为5组，分别接受布南色林2.5 mg d-1n=61、布南色林5 mg d-1n=58、布南色林10 mg d-

9、1n=64、氟哌啶醇10 mg d-1n=60及安心抚慰剂n=64治疗。结果显示，治疗6周后，布南色林组阳性与阴性异常感觉和状态量表PANSS总评分、临床总体印象评分-严重程度CGI-S评分及简明精神病评定量表BPRS总评分的改善均显着优于安心抚慰剂组，布南色林可显着改善急性期患者阳性和阴性异常感觉和状态，且起效更快，对阴性异常感觉和状态的改善显着优于氟哌啶醇。与阿立哌唑对照的研究显示布南色林在改善急性期患者精神病异常感觉和状态方面与阿立哌唑相当11。一项日本研究纳入43例急性期精神分裂症患者，结果显示布南色林单药治疗可显着改善BPRS评分12。另一项日本研究纳入了70例急性期精神分裂症患者，

10、结果显示布南色林治疗8周可改善急性期患者各维度异常感觉和状态，8周时的治疗有效率是75.4%13。两项日本上市后的临床真实世界研究分别纳入1 144例急性期患者和152例首发的急性期患者，结果显示布南色林治疗12周可显着降低BPRS评分14,15。李华芳等16在中国人群中开展了一项随机、双盲、为期8周的临床研究，比拟布南色林与利培酮治疗急性期精神分裂症患者的疗效。267位患者随机接受布南色林824 mg d-1n=131或利培酮26 mg d-1n=136。重复测量的混合效应模型MMRM分析结果显示，治疗8周后布南色林组和利培酮组的PANSS总评分、PANSS异常感觉和状态评分、CGI-S评分

11、均显着降低，布南色林在改善中国精神分裂症患者阳性异常感觉和状态与阴性异常感觉和状态方面均与利培酮相当。 2. 稳固维持期治疗 MURASAKI17和MIURA18在日本开展的两项随机双盲对照研究显示，布南色林可显着改善稳定期精神分裂症患者的精神病异常感觉和状态，疗效与氟哌啶醇或利培酮相当，对于阴性异常感觉和状态的改善显着优于氟哌啶醇。日本多中心真实世界研究以及长期研究均显示布南色林治疗可明显改善稳定期患者阳性和阴性异常感觉和状态，且该改善可一直保持19,20,21,22，华而不实MURASAKI20开展的长达56周的多中心研究结果显示，治疗5256周后总体改善率为87%，PANSS总评分及阳性

12、、阴性异常感觉和状态和一般精神病理学评分均有显着改善；华而不实OSADA等22的研究显示布南色林治疗1年的继续服药率为81%，治疗320周的继续服药率为47.6%，患者BPRS评分和一般精神病理学评分均有明显改善。NAKAMURA等23总结布南色林在日本7家医院使用经历体验显示，38例由其他抗精神病药换为布南色林治疗2周后，BPRS总评分显着降低。日本开展的上市后研究显示布南色林治疗1年后，患者BPRS评分有显着改善24。KISHI等25对布南色林治疗精神分裂症的Meta分析显示，布南色林对阳性异常感觉和状态的改善与利培酮或氟哌啶醇相当，对阴性异常感觉和状态的改善显着优于氟哌啶醇。 3、 改善

13、精神分裂症认知异常感觉和状态 认知异常感觉和状态是精神分裂症核心异常感觉和状态群之一，导致显着的社会功能缺陷和生活质量下降，当前尚无有效治疗认知异常感觉和状态的药物。布南色林对D3受体具有高度亲和力，提示可能能够改善认知异常感觉和状态7。动物实验发现，对氯胺酮(ketamine)诱导的13只要执行功能缺陷的狨猴使用布南色林，可逆转D3特异性受体冲动剂对执行功能的进一步损害26。HUANG等27研究发现布南色林通过对D3受体的拮抗作用，增加皮质DA和乙酰胆碱释放，进而改善大鼠的新事物辨别功能，改善精神分裂症认知损害。另外，BABA等7报道布南色林作为一种D3受体强效拮抗剂在甲基苯丙胺(metha

14、mphetamine)诱导的大鼠运动亢进模型中显示出抗精神病疗效。HIDA等28报道布南色林可通过抑制D3受体改善苯环己哌啶诱导的小鼠视觉认知记忆损伤。 HORI等29评估了不同抗精神病药物对日本急性精神分裂症患者认知功能及社会功能的改善情况，39例患者分别接受布南色林n=20或利培酮n=19治疗，用简明精神分裂症认知功能测验评价认知功能，用精神疾病患者生活评估量表评价社会功能。结果显示，布南色林治疗后 言语流畅性 及 执行功能 显着改善，利培酮治疗后仅 言语流畅性 有显着改善；布南色林组 日常生活 及 工作技能 评分均显着改善，利培酮组则仅 工作技能 评分显着改善。MIYAKE等30评估了布

15、南色林治疗日本精神分裂症患者的认知功能，22例精神分裂症患者随机接受布南色林n=12或利培酮n=10治疗8周，结果显示接受布南色林治疗的患者言语性记忆修订版Wechsler记忆量表和注意处理能力WAIS-R数字符号评估均有显着改善。 综上所述，从临床循证证据分析，布南色林适用于急性期包括精神异常感觉和状态恶化的精神分裂症患者，尤其是存在有明显阴性异常感觉和状态及认知异常感觉和状态的患者，同样，也适用精神分裂症的维持期治疗。 三、不良反响及其处理 布南色林的常见不良反响为静坐不能、高泌乳素血症、失眠、嗜睡和震颤，很少引发迟发性运动障碍，对于代谢及实验室参数的影响较小14。日本真实世界研究显示，布

16、南色林绝大部分不良事件都发生在用药12周以内24。长期研究显示，因不良事件中止用药的比例仅为5%31。 1、 锥体外系异常感觉和状态 相较于氟哌啶醇，布南色林治疗中锥体外系异常感觉和状态发生率显着较低75.0% vs. 52.7%，P 0.00117。另外两项分别在日本18和韩国32进行的研究表示清楚布南色林锥体外系异常感觉和状态的发生率与利培酮相当。 2、对泌乳素的影响 中国16、韩国32和日本18的研究一致显示，相比利培酮，布南色林较少引起泌乳素升高现象。KISHI等25进行的Meta分析显示，布南色林组高泌乳素血症风险较低，泌乳素水平显着低于利培酮+帕利哌酮组SMD=-0.587，95%

17、 CI：-0.854-0.320，P 0.001，I2=0%。 3 、对代谢的影响 纳入11种抗精神病药及安心抚慰剂n=3 446的Meta分析显示，布南色林、氟哌啶醇、安心抚慰剂及利培酮对体重的影响显着优于奥氮平，华而不实布南色林引发体重增加的风险最低，对糖脂代谢的影响也较小33。在中国患者中开展的研究显示布南色林治疗4周对体重的影响显着低于利培酮16。 四、临床使用原则与方式方法 临床使用布南色林，原则上以单一治疗为主，治疗经过中根据患者的病情和身体状况滴定与调整至适宜的剂量。 1、 急性期治疗 首发患者原则上以单剂量，从小剂量开场。日本开展的真实世界上市后重点监测发现，首发患者初次用药每

18、日给药剂量为7.1 3.1mg d-1，最终给药剂量为11.3 5.8mg d-1，最高给药剂量为(13.7 6) mg d-115。据日本的使用经历体验，首发患者建议以24 mg d-1开场用药，每12周增加2 mg d-1，缓慢增量34，通常有效剂量范围为824 mg d-1，每日剂量不应超过24 mg34。复发患者建议起始剂量为48 mg d-1，每周增加4 mg，有效剂量范围一般为824 mg d-1，每日剂量不应超过24 mg。对于幻觉妄想异常感觉和状态明显的急性期患者，建议的每日用量为1624 mg。除此之外，使用布南色林后，可能出现失眠和兴奋，因而可考虑处方顿服安眠药或苯二氮?类

19、药物，晚上发作时可妥善对应，可以消除家属的顾虑。 2、 稳固期及维持期治疗 稳固期治疗仍以急性期治疗有效的剂量继续治疗，疗程至少36个月。维持期治疗根据个体及所用药物情况，使用有效的治疗剂量，继续治疗35年。日本长达一年的真实世界研究显示布南色林的平均最终治疗剂量是12.8 mg d-1，且剂量并不随着时间而增加20。另一项日本长期研究显示，布南色林的最终治疗剂量为(14.2 6.3) mg d-122。 3、 换药 临床上经一种抗精神病药足量足疗程治疗而疗效差或不能耐受时需换用另一种药物。对于下面患者可考虑换用布南色林：1当前正在使用典型抗精神病药或非典型抗精神病药，但受过度镇静、体重增加、

20、直立性低血压和QTc延长等不良反响困扰的患者；2当前使用的药物对阳性异常感觉和状态或认知异常感觉和状态改善不佳的患者；3以改善社会功能为目的的患者；4尝试更换药物的患者。 根据布南色林在日本使用的临床经历体验34，不同药物换用布南色林的方式方法建议如下：1从利培酮或氟哌啶醇等高效价抗精神病药改用布南色林时，建议采用追加后剂量渐减法或剂量渐减/渐增法图1A；2从奥氮平和喹硫平等多受体作用的抗精神病药改用布南色林时，建议采用平台换药法图1B；3从D2受体部分冲动剂阿立哌唑改用布南色林的方式方法是采用追加后剂量渐减法或剂量渐减/渐增法图1，也有专家以为可采用快速中断渐增法图1C。从日本临床使用统计结

21、果来看，从阿立哌唑改用布南色林的方式方法支持顺序是剂量渐减/渐增法(43%)、追加后剂量渐减法(34%)、快速中断渐增法(23%)。布南色林的镇静作用较弱，因而从已处方多种药物或强镇静作用药物改用布南色林时，需注意撤药反响。此时，应减缓更换速度或追加抗焦虑药，且心理社会支持也很重要。伴有剧烈精神运动性兴奋的病例和严重失眠的病例，由有强镇静作用的抗精神病药换用布南色林时，有可能出现失眠和兴奋、以及阳性异常感觉和状态一过性加剧等。此时，最好短期合用苯二氮?类抗焦虑药或丙戊酸钠等具有安宁作用的辅助药物进行处置。 图1 布南色林的给药方式方法 A: 渐减渐增法, B: 平台换药法, C: 快速中断渐增

22、法 五、小结 布南色林具有独特的药理作用机制，为高选择性D2/D3及5-HT2A受体拮抗剂，与其他非典型抗精神病药物比拟，其有更高层次的D2/D3 受体亲和力。临床研究表示清楚布南色林可有效治疗精神分裂症，改善认知功能，且较少引起体重增加、糖脂代谢障碍等抗精神病药常见不良反响。然而，当前布南色林临床应用不够广泛，主要在日本和韩国用于精神分裂症的治疗，在中国人群中的临床研究较少，仅有李华芳等16开展了一项比拟布南色林与利培酮治疗精神分裂症患者疗效与安全性的研究，其余为布南色林在健康志愿者中药动学方面的研究35,36。因而，布南色林对中国精神分裂症患者的疗效、耐受性及安全性有待于进一步深切进入研究

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