糖萼的结构功能及其脱落与保护因素,病理学论文.docx

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1、糖萼的结构功能及其脱落与保护因素,病理学论文内容摘要;血管内皮糖萼是覆盖在血管内皮上的带有负电荷的绒毛状构造, 是血管内皮与血浆之间的天然屏障, 主要起调节血管的通透性、调节炎症反响 (白细胞的黏附与流动) 、转导血管机械剪切力、抑制血管内凝血等作用, 本文阐述了糖萼的构造、生理功能、影响因素及保卫方面的相关研究进展。 本文关键词语：血管内皮糖萼; 炎症反响; 血管通透性; 凝血功能; 药物保卫; 作者简介： 凌斌, E - mail: lingbin_icu 163. com; 收稿日期：2021-10-16 基金： 国家自然科学基金赞助项目 (编号:81360289); 云南省科技厅-昆明

2、医科大学联合专项资金项目 (编号:2021FB079, 2021FE467 (-194) , 2021FE468 (-180) ); Received： 2021-10-16 血管内皮糖萼也称多糖包被, 是一层20nm左右的淡蓝色荧光物质, 由Luft于1966年在电镜下直接观察到1。当前已有大量的实验证明, 糖萼的脱落与炎症反响、动脉粥样硬化、糖尿病等一系列疾病的病理生理经过有关, 通过研究糖萼的构造、功能及其保卫方式方法, 有助于对微循环病理生理改变的理解。 1 糖萼的构造及功能 1.1 糖萼的构造 糖萼层是一个动态的天然屏障, 介于管壁和血液之间。主要由蛋白聚糖、糖胺聚糖、膜糖蛋白及血浆

3、蛋白组成, 华而不实蛋白聚糖和糖胺聚糖是其主要组成部分2。 蛋白聚糖包括多配体聚糖-1 (Syndecan-1) 、磷脂酰肌醇聚糖及唾液酸。华而不实Syndecan-1作为核心蛋白通过跨膜构造域依附在血管内皮上, 并与硫酸乙酰肝素 (heparin sulfate, HS) 和硫酸软骨素 (chondroitin sulfate, CS) 相连接2, 这种构造介入了血管内皮剪切力的转导3;而磷脂酰肌醇聚糖则是通过糖基化磷脂酰肌醇锚定在内皮细胞上, 同时与HS相连, 构成了糖萼的 骨架 。 糖胺聚糖 (glycosaminoglycans, GAGs) 的成分主要包括:HS作为GAGs的主要成分

4、, 约占蛋白聚糖总量的50%以上。而CS和HS通常以14的比例存在, 因糖萼中GAGs的表示出依靠于各种刺激, 如内皮细胞活化或刺激等, 可导致这个比例变化2。糖胺聚糖中的透明质酸 (hyaluronic acid, HA) 主要与CD44相连接, 在维持血管内皮的完好性中起重要作用4。 血浆蛋白、糖蛋白这些可溶性分子均镶嵌在蛋白聚糖和GAGS所构成的构造中5。 1.2 糖萼的功能 作为血管内皮的屏障, 糖萼在调节血管的通透性、调节炎症反响、转导血管机械剪切力、抗凝等起着重要作用2。 1.2.1 调节血管通透性 糖萼调整血管通透性受多种因素影响, Vink等6检测了内皮细胞外表层 (endot

5、helial cell surface layer, ESL) 对不同血浆标记分子的通透性, 发现分子量大的中性及阴离子分子不能透过ESL, 同时分子量小的中性分子比阴离子浸透快, 而纤维蛋白原与血浆白蛋白移动速率一样, 此发现提示改变糖萼层的电荷密度可能会对血管壁的通透性造成直接影响。另有研究, 用免疫荧光法标记大鼠肠系膜微血管内皮细胞膜和糖萼, 再利用成像技术分析出糖萼的厚度 (0.173.02 m) , 同时用神经氨酸酶灌注毁坏内皮糖萼中的唾液酸残基可降低内皮糖萼的厚度并增加白蛋白的浸透性, 讲明糖萼中的唾液酸也有调节血管通透性的作用5。 1.2.2 介入力的传导 内皮细胞能够在力的作用

6、下可通过细胞信号转导生成一氧化氮 (nitric oxide, NO) 调节血管张力, 其传导途径有多种。据报道2, 糖萼在血管内皮中对力的信号传导有重要作用, 尤其是对血管剪切力的影响。Florian等7初次通过动物实验发现当硫酸肝素的浓度降到一定程度时, 可完全阻断剪切力诱导的NO生成, 证实糖萼介入力的传导。最近研究表示清楚8, 内皮糖萼能够感应并转换垂直机械力产生NO, 这种快速的NO产生依靠于糖萼中HS和HA, 因而去除HS或HA可导致NO产生显着降低, 除此之外, 内皮细胞可通过瞬时受体电位 (TRP) 通道摄取Ca2+引起NO的释放。 1.2.3 调节炎症反响 选择素、白细胞介素

7、等细胞因子可协助白细胞翻转移位在介导炎症反响中起重要作用。研究表示清楚, GAGS中的HS可作为L-选择素的配体9, 介入白细胞在血管内的白细胞翻转移位10, 另外, HS可调节趋化因子的浓度梯度进而使内皮细胞和白细胞严密黏附。Wang等11发现, 将大鼠的HS基因敲除后可减少血管内皮趋化因子的聚集及黏附。除此之外, 最近研究发现12, 由炎症引发的糖萼脱落可进一步促进单核细胞黏附和促进脂质潴留的巨噬细胞浸润。 1.2.4 抗凝作用 血管内皮糖萼作为重要的内皮屏障, 生理情况下可避免内皮与血细胞直接接触, 进而避免血栓构成。另外, 糖萼还可与抗凝血酶、血栓调节素和组织因子途径抑制物 (TFPI

8、) 互相作用到达抗凝作用。其主要机制包括: (1) 抗凝血酶与糖萼上的硫酸乙酰肝素相结合加强其抗凝作用; (2) 血栓调节蛋白能与硫酸软骨素相结合, 能够转化凝血酶为蛋白C通路的激活剂, 进而构成抗凝途径; (3) TFPI是凝血通路中Fa和Fa的有效抑制剂, 主要是通过硫酸乙酰肝素与糖萼互相作用到达抗凝作用13。 2 糖萼的脱落因素 当前已经知道糖萼脱落的因素有多种, 华而不实包括动脉粥样硬化、糖尿病、炎症反响、缺血再灌注等, 这些因素可导致血液中syndecan-1、HS等糖萼降解的重要标志物增加13,14, 进而导致血管通透性增加、凝血功能异常等病理生理情况。 2.1 动脉粥样硬化 粥样

9、斑块的构成与内皮细胞损伤有关, 华而不实糖萼层的脱落可导致内皮细胞暴露在各种危险因素下, 促进斑块构成。Van den Berg等15在研究脂质喂养的小鼠时, 发现小鼠颈内动脉 (动脉粥样硬化易发区) 的窦区的内皮糖萼层的尺寸显着小于颈总动脉处, 提示糖萼的减少及脂质的沉积与该处的流体剪切力紊乱有关。另外, 炎症引发的糖萼脱落可促进单核细胞黏附和泡沫细胞浸润, 进而促进斑块构成12。动脉粥样斑块的构成已证实与糖萼脱落有关, 糖萼脱落也成为心血管疾病研究的一大热门。 2.2 糖尿病 糖尿病相关的微血管和大血管并发症严重影响糖尿病患者的预后和病死率, 良好的血糖控制可降低下卑微血管疾病发生率。Ni

10、euwdorp等16发现1型糖尿病患者的全身糖萼量明显减低, 伴有微量蛋白尿或处于急性高血糖的患者, 血管内糖萼下降更明显。Nieuwdorp等17还发现高血糖可促进体内透明质酸酶的合成, 而有动物实验18发现后者可抑制糖萼HA降解, 导致糖萼毁坏。 2.3 炎症反响 血管内皮糖萼是炎症反响作用于血管最早侵及的部位, 在多种炎症反响中已经证明了糖萼功能的快速丧失与炎症有关19。炎性条件下, 炎性细胞释放大量的酶和反响性物质, 可能导致糖萼损伤。华而不实, 活化的嗜中性粒细胞可通过产生活性氧和氮类物质 (ROS/RNSs) 介导其储存颗粒中的蛋白酶释放导致糖萼损伤20, ROS/RNS不仅对糖萼

11、造成直接损伤, 还可通过诱导金属蛋白酶 (MMP) 的激活和内源性蛋白酶抑制剂的失活而加强糖萼的蛋白水解19。除此之外, 肥大细胞能够直接释放乙酰肝素酶, 具有通过降解HS毁坏糖萼构造的潜力。最近研究发现21, 登革病毒 (DENV) 非构造蛋白1 (NS1) 可毁坏人类肺微血管内皮细胞上的EGL, 其主要机制是通过诱导唾液酸酶和乙酰肝素酶的表示出进而引起唾液酸降解和硫酸乙酰肝素的脱落。 2.4 缺血再灌注 研究表示清楚缺血再灌注损伤可导致糖萼脱落, 固然不同组织之间的缺血再灌注损伤程度不同, 但共同点是微血管功能障碍。Brueggeretal等22通过豚鼠心脏缺血再灌注发现内皮源性血管舒张与

12、内皮糖萼毁坏相关。另外, 通过阻断黄嘌呤氧化复原酶能够减弱缺血再灌注对糖萼的影响, 提示氧化应激与糖萼脱落相关23。 3 糖萼的保卫因素 3.1 NO NO是血管细胞的重要信号分子, 低水平的NO能够防止氧化细胞损伤。Brueggeretal等22发如今没有酶促反响毁坏糖萼时, 再灌注期间施用NO对糖萼具有保卫作用。 3.2 蛋白酶抑制剂 凝血酶等蛋白酶已被证实介入多配体聚糖胞外域的切割, 抑制蛋白酶活性可起到保卫糖萼的作用, 所以蛋白酶抑制剂的治疗用处具有可能性。研究表示清楚24, 通过抑制单核细胞趋化蛋白-1可影响巨噬细胞组织蛋白酶L分泌, 进而减少糖萼降解酶乙酰肝素酶的激活。另外研究表示

13、清楚, 抗凝血酶可防止肿瘤坏死因子 (TNF) - 和心脏缺血再灌注引起的糖萼的脱落25。 3.3 TNF- 信号抑制剂 TNF- 是炎症发展的关键介质之一, 临床使用TNF- 信号传导抑制剂可显着减少内毒素引起的糖萼成分脱落、凝血激活和功能性血管功能紊乱26。 3.4 糖皮质激素 有学者以为糖皮质激素可抑制糖萼脱落, 其糖萼保卫机制可能与抑制肥大细胞脱颗粒相关。氢化可的松对内皮细胞有直接保卫作用, 还能够抑制免疫效应细胞。研究表示清楚, 在孤立的心脏模型中, 氢化可的松预处理可显着减少缺血再灌注和TNF- 诱导炎症引起的糖萼脱落25。 3.5 挥发性麻醉药 七氟醚可通过对血细胞及血管内皮的抗

14、炎保卫作用预防缺血再灌注损伤。有实验表示清楚, 七氟醚可直接作用于内皮细胞, 通过七氟醚预处理可保卫血管内皮糖萼, 降低趋化因子表示出27。 3.6 降低高血糖或高胆固醇血症 合理而有效地控制血糖和血脂可防止糖萼的脱落。有研究发现, 瑞舒伐他汀治疗家族性高胆固醇血症患者后, 患者体内的糖萼量有所回升28。 3.7 其他保卫性药物 肝素及其衍生物可通过减少HS和syndecan-1的水平到达保卫糖萼的作用。另外, 舒洛地特作为糖萼的补充剂, 可补充HS, 还具有抗炎作用, 可防止糖萼脱落。 4 瞻望 血管内皮糖萼作为血液与内皮的天然屏障, 在机体中起着诸如调节血管通透性、转导剪切力、抗凝、调节炎

15、症反响等重要作用。当前关于糖萼的研究主要是糖萼的构造、功能, 及其损伤、保卫和监测等, 其保卫方式局限, 往往是对原发病的治疗。因糖萼的损伤因素复杂, 如炎症、糖尿病、动脉粥样硬化、缺血再灌注等, 也就意味着糖萼的保卫不能通过单一药物完成, 需要从糖萼的补充、防脱以及改善可能导致糖萼脱落的环境如 (高血糖、高血脂) 等方面着手进行研究, 进而找到更多对糖萼有保卫作用的药物和方式方法。 以下为参考文献 1 Luft JH.Fine structures of capillary and endocapillary layer as revealed by ruthenium redJ.Fed P

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