IBD对牙周病影响的临床证据和可能机制,口腔论文.docx

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1、IBD对牙周病影响的临床证据和可能机制,口腔论文摘 要： 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是肠道的慢性炎症性疾病，除了典型的肠内表现外，患者还可伴有多种口腔表现，华而不实牙周病遭到越来越多的关注。IBD与牙周病在发病机制上存在类似性，均与局部微生物及免疫稳态失衡有关。因而，本文就IBD对牙周病影响的证据及可能机制做一综述。 本文关键词语 : 炎症性肠病;牙周病;微生物;免疫反响; Abstract： Inflammatory bowel disease(IBD) is a chronic inflammatory disease of the gas

2、trointestinal tract. Except for predominant bowel symptoms, patients may also have oral manifestations, of which periodontal disease has gained increasing attention. The pathogeneses of IBD and periodontal disease can both be related to disturbance of local microbial and immune homeostasis. Therefor

3、e, the purpose of this paper is to summarize the evidences and possible mechanisms of the effect IBD may have on periodontal disease. Keyword： inflammatory bowel disease; periodontal disease; microbe; immune response; 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)主要包括克罗恩病(Crohn s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerat

4、ive colititis, UC),临床主要表现为反复发作的腹痛、腹泻等。除此之外，IBD还可伴有口腔表现。以往以为，IBD的口腔表现主要为肉芽肿性唇炎、增殖性化脓性口炎、口腔溃疡等，而近年来的证据显示，IBD与牙周病之间存在一定关联1,2,3。牙周病是一种主要累及牙周支持组织的炎症性疾病，被以为与多种全身疾病有关，严重的牙周病可引起牙齿松动、脱落4,5。当前研究表示清楚，IBD与牙周病在致病机制方面存在一定联络，二者均与局部微生物及免疫稳态失衡有关，本文就IBD对牙周病影响的证据及可能机制做一综述。 1 、IBD对牙周病影响的临床研究证据 1978年，Lamster等6报导了1例CD伴快速

5、进展性牙槽骨丢失的病例，此后越来越多的学者开场关注IBD对牙周组织的影响。Zhang等7的一项研究表示清楚，IBD患者牙周炎的患病率显着高于对照者，IBD增加患牙周炎的风险(OR=4.54,95%CI:2.66-7.76,P 0.001)。Vavricka等8比拟了113例IBD患者与113例匹配健康对照者的口腔健康相关指标，结果表示清楚，IBD患者牙周相关指标如探诊出血、牙周袋深度等与健康者存显着差异，IBD显着增高患牙龈炎(OR=4.56,95%CI=1.47-14.12,P=0.005)与牙周炎(OR=3.92,95%CI=1.91-8.05,P 0.001)的风险。Chi等9的一项队列

6、研究纳入了6657例CD患者及26628例健康对照者，调整了社会经济地位、治疗药物等干扰因素后发现，CD患者发生牙周炎的风险是健康对照者的1.36倍(HR=1.36,95%CI=1.25-1.48,P 0.001)。Papageorgiou等10的一项Meta分析结果也显示，IBD患者患牙周炎的风险更高层次，每1000例患者中，牙周病人数比无IBD者多332例(P 0.001)。 Habashneh等11的一项研究发现，IBD患者平均菌斑指数和平均牙龈指数较无IBD者明显更高层次，提示IBD患者牙周病患病率及风险的增加可能与口腔健康状况不良有关。而Koutsochristou等12的研究则表示

7、清楚，即便在口腔卫生习惯、菌斑控制水平与健康对照者无显着区别的情况下，IBD患者牙龈炎患病率及牙周治疗需求仍显着高于对照者，表示清楚IBD与牙周病之间可能存在更为复杂的联络。动物实验的结果也与上述研究相符，Pietropaoli等13发现，在无特殊干涉时CD模型小鼠即可自发性发生牙周炎，除此之外，牙周炎的严重程度与小鼠回肠评分的严重程度呈正相关。当前的证据还显示，口腔异味作为牙周病的常见伴发异常感觉和状态，在IBD中较为高发。Laranjeira等14对113例IBD患者及58例健康对照者行问卷调查及临床检查，结果显示IBD患者口腔异味、口干、反酸等异常感觉和状态较对照者普遍，与其他学者的研究

8、结果相符。IBD患者口腔异味高发的原因尚未明确，有学者以为可能与肠道中硫酸盐复原菌数量的增加，使得硫化氢浓度升高有关15,16。 上述证据均表示清楚，IBD患者牙周病患病率较高，患牙周病风险增加，IBD患者牙周治疗需求显着高于健康者，且IBD患者牙周炎的严重程度可能与疾病活动性有关。这提示IBD患者是牙周病可能的易感人群，口腔异常感觉和状态可能是疾病活动的表征，因而，IBD患者的牙周健康管理尤为重要。 2 、IBD对牙周病影响的可能机制分析 2.1、 微生物学影响 当前多数学者以为，IBD患者肠道中存在微环境稳态失调。多项基于细菌16sRNA的测序结果显示，IBD患者肠道菌群多样性降低，厚壁菌

9、门细菌丰度下降，变形菌门细菌丰度上升。研究结果还表示清楚，IBD患者口腔菌群可以发生改变17,18,19。 Brito等20的一项研究纳入了牙周炎患者45例，华而不实伴IBD者30例，对照者15例，采集龈下菌斑并使用棋盘DNA杂交技术检测菌群组成，结果表示清楚，IBD与对照组间牙周临床参数无显着差异，但其龈下菌斑组成与对照组显着不同。IBD患者龈下菌斑中产黑色素普氏菌、金黄色葡萄球菌、咽峡炎链球菌、变异链球菌水平显着高于对照者。这项研究提示，即便表现出类似的牙周临床参数，IBD患者龈下菌斑中与时机性感染有关的细菌水平也更高层次，这可能与微生物-宿主互相作用有关。动物研究发现，IBD可在门与纲水

10、平引起小鼠舌部、黏膜、唾液微生物组成变化，华而不实唾液的变化尤为明显21。Said等22使用焦磷酸测序分析了IBD患者与健康对照者的唾液微生物组成，结果表示清楚，IBD患者唾液中普氏菌属与韦荣菌属细菌丰度显着高于对照者，链球菌属和嗜血杆菌属细菌丰度显着低于对照者。对IBD患者唾液中免疫标志物的分析显示，IBD患者唾液溶菌酶水平显着低于对照者，除此之外，IBD患者唾液中抗菌肽LL-37、白细胞介素(interleukin, IL) -1 水平显着高于对照者。与对照者相比，UC患者唾液中IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,

11、MCP-1)显着升高，CD患者唾液中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)- 水平显着升高。这些数据表示清楚，IBD患者口腔经常处于炎异常感觉和状态态。该研究还发现，IBD患者唾液中普氏菌属水平与IL-1 水平呈正相关，与溶菌酶水平呈负相关；韦荣菌属水平与溶菌酶水平呈负相关。 以上研究结果表示清楚，IBD患者不仅存在肠道菌群失调，还可能存在口腔微生物稳态失衡，且口腔微生物稳态的失衡与宿主的炎异常感觉和状态态变化之间存在一定联络。 2.2、 免疫学影响 当前研究显示，除了影响口腔微生物的稳态外，IBD还可能通太多种方式引起口腔局部免疫反响的变化。 NOD样受体家族含

12、热蛋白构造域蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain containing protein 3,NLRP3)炎症小体能够辨别病原相关分子形式或者损伤相关分子形式，激活Caspase-1并产生促炎因子IL-1 和 IL-18,进而在免疫反响中发挥重要作用。以往以为这与肠道的炎症反响有关，近年来的研究则显示这一经过可能在肠炎经过中起保卫作用23。NLRP3炎症小体可被多种微生物成分激活，如脂多糖、肽聚糖等，因而其在牙周病中的作用也引起了学者们的关注。Isaza-Guzm昣n等24发现，牙周炎患者唾液中NLRP3、IL-1 水平明显高于健康对照者，其水平与探

13、诊深度、附着丧失程度等牙周临床参数呈正相关。尽管当前NLRP3炎症小体介入IBD与牙周病的机制尚未完全说明，但研究表示清楚其基因多态性与IBD及牙周病易感性均有关，提示NLRP3炎症小体在这两种疾病联络中的作用25,26,27,28。 除此之外，IBD对牙周病的影响可能与细胞因子水平改变有关。Figueredo等29比照了IBD伴牙周炎患者与无IBD牙周炎患者龈沟液、血清中多种细胞因子水平发现，IBD患者探诊较浅部位龈沟液中的IL-4水平明显低于健康者，血清中IL-18水平显着高于健康者，在UC患者中，血清IL-18的水平与龈沟液中IL-1 水平呈显着正相关。IL-4可抑制破骨细胞的作用，因而

14、龈沟液中低水平的IL-4可能与牙周组织毁坏有关30。IL-18是一种促炎因子，可通过激活NF- B信号通路促进人牙周韧带成纤维细胞分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9,进而影响慢性牙周炎的发生和发展31,32。同样，IL-1 也被以为可促进MMP释放、促进破骨细胞构成和骨吸收。这表示清楚IBD可能使全身及口腔局部细胞因子水平向促进炎症发生的方向变化。还有研究发现，IBD患者牙龈炎症评分与肠道炎症评分呈显着正相关，在这两种组织中，不同的辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)细胞因子之间存在

15、相关性，且两种组织中IL-1 、TNF- 与IL-17A之间亦存在相关性，提示组织中存在促炎性细胞因子的聚集33。因而，IBD可能通过影响机体细胞因子的表示出与牙周病相关，华而不实Th17细胞因子可能发挥着重要作用。 中性粒细胞在很多炎症性疾病经过中都起着重要作用。现有证据表示清楚，牙周病与IBD中均存在中性粒细胞功能失调。Lamster等34发现，IBD患者的血清中性粒细胞代谢活动显着高于健康对照者，而唾液中性粒细胞代谢活动平均比对照组降低45%,揣测这可能与IBD患者早期外周血中性粒细胞的激活，损害中性粒细胞池对口腔微生物的反响有关。Denson等35对CD患儿血清中性粒细胞活化、ROS产

16、生水平、细菌提呈和杀灭的情况、与NADPH有关基因的突变情况进行了研究，结果表示清楚，与对照组相比，儿童CD患者血清中性粒细胞产生低水平ROS的比例更高层次(47% vs. 15%,P=0.02)。在中性粒细胞产生正常水平ROS的儿童中，仅有7%的儿童携带NADPH基因的等位基因，这些等位基因具有潜在毁坏性，可引起错义突变，而中性粒细胞产生低水平ROS的儿童中携带等位基因的频率到达38%,二者间差异有统计学意义，提示IBD患者可能存在中性粒细胞功能失调。然而，很多正常的生理经过，如中性粒细胞产生中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps ,NETs)捕获、

17、杀灭病原体的经过依靠于ROS,这种作用在牙周组织中尤为重要36。除此之外，中性粒细胞还可表示出钙卫蛋白，这种蛋白被以为与多种炎症性疾病有关。Majster等37发现，与对照组相比，IBD患者唾液中的钙卫蛋白浓度显着升高。而在牙周炎患者唾液中，钙卫蛋白水平亦显着升高38,钙卫蛋白的促炎亚单位S100A9可通过TLR4介导的NF- B和MAPK信号通路促进人牙龈成纤维细胞表示出IL-6和IL-8,进而介入牙周病进程39。因而，中性粒细胞的异常可以能是联络IBD与牙周病的重要途径之一。 以上研究表示清楚，IBD可能通太多种免疫相关途径对牙周病产生影响，如影响宿主对病原体的辨别、全身及口腔局部细胞因子

18、的变化、中性粒细胞的功能等，但详细的调控机制仍待挖掘。 3 、瞻望 IBD患者肠外表现可牵涉全身多个部位，如口腔、皮肤、骨骼肌系统、肝、胆、眼等。口腔表现可分为特异性病变与非特异性病变，特异性病变表现与肠道病变一样，只是位于口腔，而非特异性病变包括口腔溃疡、牙龈炎、牙周炎等1,2。既往的研究多关注IBD的口腔黏膜病变，而当前大量的临床证据表示清楚IBD患者牙周健康情况不容乐观，其牙周病患病率高、牙周病风险增加、牙周治疗需求量增加。牙周病可导致牙齿松动、缺失，极大程度上影响患者的生活质量。因而，除了缓解患者的肠道异常感觉和状态外，临床医生还应该关注IBD患者的牙周健康管理。固然IBD与牙周病相关

19、的机制仍未完全说明，但多数学者以为，这两种疾病均与局部微生物及免疫稳态失衡有关，针对这两种疾病发病机制方面的进一步研究可能为临床治疗提供新思路。 以下为参考文献 1 Greuter T,Vavricka SR. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease-epidemiology.genetics, and pathogenesis J Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2022,13(4):307-317. 2 Tan CX, Brand HS,de Boer NK, et al.

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