研究肿瘤细胞与内皮细胞代谢中异常的代谢变化及关系,药理学论文.docx

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1、研究肿瘤细胞与内皮细胞代谢中异常的代谢变化及关系,药理学论文Advances in drug development targeting tumor metabolism and the relevance with tumor angiogenesis Abstract:The reprogramming of cellular metabolism is one of the hallmarks of cancer,which is featured as enhanced glycolysis, glutamine metabolism and other biosynthetic ac

2、tivities. Given its crucial role in tumor development, targeting tumor cell metabolism has become one of the hotspots in the research and development of antitumor drugs. Angiogenesis, a process related to a metabolic shift in endothelial cells, is another hallmark of cancer and supports the metaboli

3、c activities in tumor cells. In this article, the abnormal metabolic pathways in tumor cells and tumor endothelial cells were discussed and their relevance was further explored. The advance in therapeutic medicine targeting the metabolic pathways above was also summarized. Keyword:the reprogramming

4、of tumor metabolism; endothelial metabolism; angiogenesis; aerobic glycolysis; glutamine metabolism; 肿瘤能量代谢重编程是肿瘤发生发展经过中的一个重要特征，致/抑癌基因的突变及环境压力使肿瘤细胞的代谢网络发生重排，以适应生存与增殖的需要。靶向肿瘤细胞这种不同于正常细胞的代谢特征或环节已成为国际上药物研发的热门。而除了肿瘤细胞外，肿瘤环境中的内皮细胞等其他基质细胞也在肿瘤的发生发展中扮演了重要角色。然而关于这些细胞的能量代谢特点、与肿瘤细胞代谢的相关关系、对肿瘤发展的作用仍缺乏系统全面的研究，对以

5、上方面的拓展研究或许能进一步打开抗肿瘤代谢药物研发的新局面。 1、肿瘤代谢特征 肿瘤代谢的一个显着特征是葡萄糖摄取利用率及乳酸产出率的提高，与正常组织相比，即便在氧气充足的条件下，肿瘤细胞也倾向于糖酵解的产能方式，即所谓的 瓦伯格效应 Warburg Effect。糖酵解的产能效率低，但相比于氧化磷酸化能以更快的速率产生ATP以知足肿瘤细胞快速增殖的能量需求，且糖酵解的中间产物及终产物乳酸也能通太多种方式维持肿瘤细胞环境稳态，促进肿瘤发 展1.谷氨酰胺是肿瘤细胞另一个重要的能量来源，谷氨酰胺在肿瘤细胞中作为多种物质的合成来源，与肿瘤细胞的活性及增殖活动密切相关2.除此之外，肿瘤细胞中一些合成通

6、路也出现显着上调：脂质的从头合成通路加强，保证了肿瘤细胞膜性构造的构筑及维持以支持肿瘤细胞的快速生长和增殖，另一方面通过增加膜脂质的饱和度来抵抗氧化损伤3;丝氨酸的从头合成被激活，合成的丝氨酸能进一步作为原料介入细胞内的其他合成反响。 在肿瘤细胞中，代谢酶常因基因突变而发生功能变化，导致某一环节代谢产物的积累或新代谢产物的生成，这些产物作为致癌代谢物诱导了细胞的恶性转化。TCA循环中琥珀酸脱氢酶succinate dehydrogenase ,SDH和延胡索酸水合酶fumarate hydratase,FH的功能缺失型突变及异柠檬酸脱氢酶isocitrate dehydrogenase,IDH

7、1/2在活性位点处的突变，分别导致TCA中间产物琥珀酸、延胡索酸大量积累及新代谢产物R-2-羟基戊二酸R-2-HG的产生。琥珀酸、延胡索酸及2-HG能竞争性抑制 -KG依靠性的双加氧酶，包括脯氨酸羟化酶、组蛋白赖氨酸去甲基酶、DNA羟化酶中的TET家族等，分别对HIF-1 的降解、组蛋白及DNA的表观修饰进行调控，进而引起HIF-1 诱导的细胞缺氧反响、干细胞分化等4. 在肿瘤环境中，由于不同部位肿瘤细胞的缺氧程度及营养物质获得程度存在差异，因而肿瘤细胞的代谢也存在异质性，这种异质性保证了细胞群体在能量代谢中得到最大获益。处于高氧浓度区靠近血管部位的肿瘤细胞以缺氧肿瘤细胞分泌的乳酸作为能量来源

8、，通过氧化乳酸进行产能，同时充裕的葡萄糖能扩散至远隔区域被缺氧肿瘤细胞摄取进行糖酵解产能，分泌的乳酸又能继续被处于高氧浓度区的肿瘤细胞摄取利用，由此，以代谢物乳酸作为纽带构成了由具有代谢异质性的细胞组成的 肿瘤共生系统 5. 2、靶向肿瘤代谢的治疗策略及药物 当前针对肿瘤代谢的药物研发主要以肿瘤细胞核心代谢通路中的转运体及关键酶作为靶点，牵涉到的靶点如此图1所示。华而不实以糖酵解通路研究得最为广泛和深切进入，已有多个药物进入临床研究阶段表1，当前这些在研药物在临床前/临床试验中表现出较有前景的治疗价值。 2.1 靶向肿瘤糖酵解的药物 己糖激酶IIHKII是肿瘤细胞有氧糖酵解中的关键酶，在肿瘤细

9、胞中过表示出，并与肿瘤细胞的活力相关6.葡萄糖类似物2-脱氧葡萄糖2-DG是研究较多的HKII抑制剂，其能竞争性抑制葡萄糖转运体GLUT1,入胞后被HK磷酸化成6-磷酸-2-脱氧右旋葡萄糖2DG-6-P，由于不能进一步代谢而蓄积于胞内，分别对HK、磷酸葡萄糖异构酶PGI产生非竞争性、竞争性抑制作用，进而造成细胞能量耗竭。单独使用2-DG不能显着引起肿瘤细胞的死亡，但由于2-DG能对细胞能量代谢造成干扰，因而当其与化疗药物及放射疗法联用时能发挥协同抑瘤作用。多项临床试验表示清楚患者对于2-DG与化学疗法或放射疗法的联用治疗表现出较好的耐受性，在这里基础上临床II/III期试验将进一步开展7.除了

10、2-DG外，很多天然产物表现出对HKII的抑制作用，如白藜芦醇8、绿茶萃取物中的儿茶素类物质EGCG9、茉莉酮酸甲酯10. 丙酮酸脱氢酶PDH和乳酸脱氢酶LDH控制了丙酮酸的流向。PDH受PDHK的调节，在PDHK的作用下磷酸化失活。非甾体类抗炎药双氯芬酸DCA能通过抑制PDK1激活PDH,促使丙酮酸流向线粒体11,同时也具有对GLUT1、LDHA、MCT1等糖酵解相关酶及转运体的抑制活性12.LDHALDH5催化丙酮酸生成乳酸，同时介入细胞内的NAD+循环。天然产物棉籽油Gossypol能与NADPH竞争LDH结合位点，进而抑制多种LDH的活性13;从Gossypol构造类似物中挑选出的小分

11、子LDHA抑制剂FX11能降低胞内ATP水平、诱导胞内的氧化应激并导致细胞死亡14. 6-磷酸果糖激酶26-phosphofructo-2-kinase,PFK2的亚型PFKFB3与多种肿瘤细胞的生长密切相关。在体研究表示清楚小分子PFK2抑制剂3-PO能减少葡萄糖摄入及降低2,6-二磷酸果糖水平，抑制乳腺癌等多种肿瘤的生长，但由于PFKFB家族在3-PO结合位点具有强同源性，3-PO在抑制PFKFB3的同时也会对其他亚型产生抑制作用15,而3-PO的衍生物PFK15则更具有选择性和低毒性16. 单羧酸转运体monocarboxylate transporters,MCT是介导乳酸和丙酮酸双向

12、跨膜转运的蛋白，华而不实MCT4介入了肿瘤细胞中乳酸的外排，是维持肿瘤细胞pH稳态及氧化复原平衡的关键因子，通过药物及RNA干扰手段下调乳腺癌细胞中的MCT4和MCT1,能有效抑制细胞中的乳酸转运及细胞增殖、迁移、侵袭等活动17. 除此之外，糖酵解中的其他环节可以作为治疗靶点。GLUT1介导了肿瘤细胞中葡萄糖的转运，GLUT1的小分子抑制剂Fasentin18及黄酮类化合物Apigenin19能分别通过与GLUT1的特异性位点结合、下调GLUT1水平以抑制葡萄糖的摄取。磷酸甘油酸变位酶1Phosphoglycerate mutase 1,PAGM1对肿瘤的能量与物质代谢具有重要的生理意义，一方

13、面它促进了肿瘤细胞的糖酵解产能，另一方面，通过催化3-磷酸甘油酸3-PG转化成2-磷酸甘油酸2-PG，削弱3-PG对PPP中限速酶G6PD的抑制作用，同时生成的产物2-PG能够维持丝氨酸合成通路中关键酶磷酸甘油酸脱氢酶phosphoglycerate dehydrogenase,PHGDH的活性，使3-PG能流入丝氨酸合成通路20.MJE321和PGMI-004A22是PAGM1的两种抑制剂，均表现出对肿瘤的抑制作用。丙酮酸激酶PK也是药物设计的关注点，肿瘤细胞主要表示出PKM2亚型，靶向PKM2的小分子能够作用于PKM2的1,6-磷酸果糖FBP结合位点，但同时也能通过FBP结合位点对其他组织

14、中的PK亚型产生抑制，而对其他组织产生毒性作用。天然产物紫草素shikonin及其对映异构体紫草红素alkannin能选择性作用于MCF-7、A549细胞中的PKM2,而对其他亚型不产生抑制作用23. 2.2 靶向肿瘤谷氨酰胺代谢的药物 谷氨酰胺代谢与肿瘤细胞中的能量代谢和多种生物大分子合成都密切相关，与其相关的多个转运体和酶在恶性肿瘤中存在上调现象。L-门冬酰胺酶具有谷氨酰胺酶活性，能将细胞外的Gln转化成Glu,快速引起胞内Gln的耗竭，进而造成细胞死亡。谷氨酰胺转运体SLC1A5ASCT2和LAT1在恶性肿瘤中普遍上调，ASCT2的抑制剂GPNA和苄胺benzylserine,BenSe

15、r均能抑制Gln的转运及Gln依靠性的mTOR信号的激活，而BenSer还能同时对LAT1产生抑制作用24. 肿瘤细胞中的谷氨酰胺代谢主要受谷氨酰胺酶glutaminase,GLS、谷氨酸脱氢酶glutamate dehydrogenase,GDH、转氨酶的调节，对上述3种酶进行抑制能有效干扰肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢活动。BPTES和CB-839为GLS的变构抑制剂，能选择性地抑制GLS2外的其他GLS亚型25-26.当前对GDH主要是使用非特异性的抑制剂进行抑制，EGCG是华而不实一种GDH抑制剂，但它同时也能对以NADPH作为辅因子的酶产生抑制作用27.而天冬氨酸转氨酶Aspartate a

16、minotransferase,AAT的抑制剂氨基氧乙酸amino oxyacetate,AOA也能选择性地抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞的增殖及肿瘤的生长28. 谷氨酰胺在线粒体中生成各种生物大分子前体的活动，需依靠于线粒体电子传递链的活性，而二甲双胍Metformin能通过影响线粒体电子传递链中复合物的活性来抑制谷氨酰胺及糖酵解来源的中间体流入TCA循环，进而减少柠檬酸的合成及脂质的从头合成，对肿瘤细胞产生生长抑制29. 2.3 靶向肿瘤磷酸戊糖旁路的药物 磷酸戊糖旁路PPP与核苷酸的合成及供氢体NAPDH的产生相关，对肿瘤细胞的存活和生长具有重要生理意义。6-磷酸葡萄糖脱氢酶G6PD

17、H是PPP首步反响的催化酶，在肿瘤细胞中活性显着增加，且过表示出G6PDH的细胞表现出肿瘤细胞的特性，当前已发现2-DG与G6PDH抑制剂6-氨基烟酰胺6-AN联用能显着降低人类胶质瘤细胞和鳞状细胞癌细胞中的谷胱甘肽含量并加强放疗敏感性30;除此之外，谷胱甘肽耗竭剂丁硫氨酸亚砜胺buthionine SR-sulfoximine,BSO能抑制G6PDH过表示出细胞表现出肿瘤细胞的特性31.近期有研究表示清楚阿司匹林能对HT-29结肠癌细胞中的G6PDH进行乙酰化，进而抑制G6PDH的酶活，提示通过抑制PPP通路影响肿瘤细胞核苷酸合成可能为阿司匹林发挥抗癌作用的重要机制32. 2.4 靶向肿瘤合

18、成代谢通路的药物 丝氨酸从头合成反响能为肿瘤的生长及增殖活动输送多种前体物质，3-PG从糖酵解分流至丝氨酸合成通路，在磷酸甘油酸脱氢酶PHGDH等酶的作用下合成丝氨酸。PHGDH的哌嗪-1-硫代酰胺抑制剂NCT-502和NCT-503在PHGDH依靠型的肿瘤细胞中能减少丝氨酸生成，并抑制合成来源及摄取来源的丝氨酸流入核苷酸，产生抗肿瘤作用33;近年来挑选出的PHGDH非竞争性抑制剂CBR-5884对丝氨酸合成活性高的乳腺癌及黑色素瘤细胞也表现出抗增殖活性，但其在鼠血浆中具有不稳定性34. 脂质从头合成活动增加是肿瘤细胞的另一个重要代谢特点。柠檬酸裂解酶ATP-citrate lyase,ACL

19、Y、乙酰辅酶A羧化酶acetyl-CoA carboxylase,ACC及脂肪酸合成酶fatty acid synthetase,FASN是脂质合成代谢中的重要代谢酶。抑制FASN能通太多种机制引起肿瘤细胞死亡，当前以FASN作为靶点的抑制剂主要有浅蓝菌素cerulenin35及其衍生物C7536、EGCG36等，抗菌药三氯生Triclosan37与用于治疗肥胖症的药物奥司利他orlistat38也能对FASN产生抑制作用。ACC的变构抑制剂TOFA能干扰脂质合成代谢，对肿瘤细胞产生细胞毒作用39.ACLY是将葡萄糖代谢与脂质合成代谢联络起来的一个关键酶，ACLY抑制剂SB-204990能够对

20、肿瘤细胞的增殖活动产生抑制40.除此之外，处于缺氧环境中的肿瘤细胞还能通过乙酰辅酶A合成酶Acetyl-CoA synthetase,ACSS的作用将乙酸转化成乙酰辅酶A作为脂质合成的另一个原料来源，针对ACSS的药物开发也是热门问题41.另一方面，肿瘤细胞还能通过脂解途径获取脂肪酸，脂解反响能缓解抑制脂质从头合成所造成的肿瘤细胞生长阻滞，同时对这两个通路进行抑制或许能产生更强的抗肿瘤 效果42. 2.5 靶向突变型IDH的药物 IDH1、IDH2突变致使致癌产物2-HG产生，进而对基因的表观调控产生影响，促进了肿瘤的发展。以突变型IDH1、IDH2作为靶点的药物已被证实能产生抗肿瘤疗效。AG

21、I-5198和AGI-6780分别是R132H单点突变型IDH1和R140Q突变型IDH2的小分子抑制剂，能通过抑制突变型IDH诱导肿瘤细胞的体外分化43-44.当前，在这些IDH抑制剂中，EnasidenibAG-221已获得FDA批准，成为用于治疗复发型急性髓细胞性白血病AML的首个致癌代谢物合成抑制剂45. 2.6 其他与肿瘤代谢相关的治疗策略 有研究表示清楚肿瘤基质细胞向肿瘤细胞供能可能为一种新的促癌形式：肿瘤环境中的基质细胞通过分解代谢向肿瘤细胞提供乳酸、游离脂肪酸、酮体、谷氨酰胺等物质，当这些基质细胞不能提供足够的能量物质时，肿瘤便发生转移，这种肿瘤基质细胞与肿瘤细胞的代谢偶联关系

22、可能成为治疗肿瘤的一个重要靶点46.另一方面，肿瘤代谢的异质性促使肿瘤细胞共生体系的构成，若毁坏该系统的平衡，则能剥夺肿瘤细胞的能量供给，使肿瘤细胞无法进行正常代谢而死亡。MCT1在上述系统中扮演重要角色，介入了血管邻近部位肿瘤细胞对乳酸的摄取活动，研究发现对MCT1进行抑制后能使肿瘤细胞由乳酸氧化产能转变为糖酵解产能，进而使得远离血管部位的肿瘤细胞得不到足够的葡萄糖供给而 死亡47. 3、肿瘤内皮细胞代谢与肿瘤发展 肿瘤血管在肿瘤细胞的代谢活动中充当物质运输的媒介，维持肿瘤代谢中的物质供给及完成代谢物清理。由于肿瘤细胞的代谢异质性，当前的治疗药物不能针对所有肿瘤细胞的代谢特质进行全面击破，而

23、肿瘤血管在肿瘤细胞代谢活动中的重要作用则为抗肿瘤代谢治疗提供了一种新思路-通过抑制血管的生成来阻断向肿瘤细胞的物质供给，进而扰乱肿瘤细胞的代谢稳态。近期有研究指出血管出芽活动与内皮细胞的能量代谢变化相关48,一旦启动血管生成，血管内皮细胞能够从长期静止迅速切换到强烈的增殖状态，呈过度糖酵解状态，而对血管内皮细胞能量代谢的调控也显示出对病理性血管生成的抑制作用，成为近年来心脑血管疾病研究中的热门之一。内皮细胞代谢将有可能成为抗血管疗法及抗肿瘤代谢治疗的核心环节。 3.1 肿瘤内皮细胞的代谢特点 肿瘤血管的生成依靠于肿瘤内皮细胞的增殖与迁移，而内皮细胞通过调整本身的代谢程序以配合血管生成活动。从血

24、管构造上看，位于血管壁上的肿瘤内皮细胞能够直接获取血流中的氧，却并不依靠于氧化代谢供能，而是选择糖酵解作为主要的供能途径，当静息内皮细胞被激活而发生增殖及迁移时，糖酵解流路也会在原有水平上相应加强49.与肿瘤细胞一样，对糖酵解的高度依靠性符合内皮细胞的生理及功能特点，对于内皮细胞而言，主要任务是通过出芽在无血管组织区域中构成血管，而氧化代谢产能缺乏以支持内皮细胞在无血流灌注的缺氧区域进行出芽活动，除此之外，糖酵解及其旁路还能为内皮细胞的生长及迁移提供前体物质，并且减少ROS造成的氧化损伤。内皮细胞中的糖酵解水平容易遭到环境因素和分子信号的影响，如VEGF能上调葡萄糖转运体GLUT1及PFKFB

25、3的水平50,而DLL4信号则会抑制糖酵解51. 除糖酵解外，脂肪酸代谢是内皮细胞另一重要的代谢特征52.有研究指出脂肪酸氧化是内皮细胞中一条重要的能量供给通路，当内皮细胞被激活后，其脂肪酸氧化的速率将高于肿瘤细胞200倍；同时内皮细胞中的脂肪酸氧化活动为核苷酸的从头合成提供碳源53,因而对脂肪酸代谢的抑制也会损害内皮细胞的增殖能力。另一方面，FA代谢也能通过脂质修饰的方式调节与血管功能相关的酶，如FASN的敲低能引起膜上的eNOS发生转位，减少内皮细胞的迁移、出芽及降低血管渗漏性54.鉴于上述功能特点，脂肪酸代谢通路将会是一个具有开发前景的抗血管生成靶标。 3.2 靶向肿瘤内皮细胞代谢的抗血

26、管生成治疗 基于肿瘤血管内皮细胞的高糖酵解特性，糖酵解抑制剂对内皮细胞的活性及血管生成也存在显着影响。PFKFB3的阻断剂3-PO对肿瘤内皮细胞具有剂量相关的作用效应，高剂量的3-PO在抑制肿瘤生长的同时也能抑制内皮细胞的增殖、毁坏肿瘤血管的完好性，而低剂量的3-PO则能产生促血管正常化的作用55.由于内皮细胞需要一个较高的基础糖酵解水平来维持稳态，因而对糖酵解进行大幅度抑制则会对内皮细胞产生毒性，如葡萄糖类似物2-DG能重度抑制内皮细胞的糖酵解水平，毁坏内皮细胞的能量稳态，引起细胞死亡56. 脂肪酸代谢也是内皮细胞中的一个重要代谢环节，对脂肪酸氧化的限速酶CPT1a进行选择性敲除，在体内及离

27、体水平上均通过损伤内皮细胞的增殖活动而抑制了血管的芽生，由于内皮细胞本身并不能弥补因CPT1a沉默造成的dNTP合成缺陷，因而对CPT1a进行药物阻断能够抑制病理性的血管生成53.而靶向FASN的奥司利他也能够抑制肿瘤内皮细胞中的FA代谢，减少胞内脂肪酸的合成、抑制内皮细胞的增殖及降低细胞外表VEGFR2的表示出，进而发挥抗血管生成效应57.固然靶向内皮细胞代谢的治疗能在一定程度上抑制内皮细胞的增殖及血管生成，但当前该种治疗方案仍存在一个治疗终点的问题-即通过抑制内皮细胞代谢以修剪血管进而阻断肿瘤细胞的营养输送通道，还是借此促进血管正常化而抑制肿瘤恶化及转移？而对内皮细胞的代谢及肿瘤血管的生成

28、抑制到何种程度能对肿瘤细胞的代谢产生影响，也是需要讨论的问题。 4、结束语 靶向肿瘤细胞中异常的代谢变化，是抗肿瘤药物研发的一个热门。有氧糖酵解作为肿瘤细胞重要的代谢特征，同时也出如今增殖状态的健康细胞中，因而若针对该代谢通路进行治疗，需考虑对肿瘤细胞的治疗特异性及对其他细胞的毒性作用，同时也需考虑肿瘤细胞在该治疗压力下可能出现的代偿变化。而另一方面，药物的多重靶向作用或许能提高治疗效果，一些药物同时对多个促瘤环节具有调节作用，如奥司利他在靶向肿瘤细胞中FASN的同时，也能对血管内皮细胞内的FASN进行抑制，进而干扰肿瘤血管生成经过；白藜芦醇、双氯芬酸、ECGC等能靶向肿瘤细胞核心代谢通路中的

29、多种酶及转运体，进而发挥抗肿瘤作用，上述药物的治疗特性或许能为抗肿瘤代谢药物的研发提供一种新思路。除此之外，肿瘤环境中存在着包括内皮细胞、纤维母细胞、免疫细胞在内的基质细胞，它们的代谢活动及与肿瘤细胞的代谢偶联关系对肿瘤环境的塑造及对肿瘤发展具有重要意义，或许能成为抗肿瘤药物研发的重要切入点。 以下为参考文献 1 Annibaldi A,Widmann C. Glucose metabolism in cancer cells J. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2018, 134： 466-470. 2 Son J, Lyssiotis C A, Ying

30、H, et al. Glutamine supports pancreatic cancer growth through a KRAS-regulated metabolic pathway J. Nature, 2020, 4967443： 101-105. 3 Beloribidjefaflia S, Vasseur S, Guillaumond F. Lipid metabolic reprogramming in cancer cells J. Oncogenesis, 2021, 51： e189. 4 Morin A, Letouz E, Gimenezroqueplo A P,

31、 et al. Oncometabolites-driven tumorigenesis: From genetics to targeted therapy J. Int J Cancer, 2020, 13510： 2237-2248. 5 Strickaert A, Saiselet M, Dom G, et al. Cancer heterogeneity is not compatible with one unique cancer cell metabolic map J. Oncogene, 2021, 3619： 2637-2642. 6 Tan V P, Miyamoto

32、S. HK2/hexokinase-II integrates glycolysis and autophagy to confer cellular protection J. Autophagy, 2021, 116： 963-964. 7 Zhang D, Li J, Wang F, et al. 2-Deoxy-D-glucose targeting of glucose metabolism in cancer cells as a potential therapy J. Cancer Letters, 2020, 3552： 176-183. 8 Dai W, Wang F, L

33、u J, et al. By reducing hexokinase 2, resveratrol induces apoptosis in HCC cells addicted to aerobic glycolysis and inhibits tumor growth in mice J. Oncotarget, 2021, 615： 13703-13717. 9 Gao F, Li M, Liu W B, et al. Epigallocatechin gallate inhibits human tongue carcinoma cells via HK2?mediated glyc

34、olysis J. Oncology Reports, 2021, 333： 1533-9. 10 Goldin N, Arzoine L, Heyfets A, et al. Methyl jasmonate binds to and detaches mitochondria-bound hexokinase J. Oncogene, 2008, 2734： 4636. 11 Fujiwara S, Kawano Y, Yuki H, et al. PDK1 inhibition is a novel therapeutic target in multiple myeloma J. Br

35、 J Cancer, 2020, 1081： 170-178. 12 Gottfried E, Lang S A, Renner K, et al. New Aspects of an old drug-diclofenac targets MYC and glucose metabolism in tumor cells J. Plos One, 2020, 87： e66987. 13 Judge J L, Lacy S H, Ku W Y, et al. The lactate dehydrogenase inhibitor gossypol inhibits radiation-ind

36、uced pulmonary fibrosis J. Radiation Res, 2021, 1881： 35. 14 Le A, Cooper C R, Gouw A M, et al. Inhibition of lactate dehydrogenase A induces oxidative stress and inhibits tumor progression J. Proc Nat Acad Sci USA, 2018, 1075： 2037-2042. 15 Clem B, Telang S, Clem A, et al. Small-molecule inhibition

37、 of 6-phosphofructo-2-kinase activity suppresses glycolytic flux and tumor growth J. Mol Cancer Therap, 2008, 71： 110-120. 16 Wei Z, Liang Y, Zhang J, et al. PFK15, a small molecule inhibitor of PFKFB3, induces cell cycle arrest, apoptosis and inhibits invasion in gastric cancer J. Plos One, 2021, 1

38、19： e0163768. 17 Polaski R, Hodgkinson C L, Fusi A, et al. Activity of the monocarboxylate transporter 1 inhibitor AZD3965 in small cell lung cancer J. Clin Cancer Res, 2020, 204： 926-937. 18 Wood T E, Dalili S, Simpson C D, et al. A novel inhibitor of glucose uptake sensitizes cells to FAS-induced

39、cell death J. Mol Cancer Therap, 2008, 711： 3546. 19 Melstrom L G, Salabat M R, Ding X Z, et al. Apigenin inhibits the GLUT-1 glucose transporter and the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway in human pancreatic cancer cells J. Pancreas, 2008, 374： 426. 20 Hitosugi T, Zhou L, Elf S, et al. Phosphogl

40、ycerate Mutase 1 coordinates glycolysis and biosynthesis to promote tumor growth J. Cancer Cell, 2020, 225： 585. 21 Evans M J, Morris G M, Wu J, et al. Mechanistic and structural requirements for active site labeling of phosphoglycerate mutase by spiroepoxides J. Molecular Biosystems, 2007, 37： 495.

41、 22 Hitosugi T, Zhou L, Fan J, et al. Tyr26 phosphorylation of PGAM1 provides a metabolic advantage to tumours by stabilizing the active conformation J. Nat Commun, 2020, 42： 1790. 23 Yang P, Li Z, Fu R, et al. Pyruvate kinase M2 facilitates colon cancer cell migration via the modulation of STAT3 si

42、gnalling J. Cell Signal, 2020, 269：1853-62. 24 Wang Q, Beaumont K A, Otte N J, et al. Targeting glutamine transport to suppress melanoma cell growth J. Int J Cancer, 2020, 1355： 1060. 25 Emadi A, Jun S A, Tsukamoto T, et al. Inhibition of glutaminase selectively suppresses the growth of primary acut

43、e myeloid leukemia cells with IDH mutations J. Experim Hematol, 2020, 424： 247. 26 Matre P, Velez J, Jacamo R, et al. Inhibiting glutaminase in acute myeloid leukemia: metabolic dependency of selected AML subtypes J. Oncotarget, 2021, 748： 79722. 27 Zhang J, Wang G, Mao Q, et al. Glutamate dehydroge

44、nase GDH regulates bioenergetics and redox homeostasis in human glioma J. Oncotarget, 2021, 29510： 799-800. 28 Jin L, Li D, Alesi G N, et al. Glutamate dehydrogenase 1 signals through antioxidant glutathione peroxidase 1 to regulate redox homeostasis and tumor growth J. Cancer Cell, 2021, 272： 257-2

45、70. 29 Takla G, Vincent E E, Robert E, et al. Metformin antagonizes cancer cell proliferation by suppressing mitochondrial-dependent biosynthesis J. Plos Biol, 2021, 1312： e1002309. 30 Sharma P K, Dwarakanath B S, Varshney R. Radiosensitization by 2-deoxy-D-glucose and 6-aminonicotinamide involves a

46、ctivation of redox sensitive ASK1-JNK/p38MAPK signaling in head and neck cancer cells J. Free Rad Biol Med, 2020, 537： 1500. 31 Kuo W, Lin J, Tang T K. Human glucose-6-phosphate dehydrogenase G6PD gene transforms NIH 3T3 cells and induces tumors in nude mice J. Int J Cancer, 2000, 856： 857-864. 32 Marimuthu S, Chivukula R S, Alfonso L F, et al. Aspirin acetylates multiple cellular proteins in HCT-116 colon cancer cells: Identification of novel targets J. Int J Oncol, 2018, 395： 1273. 33 Pacold M E, Brimacombe K R, Chan S H, et al. A PHGDH inhibitor reveals coordination of serine synthesis an