近年维生素D相关基因多态性文献综述,医学遗传学论文.docx

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1、近年维生素D相关基因多态性文献综述,医学遗传学论文摘 要： 维生素D是一类脂溶性维生素,是机体重要的类固醇激素。维生素D缺乏不仅会引起佝偻病,还会对人体内分泌、呼吸、心血管、免疫、消化等系统产生影响。遗传是影响维生素D水平的主要因素之一,维生素D转运、代谢通路中相关基因多态性与维生素D水平和疾病易感性是当下科学研究的热门。本文就近年来维生素D相关基因多态性研究进展进行综述。 本文关键词语： 维生素D; 基因多态性; 全基因组关联研究; 疾病易感性; 维生素D受体; 综述; 维生素D不仅仅是脂溶性维生素,还是机体重要的类固醇激素,它通过内分泌、自分泌及旁分泌方式发挥广泛的生理作用,在机体钙磷代谢

2、及内分泌、呼吸、循环、免疫系统中发挥重要作用。维生素D进入肝脏后,被25-羟化酶(CYP2R1,CYP27A1,CYP3A4基因编码)转化成25-羟基维生素D25-hydroxyvitamin D,25(OH)D,因25(OH)D生物学活性低,在血液中需与维生素D结合蛋白(GC基因编码)结合而被转运至肾脏,其在肾脏1- 羟化酶(CYP27B1基因编码)作用下转化成维生素D的活性形式1,25-二羟维生素D1,25-hydroxyvitamin D,1,25(OH)2D,1,25(OH)2D与维生素D受体结合后可发挥多种生物学作用,而25(OH)D和1,25(OH)2D被24-羟化酶(CYP24A

3、1基因编码)降解排出体外,以保卫靶器官或组织免受过量维生素D信号传导1。非遗传因素及遗传因素是决定人体维生素D水平的两个因素,非遗传因素包括孕母营养、疾病药物、人种、肤色、日照、喂养、维生素D补充等2。近年来维生素D转运、代谢通路中相关基因多态性与维生素D水平和疾病易感性成为研究的热门。本文就近年维生素D相关基因多态性的研究进展进行综述。 1、 维生素D受体基因 维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)广泛分布于全身器官、组织、细胞中,其与配体结合后能产生一系列信号通路,介入很多靶基因的调控,在细胞分化及生长、程序性细胞死亡、血管生成、炎症、免疫反响中发挥作用3。VDR基因

4、位于染色体12q13.11,VDR信号通路中单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)研究最为广泛的是ApaI、BsmI、FokI和TaqI。ApaI与BsmI均位于VDR基因内含子8,SNP位点分别为rs7975232、rs1544410,有研究以为二者并不影响VDR mRNA和蛋白质的含量,但可促进VDR mRNA的稳定性和转录活性,增加维生素D受体的活性4。FokI位于VDR基因外显子2,SNP位点为rs2228570,能编码产生大小、活性不同的蛋白质;TaqI位于VDR基因外显子9,SNP位点为rs731236;TaqI多态性使得VDR基因的

5、第352个密码子出现ATC-ATT突变,然而突变前后的密码子均编码异亮氨酸,因而并不影响VDR的氨基酸序列5。其他VDR基因SNP位点有Cdx2(rs11568820)、rs7970314,rs7976091、rs2238136、rs10783219。VDR基因多态性分布情况在不同人种、民族、地区间存在不同程度的差异,华而不实rs10783219被发现与西班牙裔人群的25(OH)D水平相关 1。VDR基因的SNP在维生素D转运和代谢途径中与严重呼吸道合胞病毒感染、结核、哮喘、系统性红斑狼疮、结直肠肿瘤、本身免疫性甲状腺疾病、黑色素瘤、牙周炎、肾细胞肿瘤、痛风、多发性硬化、艾滋病、帕金森病等疾病

6、易感性有关1,5,6,7。 2、 GC基因 GC基因是两个常染色体共显性等位基因GC1和GC2的产物,位于染色体4q13.3。GC基因编码维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein,DBP),大部分维生素D代谢物主要与DBP结合后,被转运至不同的靶器官和组织。研究表示清楚维生素D代谢物的浓度与血清DBP水平呈正相关8。 Ahn等9研究结果显示,GC基因SNP(rs2282679、rs4588、rs7041、rs1155563)与25(OH)D水平呈负相关,rs12512631与25(OH)D水平呈负相关,而rs1155563与rs2282679、rs7041高度连锁不

7、平衡。Wang等10研究结果显示,GC基因SNP rs2282679与25(OH)D水平呈负相关,同时发现GC基因SNP rs17467825、rs2298850与25(OH)D水平呈负相关,rs2282679和rs7041、rs1155563连锁不平衡;rs2298850与rs4588高度连锁不平衡。Jiang等11发现,GC基因SNP rs2282679与25(OH)D水平呈负相关。在维生素D代谢和运输途径中GC基因rs7041及rs4588多态性与乳腺癌、慢性阻塞性肺疾病、肝细胞癌、肺癌、结核易感性有关,rs1155563和rs17467825高度连锁不平衡,二者均与慢性阻塞性肺疾病有关

8、1。 3、 DHCR7/NADSYNI基因 DHCR7编码7-脱氢胆固醇复原酶,催化7-脱氢胆固醇转化为胆固醇,即25(OH)D的前体。DHCR7/NADSYNI基因位于染色体11q13.4,分子大小为55 kDa,包含475个氨基酸。NADSYNI编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)合成酶1的合成,NAD合成酶1是催化NAD生物合成的最终步骤12。 Prabhu等13研究发现,DHCR7/NADSYN1基因的SNP对维生素D水平的作用不一致,华而不实当研究样本量大于2 000例时,最小等位基因与较低的25(OH)D水平相关,当

9、研究样本量小于2 000例时,最小等位基因与25(OH)D水平无关。Ahn等9研究发现DHCR7/NADSYN1基因rs3829251与25(OH)D水平呈负相关。还有研究发现,DHCR7/NADSYN1基因rs12800438与25(OH)D水平呈负相关;rs4945008、rs4944957、rs12785878、rs7944926、rs3794060与25(OH)D水平呈负相关,华而不实rs4945008、rs4944957、rs3794060与rs12785878高度连锁不平衡1,10。Jiang等11研究发现,DHCR7/NADSYN1基因rs12785878与25(OH)D水平呈负

10、相关。Alloza等14研究发现,在维生素D转运和代谢途径中,DHCR7基因rs12785878多态性与多发性硬化易感性有关。 4、 CYP基因 食物和皮肤来源的维生素D缺乏活性,CYP2R1、CYP3A4和CYP27A1编码25羟化细胞色素P450酶,使维生素D在肝脏转换为具有生物活性的25(OH)D。CYP2R1位于染色体11p15.2,研究发现,CYP2R1基因SNP位点rs2060793、rs10741657、rs7116978、rs10500804、rs1993116、rs12794714与25(OH)D水平呈负相关9,10。Jiang等15研究也证实了CYP2R1(rs107416

11、57)与25(OH)D水平相关,且CRP2R1(rs117913124)是影响25(OH)D水平的独立因素。CYP3A4位于染色体7q21.1,CYP3A4基因rs2740574多态性与前列腺癌易感性有关16。CYP27A1位于染色体2q35,在维生素D代谢和转运途径中,CYP27A1基因rs17470271多态性与哮喘易感性有关17。 CYP24A1位于染色体20q13.2,其编码24羟化细胞色素P450酶,可将25(OH)D和1,25(OH)2D分别降解为24,25(OH)2D和1,24,25(OH)3D,进而维持血清25(OH)D和1,25(OH)2D的动态平衡。Wang等10研究发现C

12、YP24A1(rs6013897)与25(OH)D水平呈负相关。Jiang等11研究发现CYP24A1(rs17216707)与25(OH)D水平呈负相关。Jolliffe1等研究发现,在维生素D代谢和转运途径中,CYP24A1基因的rs2762934多态性与年龄相关性黄斑变性有关,CYP24A1基因的rs2762939多态性与冠状动脉钙化有关。 CYP27B1位于染色体12q14.1,其编码对25(OH)D的1- -羟基化进行催化的线粒体细胞色素P450酶,在肾脏羟化后的25(OH)D才能构成活性较高的1,25(OH)2D。研究发现CYP27B1(rs118204009)与1,25(OH)2

13、D水平呈负相关,其可导致CYP27B1功能完全丧失18。在维生素D代谢和运输途径中,CYP27B1基因rs10877012多态性与本身免疫性Addison病、丙型肝炎易感性有关19,CYP27B1基因rs4646537多态性与高血压易感性有关20。 5、 其他基因 视黄酸X受体 (retinoid X receptor ,RXR )位于染色体9q34.3,RXR 基因编码的产物异源二聚体视黄酸X与VDR结合,介导维生素D的生物学作用。Hibler等21研究发现,25(OH)D浓度随RXR (rs9409929)等位基因A的复制增加而增加。在维生素D代谢和运输途径中,RXR (rs7861779

14、)的A等位基因可增加结肠直肠肿瘤风险1。 脂蛋白相关受体2位于染色体4q35.1,其与cubilin通过受体介导的内吞作用介入肾脏重吸收25(OH)D。在维生素D代谢和运输途径中,脂蛋白相关受体2的rs3755166多态性可增加我们国家汉族人群阿尔茨海默病的易感性1。cubilin是一种外周膜蛋白,位于染色体10p12.31,分子量为460 kDa,在肾脏近端小管、肠道上皮和胎盘等多种组织中均有表示出。cubilin通过内吞作用介入肾脏重吸收25(OH)D-DBP复合物,若cubilin功能缺陷,尿中25(OH)D丢失增加。在维生素D代谢和运输途径中,cubilin基因rs3740165多态性

15、可增加型糖尿病易感性22。 2021年Jiang等的GWAS Meta分析发现了两个新的SNP位点,这也是研究者们初次在维生素D代谢通路外发现了影响血清25(OH)D浓度的新的基因位点11。AMDHD1位于12号染色体,SNP位点为rs10745742;SEC23A是SEC23同系物A,是外壳蛋白复合物的组分,编码SEC23亚家族的成员,其位于14号染色体,SNP位点为rs8018720。在真核细胞中,SEC23A分泌蛋白在内质网中合成,包装成外壳蛋白复合物包被的囊泡,并运输至高尔基体。作为外壳蛋白复合物复合体的一部分,SEC23在促进内质网-高尔基体蛋白运输中发挥重要作用。研究显示,SEC2

16、3A突变导致胶原分泌缺陷,与颅缝发育不良有关,且AMDHD1基因编码介入组氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸和色氨酸分解代谢途径,AMDHD1突变与非典型脂肪瘤相关11。 GC(rs2282679)、NADSYN1/DHCR7(rs12785878)、CYP2R1(rs10741657)、CYP24A1(rs17216707) 在调控循环25(OH)D浓度中发挥重要作用,是由于这4个易感基因位点位于或接近维生素D合成、转运和降解的基因编码区15。 综上所述,维生素D在疾病易感性、预防和治疗中发挥重要作用,但今后仍需要更大规模的研究来发现其他的维生素D基因SNP位点,并讨论基因变异和基因-基

17、因互相作用对血清25(OH)D的作用。 以下为参考文献 1 Jolliffe DA,Walton RT,Griffiths CJ,et al.Single nucleotide polymorphisms in the vitamin D pathway associating with circulating concentrations of vitamin D metabolites and non-skeletal health outcomes:review of genetic association studiesJ.J Steroid Biochem Mol Biol,2021

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