食管癌相关的表观遗传学的改变,医学遗传学论文.docx
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1、食管癌相关的表观遗传学的改变,医学遗传学论文食管癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一,恶性程度高,5年生存率不到30%。食管癌的发病有着明显的地域性。中国是世界上食管癌的高发国家,同时也是食管癌高死亡率的国家之一。食管癌按病理可分为食管鳞癌和食管腺癌。我们国家以食管鳞癌为主,食管鳞癌约占95%。早中期的食管癌有治愈的可能,晚期食管癌治愈难度很大。由于食管癌早期异常感觉和状态不明显,中晚期食管癌约占该病的70%-80%,为该病的治疗增加了难度。 Knudson最早在1971年提出经典的肿瘤发生的 二次打击理论 ,以为肿瘤的发生是两次基因突变的结果。肿瘤的高发人群从出生时就遗传了双亲的一个突变的致癌基因
2、,在后天的多种因素的影响下发生另一个等位基因的突变,经过这样二次打击之后能够引起肿瘤。大量分子生物学研究已证实了这种由统计学分析提出的 二次打击 学讲。当代肿瘤理论以为,肿瘤的构成在基因层次可分为遗传学机制与表观遗传学机制。遗传学机制指的是肿瘤的构成与DNA序列的改变有关;表观遗传学机制指的是肿瘤的构成不发生DNA序列的改变,而是通过本身的化学修饰影响DNA的表示出。DNA甲基化是一种重要的表观遗传学的改变。DNA甲基化可以为是对肿瘤构成中的 二次打击 。DNA的甲基化对食管癌的早期预防与诊断有着重要的意义,同时对食管癌的基因治疗研究也有着很大的作用。 1 DNA甲基化的研究 DNA甲基化是指
3、DNA在DNA甲基转移酶(DNA methyltran transferase, DNMT)介导下,以S-腺昔甲硫氨酸(SAM)为甲基供体,将胞嚓陡核昔酸的嚓陡环第5位碳原子甲基化,并与其3 端的鸟漂吟构成甲基化的CpG (mCpG)。人体发生DNA甲基化的靶点是CpG岛的二核昔酸,分布于整个染色体组,且分布频率较预期低。健康人基因中,CpG岛中的CpG位点通常处于非甲基化状态,而在CpG岛外的CpG位点则通常甲基化,这种甲基化的形式在细胞分裂的经过中能够稳定保存。 DNA甲基化在体内有着重要作用,其主要的作用是转录抑制0。肿瘤的构成与原癌基因的激活和抑制基因的失活直接相关的,华而不实抑癌基因
4、的失活能够通太多种途径,研究发现基因异常甲基化改变、基因缺失与基因突变是导致抑癌基因失活的三大途径。凋亡相关基因、细胞周期调控基因、转移相关基因、有丝分裂检测点基因、错配修复基因等多种抑癌基因在肿瘤的构成中发生甲基化而失活。DNA的甲基化是重要的表观遗传学改变,同时也被以为是肿瘤构成的 二次打击 ,引起甲基化对肿瘤的预防与治疗有着重要的意义,因而成为了近年来研究的热门。 1.1 抑癌基因甲基化与肿瘤的关系 当肿瘤构成时,抑癌基因CpG岛以外的CpG位点由甲基化状态变为非甲基化,而CpG岛中的CpG位点则呈高度甲基化,进而导致抑癌基因的低表示出或者失表示出。很多研究报道表示清楚,抑癌基因启动子区
5、域CpG岛的异常甲基化可使抑癌基因失去功能表现,是肿瘤发病中的一个重要因素。 肿瘤抑癌基因启动子区CpG岛的异常甲基化并不会导致基因序列发生改变,却能够调控基因的表示出,导致转录失活,使该基因表示出沉默。DNA异常甲基化影响基因表示出的主要机制:直接作用:特异性转录因子与各启动子的辨别位点结合,直接抑制基因表示出。基因甲基化使基因构型发生了改变,进而影响DNA启动子的特异顺序与转录因子的结合,导致基因不能转录;间接作用:甲基化后的5端调控序列与核内甲基化CG序列结合蛋自结合,阻止了转录因子与基因的结合,致使转录复合物不能构成; DNA甲基化还能够影响染色体构造的方式来抑制转录。 1.2 食管癌
6、抑癌基因的甲基化研究 当前,抑癌基因启动子区域CpG岛异常甲基化与食管癌构成的关系成为近年来研究的热门。 通过研究表示清楚,食管癌可出现多种基因甲基化,如周期依靠性激酶蛋自(p16INK4a)、死亡相关蛋自激酶基因(DAPK)、细胞茹附相关基因(CDH1,CDH13)、金属蛋自酶组织抑制因子(TIMP-3)、肿瘤性息肉瘤(APC)等。 1.2.1 细胞周期调控基因 p16基因是迄今发现的第一个作用于细胞周期的抑癌基因,其直接介入细胞周期调控,定位于9p21染色体,在细胞周期G1/S限制点起关键负调控作用,调节细胞的增殖。p16基因编码的蛋自为细胞周期蛋自激酶抑制剂,通过结合并抑制细胞周期依靠的
7、蛋自激酶CDK4和CDK6,使Rh磷酸化程度降低来调控细胞通过G1期,进而抑制细胞的增殖。研究表示清楚,p16基因的缺失或者突变比拟少见,而其CpG岛甲基化使该基因低表示出或者失表示出是其常见的基因改变。而研究良性病和正常组织发现,CpG岛未发生甲基化。国内研究食管轻度典型增生的p16基因甲基化频率为22.73%,中重度典型增生的p16基因甲基化频率为59.09% ,鳞状细胞原位癌的p16基因甲基化频率为78.57% ,浸润癌组织中p16基因甲基化频率为64.86%Ahhaszadegan等!7研究一组散发食管癌患者p16基因的甲基化率为73.3%,食管癌高风险家系中甲基化率为64.3%,以为
8、p16基因的甲基化是食管癌高风险家系中有重要意义的早期肿瘤诊断标志。 1.2.2 转移相关基因 cDHI基因编码的r皮钙茹附蛋自(E-Cad-herin)是一种介导细胞间同质茹附的钙依靠跨膜糖蛋自,起着维持组织构造的完好性的重要作用。 研究表示清楚,其表示出的降低有利于上皮细胞肿瘤的侵袭与转移。CDH1基因在肿瘤发生点突变,等位缺失等基因突变特别少见,但基因启动子区CpG岛甲基化导致的基因失活在肿瘤中比拟常见,是肿瘤组织中E-Cadherin缺失的一个重要机制!R。章金强等在50例食管鳞癌标本中发现E-eadherin基因启动子甲基化的阳性率为58 %a (29/50),并且E-eadheri
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