他汀类药物治疗高胆固醇的药理作用.pdf

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1、可编辑他汀类药物治疗高胆固醇的药理作用大量的临床资料表明，高脂血症是动脉粥样硬化或冠心病的主要危险因素，降脂可明显减少心脏 事件的发生，降低心血管发病率及总死亡率。他汀 类药物已被广泛用于临床，该药不但有显著的降脂 作用，而且具有改善血管内皮功能，稳定动脉粥样硬 化斑块，保护和修复血小板膜，抗骨质疏松，抑制心 肌成纤维细胞增殖和胶原合成，几乎可以干预动脉 粥样硬化的各个环节，明显促进斑块回缩，从而对防 治心脑血管疾病事件的发生起到积极作用。1 他汀类药物的理化特性及其作用他汀类药属于 3 一羟基 3 一甲基戊二酰辅酶 A(该类药通过竞争性抑制肝脏合成 胆固醇的限速酶 HM()A 还原酶的活性，

2、使肝内 胆固醇合成减少，触发肝脏高密度脂蛋白受体的表达增加，从而使循环中有更多的高密度脂蛋白及其前体进入肝脏与 LDH 受体结合而被清除。他汀类药具有高效降 高密度脂蛋白和中效升砌 iC 作用，降 rig 作用的强度则 与 TG 基线水平及降高密度脂蛋白强度有关。目前，临床 应用他汀类药物有：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西力伐他汀，前三种为天然 药物，后三种为人工合成药物。他汀类药物吸收不 佳，口服给药不到5可进入循环系统且需经过肝 脏，因此循环水平较低。他汀类药物对缺血性心脏病 的长期干预(L I Pm)与冠心病事件复发研究(C6 衄)显示此类药物不仅能降低低密度脂蛋

3、白一胆固醇，还 具有稳定动脉粥样硬化斑块、改善内皮功能、抗炎、抑 制血小板聚集及改善胰岛素抵抗等。2 降脂作用2.1 抑制平滑肌细胞(VSMC)增殖、迁移 平滑肌 细胞的增殖、迁移是动脉粥样硬化发病过程的一个 重要环节，在动脉粥样硬化的形成过程中，平滑肌细 胞由收缩变成合成型，并迁移至内膜下。合成型的 特点是：类似纤维母细胞，含少量肌丝而含大量粗面 内质网及高尔基体，可以分泌许多基质加入斑块中。平滑肌细胞本身还可转变成泡沫细胞。他汀类药物 的抗动脉粥样硬化作用可能部分是通过对细胞的直 接作用介导的。Planavila 等发现，阿托伐他汀能抑 制NF-kB 活化，提高过氧化物酶体增殖物活化受体(

4、PPAR)水平，减少PPAR 蛋白与NFkB p65 亚单 位的结合，从而阻断 NF-kB 信号转导途径，延缓心 肌肥大。这种作用与其抑制羟甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶，使甲羟戊酸衍生物的产生减 少有关。他汀类可下调人及动物 VSMG 细胞周期 依赖蛋白激酶 2 表达，诱导原癌基因 p53，上调细胞 周期依赖蛋白激酶抑制剂表达。22 改善血管内皮功能高胆固醇血症、高血压等 可造成内皮结构与功能损害，促使血管损伤。研究 证明，洛伐他汀可在治疗高胆固醇血症的同时具有 明显改善内皮功能、改善微循环、降低胰岛素抵抗作 用。45 名冠心病高胆固醇血症患者服用洛伐他汀 治疗8周，其结果治疗后

5、4周较治疗前内皮素(ET)血栓素、甲襞微循环(NFM)总积分值显著下降，6 一 酮一前列腺素、一氧化碳、胰岛素敏感性(IS)、指数明 显升高；治疗后 8 周与治疗前比较 TXB2、NFM 总 积分值进一步下降(P 均 d001)。研究证明，洛伐 他汀能够降低内皮素改善血管内皮功能，扩张小动 脉改善微循环增加骨骼肌血量，提高胰岛素受体。在动物实验中，他汀类药物能减少心力衰竭大鼠血 小板的活化，改善内皮功能。阿托伐他汀治疗4 个 月能逆转内皮功能紊乱，延长治疗时间还可发挥抗精品可编辑炎作用。上述实验表明，他汀类药物可直接影响内 皮细胞的分泌功能。还可通过上调内皮型一氧化氮 合酶活性，提高内皮功能减

6、少氧化应激，增加一氧化 氮合成，改善 1 型糖尿病患者血管内皮舒张功能。23 稳定动脉硬化斑块的作用 冠状动脉成型术 后再狭窄的发生机制主要为内皮损伤后，中层 VSMC 向内膜迁移、增殖，致内膜增厚。试验证明，辛伐他汀可以通过调节巨噬细胞基质金属蛋白酶及 其组织抑制物表达和分泌的途径来发挥其稳定脂斑 的功能。脂蛋白与冠状动脉粥样硬化研究(LCAS)万方数据医学理论与实践 2009 年第 22 卷第 2 期 J Med T he or&Pr ac V0122，No2，Feb 2009 试验对 429 例低密度脂蛋自轻中度升高的冠心病进 行随机、安慰剂对照研究，其中 214 例口服氟伐他汀 20r

7、ag，每日 2 次，治疗 25 年，随访发现其管腔内径 减少较安慰剂组明显降低，且新发动脉内膜损伤比安慰剂组减少408，斑块明显回缩。不稳定斑块 是急性冠脉综合征发生的主要危险因素，此斑块特 点是纤维帽较薄，平滑肌细胞及胶原含量少，核心脂 质含量高以及炎性细胞如巨噬细胞浸润增多等。在 急性心肌梗死的早期予以 3d 普伐他汀治疗，可明显 减低血浆炎症因子的水平，可能有利于动脉粥样硬 化斑块的稳定。24 对血流变学的影响 动脉粥样硬化斑块的形 成、稳定性的维持以及急性冠脉综合征的发生均与 凝血机制的改变有关。经他汀类药物治疗可降低血 中纤维蛋白原含量，抑制二磷酸腺苷诱导的血小板 聚集，减少血栓素

8、A。及前列腺素 F。的产生，降低 血液纤维蛋白原、血栓调节素、纤溶酶原活化物抑制 剂一 1 以及血栓素一抗血栓素复合物等。血小板源性 血栓破裂可引起急性冠脉综合征，而他汀类药物能 减少急性冠脉综合征后早期心血管事件的发生，并 独立于其降脂作用。可能与其上调血小板和内皮源 性一氧化氮合酶 m RNA 表达，显著增加一氧化氮释 放有关。研究表明，通过逆转录聚合酶链反映检测 发现，他汀类药物治疗期间突然停药可使一氧化氮 合成显著减少，增加心血管事件的发生率。25 抑制心肌成纤维细胞(CF)增殖和胶原合成的 作用 CF 增殖则使心脏间质胶原过度沉积，加重心 脏重塑的进展，损害心脏收缩和舒张功能并导致慢

9、 性心力衰竭，研究发现，阿伐他汀具有浓度依赖性，抑制幼年健康大鼠 CF 的 DNA合成作用，增加 CF 的 G。，G，期细胞百分率，降低 S 期、G。M 期细胞 百分率和增殖数，阻滞 CF 缅胞增殖周期，抑制 CF 增殖。研究还发现，阿伐他汀可明显降低 CF 的胶 原合成，降低心脏僵硬度、增加顺应性和改善心脏收 缩和舒张功能有着重要意义。所以阿伐他汀具有抑 制幼年健康大鼠 CF 增殖和胶原合成的作用，这可 能对逆转心脏重塑、改善心脏功能有一定的临床应 用价值。26 抗骨质疏松他汀类药物可诱导骨形态发生 蛋白 2 基因表达，促进骨合成代谢，增加骨密度，降 低骨质疏松病人发生骨折的危险。近年来，他

10、汀药 物对 BMD 及骨代谢指标影响的报道日益增多，临 床前瞻研究及临床对照试验三方面。Solomon 等回 顾 339 名绝经后妇女，用药组 162 名，阴性对照组 177 名。结果用药组髅部 BMD 明显高于对照组，腰 椎 BMD 亦有增高趋势，对照组则略有下降。多数 试验认为，他汀类药物可增强 BMD 提高骨的合成 代谢生化指标，但存在诸多矛盾，尤其在他汀药物是 否可抑制骨吸收的论断上分歧较大，Edwards等在 含 8 例流行病学回顾性研究的 meta 分析中得出他 汀药物可降低骨折的风险。Hatzigeorgiou 等在回 顾研究中亦得出他汀药物可降低髋部骨折的风险。精品可编辑然而，

11、类似论断在前瞻试验及随机对照研究中却未 得到证实，例如，Bauer等对8例观察研究做 meta 分析，得出他汀类药物可降低髋部骨折及非脊柱骨 折风险，但在 4 例前瞻研究及 2 例临床研究中却得 出相反的结论。由此可见，有关他汀药物可降低骨 折风险的结论；在流行病学回顾研究中是得到肯定 的，但在多数前瞻试验中却未得到证实。27 对糖尿病及胰岛素抵抗的影响 针对糖尿病 患者的阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)表明，阿托伐他汀治疗组使糖尿病患者冠脉事件、中风分 别减少了 36和 48(P 一 0001)，而且这些作用 均独立于基线血脂水平。而在W o SCOPS 研究中，经普伐他汀治疗的患者进展为 2 型糖尿病者减少 30。G uc l u 等对 25 名女性代谢综合征合并糖耐 量减低患者给予普伐他汀(20mgd)治疗，10 周后 空腹、餐后血糖、糖化血红蛋白以及血压均显著降低(P259mmolL 的 糖尿病患者，具有多种冠心病危险因子的高危患者，中度高甘油三酯血症或混合型高脂血症以及低高密 度脂蛋自盘症患者的治疗，为动脉粥样硬化一、二级 预防以及 PTCA 后再狭窄等相关基本的治疗提供 充分的理论依据。.精品