crp与动脉粥样硬化_陈韵岱.ppt

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1、CRP与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化:makerormarker?陈韵岱陈韵岱解放军总医院解放军总医院12008JUPITER试验：试验：CRP受到关注受到关注安慰剂安慰剂 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 年年 累积事件发生率累积事件发生率0.060.060.040.040.020.020.000.000.080.080 01 12 23 34 444%44%P P0.00001 0.00001 首次发生主要心血管事件时间首次发生主要心血管事件时间首次发生主要心血管事件时间首次发生主要心血管事件时间 :心血管心血管心血管心血管 死亡、卒中、心肌梗塞、不稳定性心绞痛住院、或动脉血运重建死亡、卒中、心肌梗塞、

2、不稳定性心绞痛住院、或动脉血运重建死亡、卒中、心肌梗塞、不稳定性心绞痛住院、或动脉血运重建死亡、卒中、心肌梗塞、不稳定性心绞痛住院、或动脉血运重建随机、双盲、安慰剂对照研究，评估瑞舒伐他汀对随机、双盲、安慰剂对照研究，评估瑞舒伐他汀对LDL-C水平正常，水平正常，hsCRP升高，无升高，无CVD病史的患者预防病史的患者预防CV事件的疗效事件的疗效RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-22072RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-2207来自来自JUPITER的争论，的争论，获益来自获益来自CRP降低降低orLDL-C降低

3、？降低？1年后年后LDL-C降低降低50%1年后年后hs-CRP降低降低37%hsCRP(mg/L)532100122436484140120100806040200LDL-C(mg/dL)012243648随访时间（月）随访时间（月）30.100.00.51.01.52.02.5随访随访(年数年数)心梗复发或冠心病死亡的累计发生率心梗复发或冠心病死亡的累计发生率0.080.060.040.020.00CRP2mg/L和和LDL 70mg/dLCRP2mg/L和和LDL70mg/dLCRP2mg/LandLDL 70mg/dLCRP2mg/L和和LDL70mg/dL87654321001202

4、40360480600在第在第4个月后的随访个月后的随访(天数天数)死亡或心肌梗死的累计可能性（死亡或心肌梗死的累计可能性（%）Ridker PM,et al.N Engl J Med.2005;352:20-8;Morrow DA,et al.Circulation.2006;114:281-8PROVE-ITAtoZ二级预防人群他汀治疗，二级预防人群他汀治疗，LDL-C和和CRP“双达标双达标”患者获益更多患者获益更多4CRPReduction,LDL-CReduction,andCardiovascularEventRatesAfterInitiationofRosuvastatin:T

5、heJUPITERTrialJUPITER“双达标双达标”分析：分析：应用瑞舒伐他汀后，应用瑞舒伐他汀后，LDL-C、CRP降低与心血管事件发生率的关系降低与心血管事件发生率的关系5JUPITER双达标分析：双达标分析：LDLC70mg/dL,hsCRP 70 mg/LDL 70 mg/dLdL或或 hsCRPhsCRP 2 mg/L 2 mg/LHR 0.64(0.49-0.84)HR 0.64(0.49-0.84)LDL 70 mg/LDL 70 mg/dLdL 和和hsCRPhsCRP 2 mg/L 2 mg/L HR 0.35(0.23-0.54)HR 0.35(0.23-0.54)安

6、慰剂安慰剂 HR 1.0(referent)HR 1.0(referent)P0.0001012340.000.020.040.060.08累积事件风险累积事件风险随访时间（年）随访时间（年）6JUPITER再次印证：动脉粥样硬化的可再次印证：动脉粥样硬化的可能干预点为脂质代谢和炎症反应能干预点为脂质代谢和炎症反应 At present,the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular ch

7、olesterol metabolism,and manipulation of inflammatory processes.迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：大治疗手段分别是：干预血浆脂蛋白代谢干预血浆脂蛋白代谢和细胞胆固醇代谢和细胞胆固醇代谢以及以及干预炎症反应干预炎症反应Nature2008;451:904-9137流行病学研究的炎症标志物流行病学研究的炎症标志物非蛋白非蛋白标志物标志物蛋白标志物蛋白标志物研究较多研究较多研究较少研究较少白细胞白细胞ESR血浆粘度血浆粘度CRP血清淀粉样物质血清淀粉样物质A纤维蛋白原纤维蛋白原白蛋

8、白白蛋白纤维蛋白溶酶原纤维蛋白溶酶原PAI-1VwfD-DimerCytokines（IL-6，8，18）CAMs酸性糖蛋白（酸性糖蛋白（orosomucoid）1-antitrypsin结合珠蛋白结合珠蛋白化化血浆铜蓝蛋白血浆铜蓝蛋白C3、C4Ig A、G、M、E硅酸硅酸CICLp（a）Lp-PLA2,Spla2-IIA8MakerorMarker？CRP与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化9CRP是一种非特异性炎症标记物是一种非特异性炎症标记物NakouES,etal.CurrentVascularPharmacology.2008;6:258-270多种疾病与多种疾病与hsCRP水平升高有关水平

9、升高有关急性和慢性炎症急性和慢性炎症病毒感染、真菌感染、细菌感染病毒感染、真菌感染、细菌感染慢性炎症慢性炎症风湿风湿/类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、科恩氏病类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、科恩氏病等自身免疫性疾病等自身免疫性疾病坏死性疾病坏死性疾病心肌梗死、急性胰腺炎心肌梗死、急性胰腺炎胰岛素抵抗胰岛素抵抗代谢综合征、肥胖、糖尿病代谢综合征、肥胖、糖尿病肿瘤肿瘤淋巴瘤、肉瘤、肝癌淋巴瘤、肉瘤、肝癌10ApoE基因敲除小鼠试验基因敲除小鼠试验：未发现未发现CRP有致动脉粥样硬化作用有致动脉粥样硬化作用动脉粥样硬化病变区域（动脉粥样硬化病变区域（m2103）P值显示无显著统计学意义值显示无显著统

10、计学意义HirschfieldGM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2005;102(23):8309-14.11NEnglJMed.2008;359(18):1897-908遗传学方法未发现遗传学方法未发现CRP与与AS的因果关系的因果关系CRP基因型组合基因型组合与缺血性血管病与缺血性血管病的危险增加的危险增加无关无关ApoE基因型组基因型组合与缺血性血管合与缺血性血管病的危险增加病的危险增加有有关关CRP基因型组合基因型组合ApoE基因型组合基因型组合12随刊评论：随刊评论：CRP与与AS，鸡，鸡or蛋？蛋？N Engl J Med.2008;359(18):1953-5

11、.CRP水平升高与缺血性血管病危险增高水平升高与缺血性血管病危险增高间可能并无因果关系，间可能并无因果关系，CRP可能仅仅是可能仅仅是动脉粥样硬化的指标动脉粥样硬化的指标13NEnglJMed.2008;359(18):1897-908结结论论CRP的水平由遗传变异决定的水平由遗传变异决定CRP不是缺血性心脏病或脑血管病的病因（不等于不是缺血性心脏病或脑血管病的病因（不等于使使CRP升高的因素如炎症无致病作用，要注意分析升高的因素如炎症无致病作用，要注意分析同时存在的其他因素）同时存在的其他因素）直接干预可能无效直接干预可能无效CRP水平与发病相关，可能仅是标志物水平与发病相关，可能仅是标志物

12、N Engl J Med.2008;359(18):1897-908 需要用需要用CRPCRP抑制剂的抑制剂的RCTRCT验证确定验证确定14Markers与疾病与疾病的相关性的相关性因：因：Markers在疾病的发生过程中具有致病性在疾病的发生过程中具有致病性果：果：Markers是疾病发生过程中的产物是疾病发生过程中的产物非因非果：非因非果：其它因素导致其它因素导致Markers和疾病产生和疾病产生N Engl J Med.2008;359(18):1953-5.？15具有传统冠心病危险因素的患者常合具有传统冠心病危险因素的患者常合并并Hs-CRP水平升高水平升高没有危险因素没有危险因素1

13、项项边际性危险因素边际性危险因素1项项异常危险因素异常危险因素男性男性(n=7215)女性女性(n=8126)高高hs-CRP水平的发病率水平的发病率*(%)Miller M,et al.Arch Intern Med.2005;165:2063-84.4%9.2%23.3%10.3%14.2%37.4%16Schillinger et al,Circulation 2005;111:2203-901234CRP水平与颈动脉粥样硬化病变的进展相关水平与颈动脉粥样硬化病变的进展相关前瞻性队列研究前瞻性队列研究无症状的颈动脉病患者无症状的颈动脉病患者(N=1,268)，用颈动脉超声中位随访，用颈动

14、脉超声中位随访7.5个月个月基线基线CRP水平分组（水平分组（mg/L）*对年龄、性别、BMI、BP、LDL-C、家族史进行调整调整危险因素调整危险因素*后后病变进展的病变进展的OR0.110.11-0.21 0.22-0.340.740.35-0.7317 Ridker P et al.N Engl J Med 2002;347:1557-1565CRP是心血管事件的预测因子是心血管事件的预测因子25.020.015.010.00.00-12-45-9103.0Framingham 10年危险（）年危险（）基线基线CRP水平（水平（mg/L）相相 对对 风风 险（）险（）n=27,939n=

15、27,939，健康女性，平均随访，健康女性，平均随访8 8年年18Chew DP,et al.Circulation.2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0%0%14.2%0%5%10%15%20%1.01死亡死亡死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2fortrend=0.002*2fortrend10mg/L,重复检测，检查患者有无感染源或炎症重复检测，检查患者有无感染源或炎症Circulation.20032003年年CDC/AHA联合声明推荐联合声明推荐27指南确实认为指南确实认为CRP是目前较可信的炎症是目前

16、较可信的炎症marker。“ATPIII不推荐常规检测炎症标志物用于一级预不推荐常规检测炎症标志物用于一级预防调整防调整LDL-C目标目标”NCEPATPIII：LDL-C是治疗的主要目标是治疗的主要目标28小结小结1CRP与动脉粥样硬化：与动脉粥样硬化：maker？marker Markers与疾病与疾病的相关性的相关性因：因：Markers在疾病的发生过程中具有致病性在疾病的发生过程中具有致病性果：果：Markers是疾病发生过程中的产物是疾病发生过程中的产物非因非果：其它因素导致非因非果：其它因素导致Markers和疾病产生和疾病产生29尚缺乏普遍性尚缺乏普遍性敏感性和特异性有待研究和提

17、高敏感性和特异性有待研究和提高小结小结2CRP是否理想的是否理想的marker尚难定论：尚难定论：30CRP水平升高水平升高CRP水平下降水平下降高血压高血压体重指数增高体重指数增高中度饮酒中度饮酒吸烟吸烟运动运动代谢综合症代谢综合症/糖尿病糖尿病减轻体重减轻体重HDL-C水平降低水平降低/TG水平增高水平增高药物药物他汀类他汀类贝特类贝特类烟酸烟酸使用雌激素使用雌激素/孕激素孕激素慢性感染慢性感染(牙龈炎、支气管炎等牙龈炎、支气管炎等)慢性炎症（慢性炎症（RA等）等）影响影响CRP水平的因素水平的因素31既往研究显示他汀具有降低既往研究显示他汀具有降低Hs-CRP的能力的能力药物洛伐他汀洛伐

18、他汀20 mg依则麦布依则麦布10 mg/辛伐他汀辛伐他汀80mg普伐他汀普伐他汀40 mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20 mg辛伐他汀辛伐他汀20 mg研究AFCAPS/TexCAPS1VYVA2Anselletal3ANDROMEDA4Anselletal3患者一级预防一级/二级预防一级预防II型糖尿病一级预防持续时间1 年6 周12 周16 周12 周基线CRP1.6mg/L2.2mg/L5.1mg/L2.1 mg/L4.5 mg/LCRP降低程度1.Ridker PM,et al.N Eng J Med.2001;344:1959-65;2.Ballantyne CM,et al.Am He

19、art J.2005;149:464-73;3.Ansell BJ,et al.Heart Dis.2003;5:2-7;4.Betteridge DJ,et al.Am J Cardiol.2007;100:1245-8.15%27%30%40%42%32阿托伐他汀在广泛患者群中降低阿托伐他汀在广泛患者群中降低Hs-CRPATOMIX110-40 mg*(n=50)DALI280 mg(n=64)Athyros et al3 20 mg(n=100)ASAP480 mg(n=135)ARBITER580 mg(n=79)REVERSAL680 mg(n=253)MIRACL780 mg(n=

20、1186)PROVE-IT880 mg(n=2099)混合高脂血症II型糖尿病代谢综合症杂合子家族性高脂血症适合他汀治疗稳定性冠心病急性冠脉综合征急性冠脉综合症CRP基线值=2.5 mg/LCRP基线值=3.0 mg/LCRP基线值=4.4 mg/LCRP基线值=2.1 mg/LCRP基线值=4.3 mg/LCRP基线值=2.8 mg/LCRP基线值=11.5 mg/LCRP基线值=12.3 mg/L1 年30 周12 月2 年12 月18 月16周2 年 43%(P0.001)47%(P0.001)65%(P0.05)40%(P0.001)51%(P=0.005)36%(P0.001)83%

21、(P0.0001)89%(P0.001)46%withCVD自基线降低自基线降低%;ATOMIX,Athyrosetal和和ASAP研究研究P值是与基线比较值是与基线比较;DALI和和MIRACL研究研究P值是与安慰剂比较值是与安慰剂比较;ARBITER,REVERSAL和和PROVE-IT研究研究P值是与普伐他汀值是与普伐他汀40mg比较比较*平均阿托伐他汀剂量在平均阿托伐他汀剂量在ATOMIX研究中是研究中是23.5mg/day平均值平均值;中位数值中位数值1.Gomez-Gerique JA,et al.Atherosclerosis.2002;162:245-51;2.van de R

22、ee MA,et al.Atherosclerosis.2003 Jan;166:129-35;3.Athyros VG,et al.Metabolism.2005;54:1065-74;4.van Wissen S,et al.Atherosclerosis.2002;165:361-6;5.Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-60;6.Nissen SE et al.JAMA.2004;291:1071-80;7.Kinlay S et al.Circulation.2003;108:1560-6;8.Cannon CP,et al.N En

23、gl J Med.2004;350:1495-50433阿托伐他汀对阿托伐他汀对Hs-CRP的作用的作用阿托伐他汀已被证实在多个试验中降低hs-CRP水平，降低程度表现为剂量依赖性 在头对头试验中（head-to-head）,阿托伐他汀与其他他汀的比较1.Nissen SE et al.JAMA.2004;291:1071-80;2.van Wissen S,et al.Atherosclerosis.2002;165:361-6;3.Ballantyne CM,et al.Am Heart J.2005;149:464-73;4.Betteridge DJ,et al.Am J Cardio

24、l.2007;100:1245-8;5.Ferdinand KC,et al.Am J Cardiol.97:229-35;6.http:/ vs.普伐40mg 阿托伐80mg vs.辛伐40mg阿托伐10-80 mg Vs.依则麦布 10 mg/辛伐10-80 mg阿托伐80 mg Vs.瑞舒伐40/80mg阿托伐10/20 mg Vs.瑞舒伐10/20 mg结论阿托伐他汀比普伐他汀更加显著地降低hs-CRP阿托伐他汀比辛伐他汀更加显著地降低hs-CRP阿托伐他汀与依则麦布/辛伐他汀降低hs-CRP程度具有可比性阿托伐他汀与瑞舒伐他汀降低hs-CRP程度具有可比性34总结总结lCRP在在动动脉脉粥粥样样硬硬化化发发病病中中的的作作用用还还有有待待探索研究探索研究lCRP是是动动脉脉粥粥样样硬硬化化疾疾病病的的重重要要marker，但但对对危危险险分分层层和和临临床床预预后后的的预预测测价价值值还还需需进进一步的资料支持一步的资料支持lLDL-C仍仍然然是是目目前前抗抗动动脉脉粥粥样样硬硬化化性性疾疾病病最成熟的临床干预靶点最成熟的临床干预靶点3536