甲状腺激素药课件.ppt
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1、Thyroid Hormone and Thyroid Hormone and AntithyroidAntithyroid Drugs Drugs杨乐1甲状腺甲状腺 ThyroidThyroidThyroid是脊椎动物是脊椎动物是脊椎动物是脊椎动物非常重要的腺体,非常重要的腺体,非常重要的腺体,非常重要的腺体,属于内分泌器官。属于内分泌器官。属于内分泌器官。属于内分泌器官。在在在在哺乳动物哺乳动物哺乳动物哺乳动物它位于它位于它位于它位于颈部甲状软骨下方,颈部甲状软骨下方,颈部甲状软骨下方,颈部甲状软骨下方,气管两旁。人类的气管两旁。人类的气管两旁。人类的气管两旁。人类的甲状腺形似蝴蝶甲状腺形
2、似蝴蝶甲状腺形似蝴蝶甲状腺形似蝴蝶.2甲状腺功能调节(一)下丘脑(一)下丘脑(一)下丘脑(一)下丘脑-腺垂体腺垂体腺垂体腺垂体-甲状腺功能轴甲状腺功能轴甲状腺功能轴甲状腺功能轴 下丘脑神经内分泌细胞分泌下丘脑神经内分泌细胞分泌TRHTRH,促进腺垂体分泌,促进腺垂体分泌TSHTSH。TSHTSH是调节甲状腺分泌的主要是调节甲状腺分泌的主要激素。下丘脑激素。下丘脑-腺垂体腺垂体-甲状腺间存在功能联系。甲状腺间存在功能联系。甲状腺激素在血中的浓度,经常反馈调节甲状腺激素在血中的浓度,经常反馈调节腺垂体分泌腺垂体分泌TSHTSH的活动。当血中游离的甲状腺激素浓度增高时,将抑制腺垂体分泌的活动。当血中
3、游离的甲状腺激素浓度增高时,将抑制腺垂体分泌TSHTSH,是,是一种负反馈。这种反馈抑制是维持甲状腺功能稳定的重要环节。甲状腺激素分泌减少时,一种负反馈。这种反馈抑制是维持甲状腺功能稳定的重要环节。甲状腺激素分泌减少时,TSHTSH分泌增加,促进甲状腺滤泡代偿性增大,以补充合成甲状腺激素,以供给机体的需要。分泌增加,促进甲状腺滤泡代偿性增大,以补充合成甲状腺激素,以供给机体的需要。(二)体内外的其它刺激(二)体内外的其它刺激(二)体内外的其它刺激(二)体内外的其它刺激 体内外各种刺激可以通过感受器,经传入神经传到中枢,促进或抑制下丘脑分泌体内外各种刺激可以通过感受器,经传入神经传到中枢,促进或
4、抑制下丘脑分泌TRHTRH,进而再影响甲状腺素的分泌。例如寒冷就是通过皮肤冷感受器经上述环节促进甲状腺分泌。进而再影响甲状腺素的分泌。例如寒冷就是通过皮肤冷感受器经上述环节促进甲状腺分泌。(三)自身调节(三)自身调节(三)自身调节(三)自身调节 甲状腺功能的自身调节,这是指在完全缺少甲状腺功能的自身调节,这是指在完全缺少TSHTSH或或TSHTSH浓度基本不变的情况下,甲状腺浓度基本不变的情况下,甲状腺自身对碘供应的多少而调节甲状腺素的分泌。当食物中碘供应过多时,首先使甲状腺激素合自身对碘供应的多少而调节甲状腺素的分泌。当食物中碘供应过多时,首先使甲状腺激素合成过程中碘的转运发生抑制,同时使合
5、成过程也受到抑制,使甲状腺激素合成明显下降。如成过程中碘的转运发生抑制,同时使合成过程也受到抑制,使甲状腺激素合成明显下降。如果碘量再增加时,它的抗甲状腺合成激素的效应消失,使甲状腺激素的合成增加。此外,过果碘量再增加时,它的抗甲状腺合成激素的效应消失,使甲状腺激素的合成增加。此外,过量的碘还有抑制甲状腺激素释放的作用。相反,外源碘供应不足时,碘转运机制将加强,甲量的碘还有抑制甲状腺激素释放的作用。相反,外源碘供应不足时,碘转运机制将加强,甲状腺激素的合成和释放也增加,使甲状腺激素分泌不致过低。碘的这种作用原理尚不清楚。状腺激素的合成和释放也增加,使甲状腺激素分泌不致过低。碘的这种作用原理尚不
6、清楚。3n n基本结构单位:甲状腺腺泡n n腺泡腔内:胶质,其主要成分为含有甲状腺激素的甲状腺球蛋白。n n上皮细胞:强大的摄碘功能。4甲状腺激素(甲状腺激素(甲状腺激素(甲状腺激素(thyroid hormonethyroid hormone)对维持机体正常代谢、促进生长发育十分重)对维持机体正常代谢、促进生长发育十分重)对维持机体正常代谢、促进生长发育十分重)对维持机体正常代谢、促进生长发育十分重要。自从要。自从要。自从要。自从18911891年年年年Murray Murray 报道将绵羊甲状腺提取物用于粘液水肿病人的治疗,报道将绵羊甲状腺提取物用于粘液水肿病人的治疗,报道将绵羊甲状腺提取
7、物用于粘液水肿病人的治疗,报道将绵羊甲状腺提取物用于粘液水肿病人的治疗,甲状腺疗法即甲状腺疗法即甲状腺疗法即甲状腺疗法即thyroid hormonethyroid hormone分泌过少所致疾病的治疗便拉开了序幕。分泌过少所致疾病的治疗便拉开了序幕。分泌过少所致疾病的治疗便拉开了序幕。分泌过少所致疾病的治疗便拉开了序幕。1914 1914 年年年年Kendall Kendall 提得结晶化的甲状腺素(提得结晶化的甲状腺素(提得结晶化的甲状腺素(提得结晶化的甲状腺素(thyroxinethyroxine,T4T4),),),),1926 1926 年年年年Harington Harington
8、 确定确定确定确定了了了了T4 T4 的分子结构,的分子结构,的分子结构,的分子结构,1952 1952 年年年年Gross Gross 和和和和Pitt-Rivers Pitt-Rivers 报道了另一种活性更强的报道了另一种活性更强的报道了另一种活性更强的报道了另一种活性更强的thyroid hormone thyroid hormone 三碘甲状腺原氨酸(三碘甲状腺原氨酸(三碘甲状腺原氨酸(三碘甲状腺原氨酸(triiodothyroninetriiodothyronine,T3T3)。至此,)。至此,)。至此,)。至此,thyroid thyroid hormone hormone 的组
9、成得到阐明。的组成得到阐明。的组成得到阐明。的组成得到阐明。5Thyroid HormoneThyroid Hormone Thyroid hormone Thyroid hormone 是由甲状腺腺泡中的甲状腺球是由甲状腺腺泡中的甲状腺球蛋白经碘化、耦联而成的。其结构较为独特,在蛋白经碘化、耦联而成的。其结构较为独特,在其结构中均含有无机碘。以醚键或硫醚键相连的其结构中均含有无机碘。以醚键或硫醚键相连的两个苯环相互垂直两个苯环相互垂直包括包括 甲状腺素甲状腺素(thyroxin(thyroxin,T T4 4)三碘甲状腺原氨酸三碘甲状腺原氨酸(triiodothyroninetriiodot
10、hyronine,T T3 3)原料:原料:酪氨酸酪氨酸-人体自行合成人体自行合成 碘碘-食物供应食物供应6HOIIOCH2CHCOOHIINH2甲状腺素甲状腺素 (T(T4 4)HOCH2CHCOOHINH23-3-单碘酪氨酸单碘酪氨酸(MIT)(MIT)IHOCH2CHCOOHNH2I3,5-3,5-双碘酪氨酸双碘酪氨酸(DIT)(DIT)三碘甲状腺原氨酸三碘甲状腺原氨酸(T(T3 3)IHOOICH2CHCOOHINH27Thyroid HormoneThyroid Hormone【合成、贮存和分泌】合成:1、碘的摄取:碘泵,主动摄取。2、碘的活化及酪氨酸的碘化:碘化物活性碘一碘酪氨酸(
11、monoiodotyrosinemonoiodotyrosine,MIT)二碘酪氨酸(diiodotyrosinediiodotyrosine,DIT)过氧化物酶甲状腺球蛋白(thyroglobulin,TG)上的酪氨酸残基8Thyroid HormoneThyroid Hormone合成:3、碘化酪氨酸的缩合:(过氧化物酶)MIT+DITT3 DIT+DITT4贮存:4、含有MIT、DIT、T3、T4的TG,储存在腺泡腔内。分泌:5、腺泡上皮细胞:胞饮(pinocytosis)将TG吞入,蛋白水解酶作用下,T3、T4释放入血。9Thyroid HormoneThyroid Hormone10
12、n n【甲状腺激素的生物合成与调节甲状腺激素的生物合成与调节】n n1.Biosynthesis of Thyroid Hormone1.Biosynthesis of Thyroid Hormonen n(1 1)碘的摄取:甲状腺腺泡细胞膜上存在碘泵,具有高度摄碘和浓集碘的能力,其摄)碘的摄取:甲状腺腺泡细胞膜上存在碘泵,具有高度摄碘和浓集碘的能力,其摄碘是碘是n n一种主动转运过程。正常情况下,甲状腺中碘化物的浓度达血浆浓度的一种主动转运过程。正常情况下,甲状腺中碘化物的浓度达血浆浓度的2525倍,而在甲亢倍,而在甲亢时可高达时可高达250 250 倍。倍。n n(2 2)碘的活化和酪氨酸
13、碘化:摄入的碘化物于腺泡上皮细胞顶端微绒毛处被过氧化物碘的活化和酪氨酸碘化:摄入的碘化物于腺泡上皮细胞顶端微绒毛处被过氧化物酶氧酶氧n n化成活化状态的碘,活化碘再与化成活化状态的碘,活化碘再与TGTG分子中的酪氨酸残基结合,生成一碘酪氨酸分子中的酪氨酸残基结合,生成一碘酪氨酸(monoiodotyrosinemonoiodotyrosine,MITMIT)和二碘酪氨酸()和二碘酪氨酸(diiodotyrosinediiodotyrosine,DITDIT)。)。n n(3 3)耦联:在过氧化物酶作用下,一分子)耦联:在过氧化物酶作用下,一分子MITMIT和一分子和一分子DIT DIT 耦联生
14、成耦联生成T3T3,或二分子的,或二分子的DIT DIT 耦联成耦联成T4T4。合成的。合成的T4 T4 和和T3 T3 仍在仍在TG TG 分子上,贮存在腺泡腔内胶质中。分子上,贮存在腺泡腔内胶质中。T4 T4 和和T3 T3 的的比例视碘的供应情况而定,缺碘时大鼠甲状腺中比例视碘的供应情况而定,缺碘时大鼠甲状腺中T4T4 T3T3的比例可从正常时的的比例可从正常时的4 4 1 1 变为变为1 1 3 3,这样可以更经济地利用碘。,这样可以更经济地利用碘。n n(4 4)释放:在蛋白水解酶作用下,)释放:在蛋白水解酶作用下,TGTG分解并释出分解并释出T3T3、T4T4进入血液。正常人每日分
15、泌进入血液。正常人每日分泌T4T4约约75g75g,T3 T3 约约25g25g。11Thyroid HormoneThyroid Hormone【调节】1、下丘脑、垂体调节:下丘脑分泌:促甲状腺激素释放激素(TRH)垂体分泌:促甲状腺激素(TSH)2、反馈调节:血中游离T4和T3对TSH-TRH负反馈调节3、甲状腺的自身调节:4、肾上腺素能神经系统的调节:12Thyroid HormoneThyroid Hormone13Thyroid HormoneThyroid Hormone【生理作用及药理作用】1、维持生长发育:促进蛋白质合成神经系统发育 甲状腺功能低下:胎儿、脑发育期:身材矮小,智
16、力低下 呆小病(克汀病,cretinism)成人:黏液性水肿。14Thyroid HormoneThyroid Hormone【生理作用及药理作用】2、促进代谢和产热:基础代谢率(BMR),产热 甲状腺功能亢进:怕热,多汗;甲状腺功能低下:粘多糖沉积 黏液性水肿3、提高交感-肾上腺素系统敏感性:甲亢:情绪激动,失眠,心悸,血压增高15Thyroid HormoneThyroid Hormone【作用机制】非常复杂。T3、T4通过扩散或主动转运进入细胞、与核受体结合促mRNA形成加速新蛋白质和各种酶合成生理效应。16Thyroid HormoneThyroid Hormone【体内过程】1、口服
17、易吸收:T4:生物利用度50-75%,且较不稳定;T3:95%左右。2、血浆蛋白结合率高:T3和T4均高达99%以上。T3游离量为T4的10倍,作用快而强,t1/2为2天,维持短;T4作用慢而弱,t1/2为5天,维持时间长。17Thyroid HormoneThyroid Hormone【体内过程】3、肝、肾线粒体内脱碘,肾排泄。4、可通过胎盘和进入乳汁。5-脱碘酶T3T4反式T3,rT3葡萄糖醛酸酯/硫酸酯脱氨、脱羧外环脱碘内环脱碘18Thyroid HormoneThyroid Hormone【临床应用】1、黏液性水肿(myxedema)垂体功能低下:宜先给糖皮质激素,再用甲状腺制剂。黏液
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