靶向制剂概述课件.ppt

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1、第十二章第十二章靶向制剂靶向制剂Target-oriented Preparations药剂教研室张娜本章要求本章要求掌握靶向制剂的掌握靶向制剂的基本概念基本概念和设计基础和设计基础学习靶向制剂的学习靶向制剂的分类分类掌握掌握脂质体脂质体的基本概念、原理与制备方法、质量的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解脂质体制剂的发展方向。标准，了解脂质体制剂的发展方向。掌握掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微乳囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方法、的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。质量标准，了解微粒给药系统的

2、发展方向。主动靶向主动靶向和和被动靶向被动靶向的区别，各有何种靶向手段的区别，各有何种靶向手段 Main Contents第一节第一节 Introduction第二节第二节 靶向制剂设计的生物学基础靶向制剂设计的生物学基础第三节第三节 Liposomes第四节第四节 Nanoparticles第五节第五节 Emulsion and microemulsion第六节第六节 Microspheres第七节第七节 Active target-oriented preparations第八节第八节 physi-chemical target-oriented preparationsIntroduct

3、ion 靶靶向向给给药药系系统统(target-oriented drug delivery system,简称简称TODDS)又称靶向制剂又称靶向制剂是是借借助助载载体体、配配体体或或抗抗体体将将药药物物通通过过局局部部给给药药、胃胃肠肠道道或或全全身身血血液液循循环环而而选选择择性性地地浓浓集集于于靶靶组组织织、靶靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。target-oriented drug delivery system是本世是本世纪后期医后期医药学学领域的一个域的一个热门课题；是一种安全高效的是一种安全高效的药物物传递途径和技途径和技术；是是促促进药物物临床

4、床应用用的的关关键,已已取取得得了了可可喜喜的的成成果。果。TODDS诞诞生生于于2020世世纪纪7070年年代代，早早期期TODDS主主要要是是针对癌症的治疗药物，针对癌症的治疗药物，但但随随着着研研究究的的深深入入,TODDS已已被被引引申申到到“运运载载”多多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。TODDS19951995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。瑞典已有淀粉微球的商品出售。19841984年日本成功研制出年日本成功研制出TODDS药物，现已上市。药物，现已上市。TODDS

5、我国于我国于20世纪世纪80年代开始年代开始TODDS的的研究研究在在脂脂质体体的的制制备备、稳稳定定性性、药药效效等等方方面面有有深深入入研研究究，而而且且在在世世界界上上首首创创了了中中草草药药脂脂质质体体并并投投产产上市。上市。我国我国TODDS的研究方向的研究方向TODDS药物物-糖蛋白受体糖蛋白受体结合物合物药物物-抗体抗体结合物合物白蛋白微球白蛋白微球明胶微球明胶微球乙基乙基纤维素微球素微球白蛋白白蛋白纳米粒米粒聚乳酸聚乳酸纳米粒等米粒等一、一、TODDS的分类的分类 1.1.从药物到达的部位讲，从药物到达的部位讲，TDDS可分为三级：可分为三级：第一级指到达特定的器官或组织；第一

6、级指到达特定的器官或组织；第第二二级级指指到到达达器器官官或或组组织织内内的的特特定定的的细细胞胞（如如肿肿瘤瘤细细胞胞而而 不不是是正正常常细细胞胞，肝肝细细胞胞而而不不是是Kupffer细胞）；细胞）；第第三三级级指指到到达达靶靶细细胞胞内内的的特特定定的的细细胞胞器器（例例如如溶酶体）。溶酶体）。2.2.从靶向传递机理分类，从靶向传递机理分类，TDDS大体可分为三类：大体可分为三类：被动靶向制剂；被动靶向制剂；主动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。物理化学靶向制剂。TODDS靶向制靶向制剂的的设计11被被动靶向靶向即自然靶向，即自然靶向，药物以微粒物以微粒给药系系统为载体体(mi

7、croparticles drug delivery systems)通通过正常的生理正常的生理过程运程运送至肝、脾、肺等器官；送至肝、脾、肺等器官；靶向制靶向制剂的的设计22主主动靶向靶向是指表面是指表面经修修饰后的后的药物微粒物微粒给药系系统，不被单核吞不被单核吞噬系统识别噬系统识别PEG化化靶向制靶向制剂的的设计22主主动靶向靶向是指表面是指表面经修修饰后的后的药物微粒物微粒给药系系统，其上连接有特殊的配体，其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合使其能够与靶细胞的受体结合；CellMicro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向

8、制剂与细胞膜受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合靶向制靶向制剂的的设计33物理化学靶向物理化学靶向是用某些物理化学方法是用某些物理化学方法将将药物物传输到特定部位到特定部位而达到靶向；而达到靶向；磁磁温度温度pH靶向制靶向制剂的的载体体大分子连接物大分子连接物(macromolecular conjugates)Microparticlessystemsliposomespolymeric nanoparticle block copolymer micelledendrimer（树突体（树突体）大分子连接物大分子连接物大分子连接物大分子连接物(macromolecular conjuga

9、tes)是指药物与是指药物与大分子载体共价连接。大分子载体共价连接。常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白蛋白、单抗等。白蛋白、单抗等。药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。Macromolecular conjugatesMicroparticles drug delievey systems微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通常在微粒核心。常在微粒核心。和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围环境和大分子连接

10、物相比，微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避免酶的降解。分离，保护药物避免酶的降解。由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。脂质体脂质体脂质体（脂质体（liposomesliposomes）是将药物包封于是将药物包封于类脂质双分子层内类脂质双分子层内形成的微型泡囊。形成的微型泡囊。聚合物纳米粒聚合物纳米粒聚合物纳米粒（聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle）由各种生物相容性聚合物（由各种生物相容性聚合物（biocompatib

11、le polymers）制成，制成，粒径在粒径在10101000 1000 nm。药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中称为纳米球。药物分散在载体基质中称为纳米球。嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团（block copolymer micelle）是球形、纳米化的两亲性是球形、纳米化的两亲性共聚物的超分子装载体，共聚物的超分子装载体，粒径粒径1010100 100 nm。胶团中心可包裹疏水药物，胶团中心可包裹疏水药物，其亲水性外壳可使胶团分散于水中。其亲水性外壳可使胶团分散于水中。树突体树突体树突体（树突体（Dendrimer

12、）是一类新兴的微粒给药系统，是合是一类新兴的微粒给药系统，是合成的多分枝的单分散性大分子。成的多分枝的单分散性大分子。当其分子量增加到一定程度时可当其分子量增加到一定程度时可形成球状，其中心空穴形成球状，其中心空穴可包裹药物，其外壳的多分枝可包裹药物，其外壳的多分枝可作为主动靶向因子的连接点。可作为主动靶向因子的连接点。树突体树突体树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。被动靶向制剂；被动靶向制剂；主动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。物理化学

13、靶向制剂。TODDS分类介绍分类介绍是是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为作为载体材料，将药物包裹或嵌入载体材料，将药物包裹或嵌入其中其中制成各种类型的、制成各种类型的、可被不同器官可被不同器官(组织、细胞组织、细胞)阻留或摄取的阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。胶体或混悬微粒制剂。（一）被动靶向制剂一）被动靶向制剂TODDS分类介绍分类介绍 （一）被动靶向制剂（一）被动靶向制剂迄今，研究最多的迄今，研究最多的被动靶向被动靶向给药制剂是给药制剂是 LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticlesTODDS

14、分类介绍分类介绍 表表1 1 临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药药 物物 载载 体体 靶靶 部部 位位 阿阿霉霉素素 脂脂质质体体 肺肺癌癌及及胰胰腺腺癌、乳腺癌、癌、乳腺癌、直肠癌或多发性骨髓直肠癌或多发性骨髓 淀淀粉粉微微球球 直直肠肠和和肝肝癌癌 聚甲基丙烯酸酯聚甲基丙烯酸酯纳米球纳米球 肝细胞瘤肝细胞瘤平平阳阳霉霉素素 WO乳乳剂剂 乳乳腺腺癌癌、颈颈部部水水囊瘤囊瘤脂质体脂质体 大脑神经蚀质瘤大脑神经蚀质瘤顺顺 铂铂 白蛋白白蛋白微球微球 肝肉瘤肝肉瘤氟氟尿尿嘧嘧啶啶 EC微微囊囊 上上颚颚骨骨窦窦癌癌、鳞鳞状癌肝癌状癌肝癌淀

15、粉淀粉微球微球 肝癌肝癌丝裂霉素丝裂霉素 淀粉淀粉微球微球 直肠癌、直肠癌、肝癌肝癌 白蛋白白蛋白微球微球 肝癌肝癌 EC微微囊囊 乳乳腺腺癌癌,宫宫颈颈癌癌,胃胃癌、肝癌癌、肝癌 被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小微粒的粒径大小。通常小于通常小于5050nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于小于7 7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于大于7 7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留

16、，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性TODDS分类介绍分类介绍 被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质除粒径外，微粒表面的性质 如如 荷电性荷电性 疏水性疏水性 表面张力表面张力等等 对药物的体内分布也起着重要作用。对药物的体内分布也起着重要作用。一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。表面带正电荷的微粒已被肺摄取。TODDS分类介绍分类介绍 （二）主动靶向制剂（二）主动靶向制剂 是是用用修修饰

17、饰的的药药物物载载体体作作为为“导导弹弹”，将将药药物物定定向向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。主动靶向制剂包括：主动靶向制剂包括：修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 前体药物制剂前体药物制剂Modified liposomesModified liposomesModifiedModified micropaticlesmicropaticlesModifiedModified nanoparticlesnanoparticlesTODDS分类介绍分类介绍 修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 修饰用配体修饰用配体 受体的配体；受体的配体；单克隆抗体；单克隆

18、抗体；高分子物质（对某些化学物质敏感）高分子物质（对某些化学物质敏感）TODDS分类介绍分类介绍 粒径小于粒径小于4 4m的的被动靶向载药微粒被动靶向载药微粒表面表面 经受体的配体、经受体的配体、单克隆抗体或单克隆抗体或 其其他他化化学学物物质质修修饰饰后，后，能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位TODDS分类介绍分类介绍 前体药物前体药物(Prodrugs)将药物修饰成前体药物，将药物修饰成前体药物，也能通过在体内特定靶区也能通过在体内特定靶区激活而发挥作用。激活而发挥作用。TODDS分类介绍分类介绍 （三）物理化学靶向制剂（三）物理化学靶向制剂 采采

19、用用某某些些物物理理和和化化学学方方法法使使靶靶向向制制剂剂在在特特定定部部位发挥药效的制剂。位发挥药效的制剂。物理化学靶向制剂包括物理化学靶向制剂包括TODDS分类介绍分类介绍磁性靶向制剂磁性靶向制剂栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂 二、二、TODDS的作用特点的作用特点 TODDS可提高药品的可提高药品的 安全性安全性 可靠性可靠性有效性有效性患患者者顺顺从从性性 二、二、TODDS的作用特点的作用特点 TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；药剂学方面

20、的稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、酶、pHpH值等值等)；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。二、二、TODDS的作用特点的作用特点为何靶向制剂为何靶向制剂具有这些特点具有这些特点？大大多多数数药药物物以以常常规规的的剂剂型型给给药药后后，通通常常被被细细胞胞、组组织织或或器器官官摄摄取取，自自由由地地分分布布于于体体内内，而而不不是是定定向向分分布布于于其其药药理理

21、学学的的受受体体。这这主主要要是是由由于于体体内内对对药药物物存存在巨大屏障。在巨大屏障。原因分析原因分析二、二、TODDS的作用特点的作用特点口口服服给给药药要要受受到到两两种种效效应应的的影影响响，即即胃胃肠肠道道上上皮皮细细胞胞中中酶酶系系的的降降解解、代代谢谢及及肝肝中中各各酶酶系系的的生生物物代代谢谢。许许多多药药物物很很大大一一部部分分因因首首过过效效应应而而代代谢谢失失活活，如如多多肽肽、蛋蛋白白类类药药物物、-受受体体阻阻滞滞剂剂等等。为为获获得得良良好好的的治治疗疗效效果果，通通常常不不得得不不将将口口服服给给药药改改为为注注射射等等其其它它途径给药。途径给药。原因分析原因分

22、析二、二、TODDS的作用特点的作用特点由由于于通通过过注注射射途途径径的的非非靶靶向向药药物物可可无无特特异异性性地地分分布布在在全全身身循循环环中中，在在到到达达靶靶部部位位之之前前，要要经经过过同同蛋蛋白白结结合合、排排泄泄、代代谢谢、分分解解等等步步骤骤。通通常常，只只有有少少量量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。二、二、TODDS的作用特点的作用特点原因分析原因分析要要提提高高靶靶区区的的药药物物浓浓度度就就必必须须提提高高全全身身循循环环系系统统的的药药物物浓浓度度，这这就就必必须须增增加加剂剂量量但但同同时时也也增增大大了了药药物物的的毒毒副

23、副作作用用。特特别别是是对对于于抗抗癌癌药药物物，在在杀杀灭灭癌癌细细胞胞的的同同时时也也杀杀灭灭大大量量正正常常细细胞胞，因因此此毒毒副副作作用用大大，病病人的顺从性也差。人的顺从性也差。二、二、TODDS的作用特点的作用特点原因分析原因分析因此，将药物制成因此，将药物制成TODDS，即即能特异性的到达靶区能特异性的到达靶区提高药效提高药效降低毒副作用降低毒副作用二、二、TODDS的作用特点的作用特点原因分析原因分析最突出的特点是能将治疗药物最大限度地最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍，超出传统制剂

24、的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。治疗效果明显提高。TODDS优点优点其次其次,由于药物的正常组织分布量由于药物的正常组织分布量较传统制剂减少，较传统制剂减少，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果。达到高效低毒的治疗效果。TODDS优点优点TODDS多多为为微微粒粒物物。由由于于人人体体内内物物理理和和生生理理作作用用能能将将这这些些微微粒粒分分散散体体系系有有选选择择地地聚聚集集于于肝肝、脾脾、淋淋巴巴等等部部位位，因因此此微微粒粒载载体体不不仅仅能能保保护护药药物物免免遭遭破破坏坏，而而且且能能将所载药品集中传送到这些部位

25、释放而发挥疗效将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效。TODDS优点优点理想的理想的TODDSTODDS应具备应具备 定位浓集定位浓集靶向作用靶向作用缓释效果缓释效果安全可靠安全可靠控制释药控制释药 载体无毒且可生物降解载体无毒且可生物降解三、靶向制剂的质量评价三、靶向制剂的质量评价 靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价价:1.1.相对摄取率（相对摄取率（re）2.2.靶向效率靶向效率 （te）3.3.峰浓度比峰浓度比 （Ce）1 1相对摄取率相对摄取率(re)re=(AUCi)p(AUCi)s 式中：式中：AUCAUCi i是由浓度是由浓度-时间

26、曲线求得的第时间曲线求得的第i i个器官个器官或组织的药时曲线下面积，脚标或组织的药时曲线下面积，脚标p p和和s s分别表示药物分别表示药物制剂及药物溶液。制剂及药物溶液。re大于大于1 1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于愈大靶向效果愈好，等于或小于1 1表示无靶向性。表示无靶向性。2 2靶向效率靶向效率(te)te=(AUC)靶靶(AUC)非靶非靶式式中中：te值值表表示示药药物物制制剂剂或或药药物物溶溶液液对对靶靶器器官官的的选选择择性。性。te值值大大于于1 1表表示示药药物物制制剂剂对对靶靶器器官官比比某某非非靶

27、靶器器官官有有选选择择性；性；te值愈大，选择性愈强；值愈大，选择性愈强；药药物物制制剂剂te值值与与药药物物溶溶液液的的te值值相相比比，说说明明药药物物制制剂剂靶靶向性增强的倍数。向性增强的倍数。3 3峰浓度比峰浓度比(Ce)Ce=(Cmax)p(Cmax)s 式中：式中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表值表明药物制剂改变药物分布的效果明药物制剂改变药物分布的效果 Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。四、靶向制剂的发展趋势四、靶向制剂的发展趋势TDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。的研究是本世

28、纪后期医药学领域的一个热门领域。将药物通过与将药物通过与单克隆抗体交联单克隆抗体交联对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶向作用的向作用的前体药物前体药物是目前是目前TDDS的重要研究思路。的重要研究思路。TODDS四、靶向制剂的发展趋势四、靶向制剂的发展趋势基因治疗（基因治疗（gene therapy）是近年来发展起来的一种补充人体是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于对于恶性肿瘤恶性肿瘤、先天性遗传病先天性遗传病、艾滋病艾滋病、糖尿病及心血管疾病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有

29、重大价值。等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是2121世纪初靶向给世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。药制剂研究领域的重要课题。TODDS 目前：目前：TDDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由由TDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展；研究发展；由基础

30、研究和应用基础研究向应用开发研究发展。由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。TODDS 目前：目前：如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。增多。在不久的将来在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。分国家内广泛应用并占主导地位。TODDS第二节第二节 靶向制剂设计的靶

31、向制剂设计的 生物学基础生物学基础1 1。细胞生物学基础细胞生物学基础 细胞摄取细胞摄取 通过上皮屏障通过上皮屏障 外迁外迁 淋巴摄取淋巴摄取2 2。药动学和药效学基础药动学和药效学基础IntroductionTODDSTODDS的概念是的概念是EhrlichEhrlichP P在在19061906年提出的。近年提出的。近100100年来，由于长期对疾病认识的局限和未能在细年来，由于长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物的作用机理，以及胞水平和分子水平上了解药物的作用机理，以及TODDSTODDS的载体材料和制备方面的困难，的载体材料和制备方面的困难，直到分子生物学、细胞生物

32、学和材料科学等方面直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速发展，才使的飞速发展，才使TODDSTODDS的发展开辟了新天地。的发展开辟了新天地。自自2020世纪世纪8080年代初以来，人们开始比较全面地研年代初以来，人们开始比较全面地研究究TODDSTODDS，包括其制法、性质、体内分布、靶向性包括其制法、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒性。评价以及药效与毒性。19931993年年FlorenceFlorenceATAT创办了创办了Jorunal of Drug Jorunal of Drug TargetingTargeting，专门刊载专门刊载TODDSTODDS的研究论文，

33、促进的研究论文，促进了医药界对了医药界对TODDSTODDS的重视和深入研究。的重视和深入研究。一、细胞生物学基础一、细胞生物学基础药物的靶向传递一般有三个途径。药物的靶向传递一般有三个途径。一一 是应用生物活性剂是应用生物活性剂(如单克隆抗体如单克隆抗体)选择性选择性地将药物带到体内特定部位地将药物带到体内特定部位(主动靶向途径主动靶向途径)；二二 是将活性药物设计成药理惰性的形式，当是将活性药物设计成药理惰性的形式，当其到达病变部位后，在化学或酶反应的作用下药其到达病变部位后，在化学或酶反应的作用下药物被活化而起效物被活化而起效(前药途经前药途经)；三三 是利用生物惰性的大分子载体系统，直

34、接是利用生物惰性的大分子载体系统，直接将药物带到体内特定部位积累、释放并发挥作用将药物带到体内特定部位积累、释放并发挥作用(被动靶向途径被动靶向途径)。不管采用哪种途径，不管采用哪种途径，TODDSTODDS的治疗效果都取决于：的治疗效果都取决于：药物本身的药理活性药物本身的药理活性在靶位的积累量在靶位的积累量在靶位的滞留时间在靶位的滞留时间如何提高如何提高靶位的积靶位的积累量和滞累量和滞留时间？留时间？微粒给药系统在血液循环中的命运微粒给药系统在血液循环中的命运微粒系统给药后微粒系统给药后在血液中分布在血液中分布与血液中与血液中单核单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞吞噬细胞系统的巨噬细胞体内的单核

35、巨噬细胞的吞噬体内的单核巨噬细胞的吞噬有关物质有关物质血浆蛋白的结合血浆蛋白的结合酶的降解酶的降解粒径的大小粒径的大小发生相互作用，根据发生相互作用，根据转运到靶部位。转运到靶部位。表面性质等表面性质等 药物到达靶位的药物到达靶位的 解剖学和药理学途径解剖学和药理学途径靶位靶位血细胞血细胞（细胞外的细胞）（细胞外的细胞）血管内皮细胞血管内皮细胞细胞间隙细胞间隙（血管外（血管外/细胞外）细胞外）组织细胞内组织细胞内（血管外（血管外/细胞内）细胞内）给药部位细胞给药部位细胞（上皮）（上皮）血管内靶位血管内靶位血管外靶位血管外靶位靶位：靶位：给药部位细胞给药部位细胞到达靶位途径到达靶位途径给药部位给

36、药部位滞留在局部滞留在局部通过给药部位通过给药部位进入血液循环进入血液循环被动扩散被动扩散主动转运主动转运到达靶位途径到达靶位途径滞留在给药部位局部滞留在给药部位局部主动转运主动转运被动扩散被动扩散Microparticles粘附粘附内吞内吞 释放释放游离药物游离药物内吞内吞主动识别主动识别药物释放药物释放靶位：靶位：血管内靶位血管内靶位到达靶位途径到达靶位途径通过给药部位进入血液循环通过给药部位进入血液循环滞留在血管中滞留在血管中血细胞血细胞（细胞外的细胞）（细胞外的细胞）血管内皮细胞血管内皮细胞随血液循环进行组织分布随血液循环进行组织分布靶位：靶位：血管内靶位血管内靶位到达靶位途径到达靶位

37、途径滞留在血管中靶向制剂滞留在血管中靶向制剂血细胞血细胞（细胞外的细胞）（细胞外的细胞）血管内皮细胞血管内皮细胞主动细胞识别主动细胞识别被动扩散被动扩散内吞内吞药物释放药物释放药物释放药物释放主动转运主动转运被动扩散被动扩散Microparticles粘附粘附内吞内吞 释放释放游离药物游离药物选择靶向因子选择靶向因子确定靶点确定靶点到达靶位途径到达靶位途径血管内皮细胞血管内皮细胞药物释放药物释放内吞内吞特殊内皮细胞受体特殊内皮细胞受体病变内皮细胞受体病变内皮细胞受体主动转运受体主动转运受体到达靶位途径到达靶位途径靶位：靶位：血管外靶位血管外靶位通过给药部位进入血液循环通过给药部位进入血液循环随

38、血液循环进行组织分布随血液循环进行组织分布组织细胞内组织细胞内（血管外（血管外/细胞内）细胞内）细胞间隙细胞间隙（血管外（血管外/细胞外）细胞外）穿过血管上皮穿过血管上皮靶位：靶位：细胞间隙细胞间隙 （血管外（血管外/细胞外）细胞外）到达靶位途径到达靶位途径穿过血管上皮到达组织间隙穿过血管上皮到达组织间隙主动识别主动识别滞留在组织中滞留在组织中药物释放药物释放药物释放药物释放靶位：靶位：细胞细胞细胞细胞 （血管外（血管外/细胞内）细胞内）到达靶位途径到达靶位途径穿过细胞上皮穿过细胞上皮主动转运主动转运被动扩散被动扩散Microparticles粘附粘附内吞内吞 释放释放游离药物游离药物药物释放

39、药物释放内吞内吞 总结总结通通过过主主动动或或被被动动方方式式药药物物能能选选择择性性地地接接近近其其药药理理学学受受体并与之发生作用。体并与之发生作用。通通过过细细胞胞受受体体对对配配体体或或抗抗体体的的识识别别作作用用而而接接近近体体内的特定细胞、组织或器官的方式为主动途径。内的特定细胞、组织或器官的方式为主动途径。被被动动过过程程有有赖赖于于药药物物-载载体体系系统统在在体体内内的的正正常常分分布布模式模式到达靶位途径到达靶位途径TODDSTODDS的体内分布的体内分布微粒给药系统如各种微球、脂质体、纳米粒、乳剂微粒给药系统如各种微球、脂质体、纳米粒、乳剂等等的粒径可以从数十个纳米至数十

40、个微米不等。的粒径可以从数十个纳米至数十个微米不等。由于微粒粒径很小，以及所使用的载体材料的特由于微粒粒径很小，以及所使用的载体材料的特性，导致微粒给药系统在体内分布有其特殊性，性，导致微粒给药系统在体内分布有其特殊性，或者说微粒给药系统改变了药物原有的体内分布或者说微粒给药系统改变了药物原有的体内分布特性。特性。被动靶向性被动靶向性 分类讨论分类讨论细胞摄取细胞摄取通过上皮屏障通过上皮屏障外迁外迁淋巴摄取淋巴摄取决决定定药药物物靶靶向向传传递递的的各各种种生生物物学学过过程程和和因因素素 一一 细胞摄取细胞摄取低分子量药物通过简单扩散进入或通过各种细低分子量药物通过简单扩散进入或通过各种细胞

41、。胞。TODDSTODDS通常由大分子集合体组成，不能通过通常由大分子集合体组成，不能通过简单扩散进入细胞，而是通过内吞作用进入胞简单扩散进入细胞，而是通过内吞作用进入胞内。内。内吞作用分为吞噬作用和吞饮作用内吞作用分为吞噬作用和吞饮作用吞噬作用指捕获颗粒状物质，而吞饮作用适用吞噬作用指捕获颗粒状物质，而吞饮作用适用于液体的捕获。于液体的捕获。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素细胞对药物的吞噬和吞饮摄取细胞对药物的吞噬和吞饮摄取 吞噬作用吞噬作用吞噬作用由单核巨噬细胞系统吞噬作用由单核巨噬细胞系统(MPS)MPS)的吞噬细胞来完成。的吞噬细胞来完成。这一过程由细胞吸附的血液中的特殊物质这

42、一过程由细胞吸附的血液中的特殊物质(如免疫球蛋如免疫球蛋白白IgGIgG和补体和补体C3bC3b，这些成分又称为这些成分又称为调理素调理素)和巨噬细胞和巨噬细胞上的相关受体介导。上的相关受体介导。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素吞噬作用吞噬作用微粒的大小和表面特征决定了微粒被调理化的程微粒的大小和表面特征决定了微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化度及被何种血浆蛋白调理化而微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化而微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化又决定了粒子以何种方式被内吞又决定了粒子以何种方式被内吞例如，用例如，用N-N-乙基马来酰亚胺处理过的红细胞可被乙基马来酰亚胺处理过

43、的红细胞可被补体补体C3bC3b因子调理，一旦调理化的红细胞与膜受体因子调理，一旦调理化的红细胞与膜受体接触就被吞噬。接触就被吞噬。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素吞噬作用吞噬作用微粒的大小和表面特征决定了微粒被调理化的程微粒的大小和表面特征决定了微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化度及被何种血浆蛋白调理化亲水性强的微粒调理化程度比疏水性粒子的调理亲水性强的微粒调理化程度比疏水性粒子的调理化程度更低，因而被吞噬摄取的量也更少化程度更低，因而被吞噬摄取的量也更少 PEG化决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素吞饮作用吞饮作用与吞噬作用相比，吞饮作用更普遍，几乎存在于所有与吞噬作用相

44、比，吞饮作用更普遍，几乎存在于所有细胞中细胞中(包括吞噬细胞包括吞噬细胞)。另外，吞噬需要血清调理素介导，而吞饮不需要任何另外，吞噬需要血清调理素介导，而吞饮不需要任何外部刺激。外部刺激。吞饮是大分子通过吸附结合到细胞膜表面被内化的过吞饮是大分子通过吸附结合到细胞膜表面被内化的过程。程。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素吞饮作用吞饮作用大分子附着到普通细胞表面的任意位点而内化的过大分子附着到普通细胞表面的任意位点而内化的过程，称为简单的非特异性吞饮作用；程，称为简单的非特异性吞饮作用；如果结合到细胞表面特异性受体而内化的过程，则如果结合到细胞表面特异性受体而内化的过程，则称为受体介导的吞

45、饮作用。称为受体介导的吞饮作用。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素吞饮作用吞饮作用非非特特异异性性的的吞吞饮饮摄摄取取取取决决于于被被吞吞饮饮物物质质的的粒粒子子大大小小(分子量和构型分子量和构型)、电荷、疏水性。、电荷、疏水性。对对聚聚阳阳离离子子大大分分子子的的吞吞饮饮摄摄取取量量高高于于对对中中性性大大分分子或阴离子大分子的摄取量。子或阴离子大分子的摄取量。细细胞胞的的吞吞饮饮摄摄取取速速率率随随被被吞吞饮饮物物质质的的疏疏水水性性的的增增加加而而增增高高。被被吞吞饮饮物物质质的的分分子子体体积积愈愈大大愈愈不不利利于于其跨膜转移。其跨膜转移。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因

46、素吞饮作用吞饮作用受受体体介介导导的的内内吞吞摄摄取取是是由由多多种种生生理理配配体体对对受受体体的的识识别别作用来实现的作用来实现的这这些些配配体体包包括括代代谢谢物物、激激素素、免免疫疫球球蛋蛋白白和和病病原原体体(如如病毒、细菌和植物毒素病毒、细菌和植物毒素)等。等。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素 通过上皮屏障通过上皮屏障药物跨越上皮障碍的转运途径有被动扩散、主动吸收、易药物跨越上皮障碍的转运途径有被动扩散、主动吸收、易化扩散、选择性和非选择性细胞内吞作用。化扩散、选择性和非选择性细胞内吞作用。此外，极性物质还能经扩散通过上皮细胞间的紧密连接此外，极性物质还能经扩散通过上皮细胞

47、间的紧密连接(细细胞旁路途径胞旁路途径)。有证据表明大分子物质有证据表明大分子物质(微粒状的和可溶性的微粒状的和可溶性的)，包括肽类，包括肽类和蛋白质，给药后同样能通过以上途径，进入全身循环。和蛋白质，给药后同样能通过以上途径，进入全身循环。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素生物药剂学生物药剂学 外迁外迁药物透过血管的转运过程称为药物透过血管的转运过程称为“外迁外迁”(亦称外渗亦称外渗)，外迁外迁受控于毛细血管壁的透过性。受控于毛细血管壁的透过性。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素生物药剂学生物药剂学淋巴摄取淋巴摄取药药物物分分子子从从血血管管内内透透出出后后，有有两两条条途途径径

48、可可被被重重吸收入血：吸收入血：一一是是直直接接通通过过扩扩大大的的后后毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞窗窗孔孔，被被重重吸吸收收入入血血(已已在在大大多多数数组组织织中中发发现现该该现现象象)；另另一一途途径径是是通通过过进进入入淋淋巴巴系系统统，与与淋淋巴巴液液一一起起回到血循环中回到血循环中 决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素淋巴循环与血循环之间的关系淋巴循环与血循环之间的关系 淋巴摄取淋巴摄取影影响响淋淋巴巴摄摄取取因因素素包包括括：粒粒子子的的粒粒径径和和表表面面特特征征、制制剂剂介介质质、间间隙隙液液体体的的组组成成和和pHpH、以以及及间间隙组织疾病等隙组织疾病等 小小于于

49、3030nmnm的的可可溶溶性性大大分分子子能能够够进进入入淋淋巴巴系系统统，而而大大于于5050nmnm的的粒粒子子则则留留在在间间隙隙里里充充当当缓缓释释库库。设设计计制制剂剂时时，脂脂质质、油油和和表表面面荷荷负负电电物物质质的的使使用几乎均有助于淋巴系统对粒子的吸收。用几乎均有助于淋巴系统对粒子的吸收。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素二二 药动学和药效学基础药动学和药效学基础决定药物在靶位有效性的因素包括：决定药物在靶位有效性的因素包括：TODDSTODDS进入血浆的速率；进入血浆的速率；TODDSTODDS在治疗部位的分布；在治疗部位的分布；活性药物在治疗部位从活性药物在治疗

50、部位从TODDSTODDS中的释放；中的释放；TODDSTODDS和游离药物在靶位的清除；和游离药物在靶位的清除；TODOSTODOS和游离药物从治疗部位向非治疗部位的扩和游离药物从治疗部位向非治疗部位的扩散或转移；散或转移；血液和淋巴液在靶位点的流动。血液和淋巴液在靶位点的流动。决定靶向的决定靶向的生物学因素生物学因素靶向给药系统的三室药动学模型靶向给药系统的三室药动学模型 LevyLevy假说假说药物从靶位的清除通常比药物从整个体内的清药物从靶位的清除通常比药物从整个体内的清除要快；除要快；靶向给药剂量的活性维持时间通常比常规给药靶向给药剂量的活性维持时间通常比常规给药剂量的维持时间要短，