药物毒理学-第一章-毒理总论课件.ppt

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1、药物毒理学药物毒理学Drug Toxicology一、药物毒理学的定义一、药物毒理学的定义药物毒理学药物毒理学:研究药物与机体的有害研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学交互作用及作用规律的科学。药物药物:是指用于治疗、预防和诊断疾是指用于治疗、预防和诊断疾病的化学物质，是人类与疾病作斗病的化学物质，是人类与疾病作斗争的重要武器。争的重要武器。第第1章章 绪绪 论论 药药品品对对人人类类而而言言是是一一把把双双刃刃剑剑，可可以以防防止止疾疾病病，同同时时也也可可因因为为不不良良反反应应危危害害人人类类。世世界界卫卫生生组组织织统统计计资资料料显显示示，各各国国住住院院病病人人药药物物不不

2、良良反反应应发发生生率率为为10-20%10-20%，5%5%因因用用药药不不当当死死亡亡，在在全全世世界界死死亡亡人人口口中中有有1 13 3死死于于用用药药不不当当。在在美美国国，因因用用药药不不当当死死亡亡人人数数居居心心脏脏病病、癌癌症症、中中风风之之后后，排排名名第第四四！在在我我国国不不合合理理用用药药占占用用药药总总数数的的11-26%11-26%。我我国国每每年年有有50005000多多万万人人次次住住院院，其其中中因因药药物物不不良良反反应应住住院院的的有有250250多多万万，因因此此死死亡亡者者近近2020万万！还还有有因因滥滥用用抗抗生生素素引引起起的的中中毒毒性性耳耳

3、聋聋上上百百万万，药药物物瘾瘾癖癖、致致畸畸、致致盲盲、肝肝肾肾损损害害、致致细细胞胞突突变变等等药药源源性性疾疾病病的的发发病病率率已已达达30%30%！l 药物（drug）：指能影响机体的生理功能，可以用于预防、诊断和治疗疾病的物质；l 毒物（toxicant）：指以较小剂量即可对机体产生有害作用的物质。l 药物与毒物之间并没有严格的界限，任何药物在剂量绝对或相对过大，以及在治疗剂量下都可能对机体产生包括毒性作用在内的不良作用。l 治疗作用和不良反应是药物本身所固有的两重治疗作用和不良反应是药物本身所固有的两重性作用。性作用。药物毒理学着重研究药物的毒性作用。n n药物毒理学运用毒理学的原

4、理和方法对药物进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制,目的在于降低药物对人类健康的危害程度。n n研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药物毒效动力学（drug toxicodynamics），又称药物毒效学；n n研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化，即药物毒性代谢动力学（drug toxicokinetics），又称药物毒代学。n n药物毒理学作为一门基础学科，与其它生命科学如药理学、毒理学、生物学、生理学、生化学、病理学及统计学等有着广泛的联系；n n同时它也是一门应用科学，在指导新药筛选、新药安全性评价及临床安全合

5、理规范用药，保障人类的健康方面发挥着重要的作用。n n药物是人类用以防治和诊断疾病的特殊商品，如果没有对症下药，或用法用量不适当，均会影响人的健康，甚至危及生命。药品的基本要求是安全有效、质量可控。药物毒理学特别关注由于用药所产生的机体损害性变化。早期毒理学：早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用。机体的急性危害或致死作用。现代毒理学：现代毒理学：l 研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。l 研究毒物的作用研究毒物的

6、作用机制机制。l 对外源性物质的对外源性物质的安全性评价和危险性评估安全性评价和危险性评估。二、药物毒理学的发展史二、药物毒理学的发展史二甘醇磺胺酏剂二甘醇磺胺酏剂药物药物：二甘醇磺胺酏剂，治疗感染；：二甘醇磺胺酏剂，治疗感染；时间时间:19 193737；国家国家:美国；美国；危害：危害：107107人肾功能衰竭死亡；人肾功能衰竭死亡；原因：原因：意义：意义：l 这次事件促成了美国这次事件促成了美国食品、药品和化妆品法食品、药品和化妆品法法法案的确立和美国案的确立和美国FDAFDA（Food and Drug Food and Drug AdministrationAdministratio

7、n，食品药品监督管理局）的成立。，食品药品监督管理局）的成立。l 法案要求在美国新药必须经过法案要求在美国新药必须经过FDAFDA的安全性检查，的安全性检查，被批准后才可合法上市销售。被批准后才可合法上市销售。沙立度胺与海豹畸形沙立度胺与海豹畸形药物药物：沙立度胺，反应停；：沙立度胺，反应停；治疗妊娠呕吐；治疗妊娠呕吐；时间时间:1957 1957年上市；年上市；国家国家:欧洲、日本等地；欧洲、日本等地；危害：危害：海豹畸形；海豹畸形；原因：原因：沙利度胺未经过严格的临床前毒理实验，再加上药物上沙利度胺未经过严格的临床前毒理实验，再加上药物上市后制药厂又隐瞒了已收到有关沙利度胺毒性反应的报告市

8、后制药厂又隐瞒了已收到有关沙利度胺毒性反应的报告意义：意义：l 美国美国FDAFDA当时审查该药时发现其缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口，当时审查该药时发现其缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口，从而避免了此次灾难。从而避免了此次灾难。l 此次事件激起了公众对药品安全性及药品监督法规的普遍兴趣，使人们此次事件激起了公众对药品安全性及药品监督法规的普遍兴趣，使人们对药物毒理学在保证用药安全方面的作用的认识提到了新的高度。对药物毒理学在保证用药安全方面的作用的认识提到了新的高度。l 美国也由此对美国也由此对食品、药品和化妆品法食品、药品和化妆品法做了重大修改，确定了新药上做了重大修改，确定了新药上市审

9、批的必要程序，例如新药上市前须向市审批的必要程序，例如新药上市前须向FDAFDA提供临床实验证明的安全性和提供临床实验证明的安全性和有效性的信息；同时规定有效性的信息；同时规定FDAFDA有权力将已经上市销售的但被认为缺乏安全性有权力将已经上市销售的但被认为缺乏安全性的药品从市场上取缔。的药品从市场上取缔。拜斯停与横纹肌溶解症拜斯停与横纹肌溶解症 药品名：西立伐他汀钠片药品名：西立伐他汀钠片 治疗：高脂治疗：高脂/胆固醇血症；胆固醇血症；德国拜尔公司，德国拜尔公司，19971997年上市；我年上市；我国国20002000年年4 4月进口；月进口；危害：横纹肌溶解症，肾损害；危害：横纹肌溶解症，

10、肾损害；FDAFDA于于20012001年年8 8月月8 8日，我国于日，我国于20012001年年8 8月月9 9日，禁止使用拜斯停。日，禁止使用拜斯停。盐酸苯丙醇胺与脑卒中盐酸苯丙醇胺与脑卒中 药物：盐酸苯丙醇胺，药物：盐酸苯丙醇胺，PPA;PPA;鼻塞；鼻塞；含于多种感冒药中（当时的康泰克、含于多种感冒药中（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）；康得、感冒灵胶囊）；危害：出血性脑卒中；危害：出血性脑卒中；FDAFDA于于20002000年年1111月月6 6日，我国于日，我国于20002000年年1111月月1414日撤销一切含日撤销一切含PPAPPA的制剂。的制剂。氨基糖苷类抗生素与耳聋氨

11、基糖苷类抗生素与耳聋 药物：庆大霉素，卡那霉素；药物：庆大霉素，卡那霉素；治疗：感染性疾病；治疗：感染性疾病；危害：我国聋哑儿童危害：我国聋哑儿童180万，药物万，药物致聋哑占致聋哑占60%，约，约100万。万。严重的药害事件使人们认识到新药临严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。床前等药物毒理学研究的重要意义。三、药物毒理学的任务和研究领域三、药物毒理学的任务和研究领域药物毒理学为临床安全用药服务，其主要学科任务是：药物毒理学为临床安全用药服务，其主要学科任务是：通过临床前和临床毒理学试验研究，观察新药对机体健康的通过临床前和临床毒理学试验研究，观察新药对机体健康的

12、危害作用及程度，观察已上市药物的不良反应和药物相互作用，危害作用及程度，观察已上市药物的不良反应和药物相互作用，为新药的安全性评价提供客观的为新药的安全性评价提供客观的试验资料依据试验资料依据；阐明药物的毒性作用机制和相关的防治措施，为指导开发安阐明药物的毒性作用机制和相关的防治措施，为指导开发安全有效的新药和指导临床合理用药全有效的新药和指导临床合理用药提供理论依据提供理论依据；为药物的风险管理，包括相关为药物的风险管理，包括相关政策和法规的建立和完善政策和法规的建立和完善，提，提供理论和实践依据；供理论和实践依据；参与新药参与新药研发早期的化合物筛选研发早期的化合物筛选，减少因药物毒性导致

13、的新，减少因药物毒性导致的新药开发失败，提高药物研发成功率。药开发失败，提高药物研发成功率。药物毒理学研究的领域药物毒理学研究的领域1 1、描述性毒理学、描述性毒理学（drug descriptive toxicologydrug descriptive toxicology）主要观察和研究药物对人体的作用和影响，包括药物临床前毒主要观察和研究药物对人体的作用和影响，包括药物临床前毒理学研究和药物临床毒理学研究。考虑药物毒性的结果，为药物安理学研究和药物临床毒理学研究。考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。主要内容：急性或长期毒性、全性评价和其他常规需要提供信息。主要内容

14、：急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验。临床描述毒理学研究主要包括布蓄积；毒性作用的量效试验。临床描述毒理学研究主要包括期临床试验中的安全性评价及药物上市后的不良反应监测（即期临床试验中的安全性评价及药物上市后的不良反应监测（即期临床试验）期临床试验）2 2、机制毒理学、机制毒理学 通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。定并阐明药物产生毒性的机制。例如，检测代谢酶谱的变化，可以

15、预测有无潜在的药物相互作例如，检测代谢酶谱的变化，可以预测有无潜在的药物相互作用，是否有可能引起有毒中间体和活性氧的增加；研究药物毒性作用，是否有可能引起有毒中间体和活性氧的增加；研究药物毒性作用与药物化学结构的关系，可以为设计和优化安全有效的药物化学用与药物化学结构的关系，可以为设计和优化安全有效的药物化学结构提供重要信息。结构提供重要信息。意义：危险性评估，指导药物的设计。意义：危险性评估，指导药物的设计。3、药物管理毒理学物管理毒理学 主要是指国家药政部门根据药物描述毒理学和机制毒理主要是指国家药政部门根据药物描述毒理学和机制毒理学研究资料以及相关的法规，制定允许药物进入临床研究和学研究

16、资料以及相关的法规，制定允许药物进入临床研究和上市的要求和批准程序，提出对药物安全性评价和临床研究上市的要求和批准程序，提出对药物安全性评价和临床研究的指导原则及上市后药物不良反应监测的规定。的指导原则及上市后药物不良反应监测的规定。药物管理毒理学的研究内容有：药物管理毒理学的研究内容有：药品管理法、药品管理药品管理法、药品管理法实施办法、新药临床前安全性评价研究的内容与要求、新法实施办法、新药临床前安全性评价研究的内容与要求、新药临床安全性评价研究的要求、药临床安全性评价研究的要求、GLPGLP和和GCPGCP（Good Clinical Good Clinical PracticePrac

17、tice，优良临床试验规范）及其实施办法、新药非临床，优良临床试验规范）及其实施办法、新药非临床研究的技术指导原则、新药临床研究研究的技术指导原则、新药临床研究(安全性部分安全性部分)的技术指的技术指导原则、新药上市后安全性评价的流行病学调查要求、以及导原则、新药上市后安全性评价的流行病学调查要求、以及其他与药物安全性有关的规定等。其他与药物安全性有关的规定等。1 1发发现现毒毒理理学学的的兴兴起起和和发发展展 发发现现毒毒理理学学（discovery discovery toxicologytoxicology）是是指指在在新新药药研研发发早早期期即即新新药药发发现现阶阶段段，与与药药效效学

18、学筛筛选选、药药理理学学机机制制及及药药动动学学等等研研究究并并行行开开展展的的，对对新新化化合合物物实实体体（new new molecular molecular entities,entities,NMEsNMEs）的的毒毒理理学学研研究究。通通过过早早期期药药物物毒毒性性筛筛选选，可可以以及及时时发发现现和和淘淘汰汰因因毒毒性性问问题题而而不不适适于于继继续续研研究究开开发发的的化化合合物物或或化化学学结结构构，更更客客观观、更更科科学学地地评评价价NMEsNMEs的的开开发发前前景景，从从而而降降低低药药物创新费用，提高研发成功率。物创新费用，提高研发成功率。四、药物毒理学的发展与展

19、望2 23R3R原则的倡导和实施原则的倡导和实施 l l药物毒理学的研究方法主要包括实验动物整体实验药物毒理学的研究方法主要包括实验动物整体实验药物毒理学的研究方法主要包括实验动物整体实验药物毒理学的研究方法主要包括实验动物整体实验（体内试验，（体内试验，（体内试验，（体内试验，in vivo testin vivo testin vivo testin vivo test），离体器官及培养细），离体器官及培养细），离体器官及培养细），离体器官及培养细胞等的离体实验（体外实验，胞等的离体实验（体外实验，胞等的离体实验（体外实验，胞等的离体实验（体外实验，in vitro testin vitr

20、o testin vitro testin vitro test），），），），临床试验和流行病学调查等。临床试验和流行病学调查等。临床试验和流行病学调查等。临床试验和流行病学调查等。l l从动物的福利等因素考虑，近几十年来逐步倡导和从动物的福利等因素考虑，近几十年来逐步倡导和从动物的福利等因素考虑，近几十年来逐步倡导和从动物的福利等因素考虑，近几十年来逐步倡导和实施实验动物使用的实施实验动物使用的实施实验动物使用的实施实验动物使用的3R3R3R3R（ReductionReductionReductionReduction减少、减少、减少、减少、RefinementRefinementRefi

21、nementRefinement优化、优化、优化、优化、ReplacementReplacementReplacementReplacement替代）原则。替代）原则。替代）原则。替代）原则。ReductionReductionReductionReduction是指尽可能采用体外方法（如体外细胞是指尽可能采用体外方法（如体外细胞是指尽可能采用体外方法（如体外细胞是指尽可能采用体外方法（如体外细胞毒性实验）或非生物学方法以减少使用活体动物毒性实验）或非生物学方法以减少使用活体动物毒性实验）或非生物学方法以减少使用活体动物毒性实验）或非生物学方法以减少使用活体动物的整体毒性实验。的整体毒性实验。

22、的整体毒性实验。的整体毒性实验。RefinementRefinementRefinementRefinement是指在必须用动物实验的情况下，改是指在必须用动物实验的情况下，改是指在必须用动物实验的情况下，改是指在必须用动物实验的情况下，改进和完善实验程序、优化设计方案、并给动物创进和完善实验程序、优化设计方案、并给动物创进和完善实验程序、优化设计方案、并给动物创进和完善实验程序、优化设计方案、并给动物创造一个良好的实验环境，尽量减少实验动物的痛造一个良好的实验环境，尽量减少实验动物的痛造一个良好的实验环境，尽量减少实验动物的痛造一个良好的实验环境，尽量减少实验动物的痛苦和不安。苦和不安。苦和

23、不安。苦和不安。ReplacementReplacementReplacementReplacement是指用其他方法替代动物达到某一实是指用其他方法替代动物达到某一实是指用其他方法替代动物达到某一实是指用其他方法替代动物达到某一实验目的。如采用没有感觉的生物材料，或用低等验目的。如采用没有感觉的生物材料，或用低等验目的。如采用没有感觉的生物材料，或用低等验目的。如采用没有感觉的生物材料，或用低等动物（如线虫、斑马鱼等）代替高等动物。动物（如线虫、斑马鱼等）代替高等动物。动物（如线虫、斑马鱼等）代替高等动物。动物（如线虫、斑马鱼等）代替高等动物。3新技术和新方法的应用uu 高通量筛选技术、转基

24、因动物技术、基因芯片技高通量筛选技术、转基因动物技术、基因芯片技高通量筛选技术、转基因动物技术、基因芯片技高通量筛选技术、转基因动物技术、基因芯片技术都已应用在药物毒理筛选的研究中。术都已应用在药物毒理筛选的研究中。术都已应用在药物毒理筛选的研究中。术都已应用在药物毒理筛选的研究中。uu 采用各种组学技术包括基因组学（采用各种组学技术包括基因组学（采用各种组学技术包括基因组学（采用各种组学技术包括基因组学（genomicsgenomicsgenomicsgenomics）、）、）、）、蛋白质组学（蛋白质组学（蛋白质组学（蛋白质组学（protemicsprotemicsprotemicsprot

25、emics）和代谢组学）和代谢组学）和代谢组学）和代谢组学（metabonamicsmetabonamicsmetabonamicsmetabonamics）技术，通过观察基因表达谱、蛋）技术，通过观察基因表达谱、蛋）技术，通过观察基因表达谱、蛋）技术，通过观察基因表达谱、蛋白表达谱和代谢产物的变化，可以用以预测和理解白表达谱和代谢产物的变化，可以用以预测和理解白表达谱和代谢产物的变化，可以用以预测和理解白表达谱和代谢产物的变化，可以用以预测和理解先导化合物的毒性作用和毒性作用机制。先导化合物的毒性作用和毒性作用机制。先导化合物的毒性作用和毒性作用机制。先导化合物的毒性作用和毒性作用机制。4

26、4多学科评价体系的形成。多学科评价体系的形成。l 新药研究是一项高投入、高技术、高淘汰、高风新药研究是一项高投入、高技术、高淘汰、高风险的长期复杂系统工程。安全性是决定新药研发成险的长期复杂系统工程。安全性是决定新药研发成功的关键因素，功的关键因素，l 但是一种化合物可能毒性很强，但是在其他方面但是一种化合物可能毒性很强，但是在其他方面有突出的表现，如药效学上比上市药物明显改进，有突出的表现，如药效学上比上市药物明显改进，或者可以作为尚无治疗手段疾病的候选药物等。或者可以作为尚无治疗手段疾病的候选药物等。l 所以对于药物的研发前途要进行多学科，包括括所以对于药物的研发前途要进行多学科，包括括毒

27、理学、药理学、药物化学、药代学、遗传学、临毒理学、药理学、药物化学、药代学、遗传学、临床医学和其他相关学科如流行病学和统计学的综合床医学和其他相关学科如流行病学和统计学的综合评价。评价。l 药物毒理学在药物研发及应用的整体进程中，药物毒理学在药物研发及应用的整体进程中，针对不同研发阶段可能出现的药物安全性问题，针对不同研发阶段可能出现的药物安全性问题，开展相应的药物毒性作用及其机制的研究，开展相应的药物毒性作用及其机制的研究，l该学科将在提高新药发现的成功率、保障用药该学科将在提高新药发现的成功率、保障用药安全方面发挥越来越重要的作用。安全方面发挥越来越重要的作用。第第2 2章章 药物毒效动力

28、学药物毒效动力学u毒物（人工制造的）与毒素（天然产生的）毒物（人工制造的）与毒素（天然产生的）u分类方法：分类方法：靶器官（肝、肾、造血系统）靶器官（肝、肾、造血系统）用途（药物、化妆品、溶剂、食品添加剂）用途（药物、化妆品、溶剂、食品添加剂）来源（动物、植物）来源（动物、植物）毒性作用（致癌、致畸毒性作用（致癌、致畸,致突变）致突变）作用机制（巯基抑制剂、高铁血红蛋白形成剂）作用机制（巯基抑制剂、高铁血红蛋白形成剂）毒性物质的分类毒性物质的分类n n药物对机体的有害作用亦称为药物毒性作用，药物应通过严格的安全性评药物对机体的有害作用亦称为药物毒性作用，药物应通过严格的安全性评价后方可使用，一

29、般，药物在治疗剂量下并无明显毒性，但当价后方可使用，一般，药物在治疗剂量下并无明显毒性，但当用药剂量过用药剂量过高高、用药时间过长用药时间过长或或机体反应性过高机体反应性过高时才会出现毒性。时才会出现毒性。n n速发性毒性作用和迟发性毒性作用速发性毒性作用和迟发性毒性作用：前者是于一次用药后短时间内甚至即：前者是于一次用药后短时间内甚至即刻出现毒性，如青霉素引起过敏性休克；后者是于一次或多次用药后经一刻出现毒性，如青霉素引起过敏性休克；后者是于一次或多次用药后经一定时间才出现毒性，如有机磷酸酯类引起的迟发性神经毒作用、某些药物定时间才出现毒性，如有机磷酸酯类引起的迟发性神经毒作用、某些药物长期

30、用药可诱发肿瘤发生。长期用药可诱发肿瘤发生。n n局部毒性作用和全身毒性作用：局部毒性作用和全身毒性作用：前者是指药物在用药部位直接引起的有害前者是指药物在用药部位直接引起的有害作用，如药物制剂对眼及皮肤的刺激作用；后者是指药物被吸收入血后分作用，如药物制剂对眼及皮肤的刺激作用；后者是指药物被吸收入血后分布到组织、器官所呈现的有害作用。布到组织、器官所呈现的有害作用。n n普遍毒性和选择性毒性：普遍毒性和选择性毒性：前者指药物具有普遍细胞毒性作用，如某些抗癌前者指药物具有普遍细胞毒性作用，如某些抗癌药；后者包括物种选择性毒性、靶器官选择性毒性等。靶器官（药；后者包括物种选择性毒性、靶器官选择性

31、毒性等。靶器官（target target organorgan）是药物直接发挥毒性作用的器官，如巴比妥类急性中毒引起靶器）是药物直接发挥毒性作用的器官，如巴比妥类急性中毒引起靶器官中枢神经系统深度抑制，又如肝脏是多种药物毒性的靶器官。官中枢神经系统深度抑制，又如肝脏是多种药物毒性的靶器官。第一节第一节 药物毒性作用的分类药物毒性作用的分类n 速发性毒性作用：治疗过程中，给药后不久出现的。n 迟发性毒性作用：给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。n 可逆性毒性效应：停药或减量后可以逐渐减轻消失（肝脏）。n 不可逆性毒性效应：一旦出现，就不可逆转（脑神经、致癌、致畸）。n 局部毒性作用：n 全身毒性作

32、用：第一节第一节 药物毒性作用的分类药物毒性作用的分类l 药物不良反应药物不良反应 （adverse reaction)adverse reaction)：凡是不符凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为为药物不良反应药物不良反应。l 药物不良反应包括药物不良反应包括：副反应、后遗效应、停药反：副反应、后遗效应、停药反应、应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性、依赖性畸性、致突变性、依赖性。l 药源性疾病药源性疾病(drug induced disease):(drug

33、 induced disease):少数较严少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。如：庆达重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。如：庆达霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。l 药物毒性作用：药物毒性作用：药物对机体的有害作用称为药物药物对机体的有害作用称为药物毒性作用，用药剂量过高、用药时间过长或机体反应毒性作用，用药剂量过高、用药时间过长或机体反应性过高时才会出现毒性。性过高时才会出现毒性。药物毒性作用类别药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应（adverse reaction)：凡凡是不符合用药目的并为病人带来不适或是不符合用药

34、目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为痛苦的有害反应统称为药物不良反应药物不良反应。包括：副作用、后遗效应、停药反应、包括：副作用、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性、依赖性；癌性、致畸性、致突变性、依赖性；不良反应（不良反应（adverse drug reaction,ADRadverse drug reaction,ADR）是指上市的合格药品在常规用）是指上市的合格药品在常规用法、用量情况下出现的，与用药目的无关，并给患者带来痛苦或危害的反应。法、用量情况下出现的，与用药目的无关，并给患者带来痛苦或危害的反应。

35、副作用副作用（side effectside effect）：u 一一种药物常有多种作用种药物常有多种作用，副作用副作用（side effectside effect）是由于药物作用选择性）是由于药物作用选择性低，作用范围广，在治疗剂量引起的，与低，作用范围广，在治疗剂量引起的，与用药目的无关的作用。副作用一般较轻微，用药目的无关的作用。副作用一般较轻微，停药后可恢复，危害不大。停药后可恢复，危害不大。副作用副作用随用药随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解

36、除胆道痉挛为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。时，心悸、口干成为副作用。毒性作用毒性作用:u 药物对机体的有害作用称为药物毒性药物对机体的有害作用称为药物毒性作用。用药剂量过高、用药时间过长或机作用。用药剂量过高、用药时间过长或机体反应性过高时才会出现毒性。体反应性过高时才会出现毒性。u 变态反应和特异质反应也归属于药物变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用。毒性作用。u 在一般情况下是可以预知的，也是应在一般情况下是可以预知的，也是应该避免在临床发生的，但不一定是可以避该避免在临床发生的，但不一定是可以避免的。免的。药源性疾病药源性疾病 （drug induced

37、 diseasedrug induced disease）:u 药物不良反应在一定条件下可以构成药源药物不良反应在一定条件下可以构成药源性疾病。性疾病。u 以药物为致病因子引起人体功能或组织结以药物为致病因子引起人体功能或组织结构损害，并具有相应的临床症状和体征的疾病。构损害，并具有相应的临床症状和体征的疾病。u 如：庆达霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪如：庆达霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。引起的红斑狼疮。u 药源性疾病可在药物常规用法、用量情况药源性疾病可在药物常规用法、用量情况下出现，也可在超量或其他不正当使用时出现。下出现，也可在超量或其他不正当使用时出现。毒毒性性作作用用从药

38、物研发角度看药物的毒性作用从药物研发角度看药物的毒性作用 急性毒性作用；急性毒性作用；长期毒性作用；长期毒性作用；特殊毒性作用；特殊毒性作用；给药部位的局部反应；给药部位的局部反应；一般药理研究（安全药理研究）；一般药理研究（安全药理研究）；副副作作用用 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。多时才出现的反应。例：利福平例：利福平 一般是可以预知的，是应该避免的。一般是可以预知的，是应该避免的。（一）毒性反应（一）毒性反应(toxic reaction)从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用

39、从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用包括以下几种：包括以下几种：毒性作用毒性作用 急性毒性损害：循环、呼吸及神经急性毒性损害：循环、呼吸及神经 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价：新药临床前评价：急性毒性试验：治疗指数、急性毒性试验：治疗指数、对机体的可能损害；对机体的可能损害；慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、损害可逆性。损害可逆性。n 毒毒性性反反应应是是药药物物不不良良反反应应的的一一部部分分，往往往往是是药药物物固固有有的的作作用用，在剂量过大或蓄积过多时出现的危害性反应。在剂量过大或蓄积过多时出现的危害性

40、反应。n 在一般情况下是可以预知的，应该可以避免在临床发生。在一般情况下是可以预知的，应该可以避免在临床发生。n 分为急性毒性和慢性毒性，急性毒性一般多损害循环、呼吸、分为急性毒性和慢性毒性，急性毒性一般多损害循环、呼吸、神经系统，而慢性毒性一般多损害肝、肾、骨髓、内分泌系统神经系统，而慢性毒性一般多损害肝、肾、骨髓、内分泌系统等。如镇静催眠药地西泮应用过量后发生急性中毒，可导致中等。如镇静催眠药地西泮应用过量后发生急性中毒，可导致中枢抑制甚至昏迷；而利福平在抗结核治疗时，需长期用药，可枢抑制甚至昏迷；而利福平在抗结核治疗时，需长期用药，可对肝脏造成慢性损伤。对肝脏造成慢性损伤。n 评价药物的

41、急性毒性和慢性毒性分别采用急性毒性试验评价药物的急性毒性和慢性毒性分别采用急性毒性试验（acute toxicity testacute toxicity test，单次给药毒性试验，单次给药毒性试验，single dose single dose toxicity testtoxicity test）和长期毒性试验（）和长期毒性试验（long-term toxicity testlong-term toxicity test，又称重复给药毒性试验）来进行。，又称重复给药毒性试验）来进行。（一）毒性反应（一）毒性反应（二）变态反应（二）变态反应(allery)n 变态反应也称为超敏反应变态反应

42、也称为超敏反应（hypersensitivityhypersensitivity），是机体受到某些抗原），是机体受到某些抗原刺激时出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异刺激时出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答所致的反应。常适应性免疫应答所致的反应。n 特点：特点：因人而异，常见于过敏体质者，其因人而异，常见于过敏体质者，其性质与药物固有的效应及所用剂量均无关，用性质与药物固有的效应及所用剂量均无关，用药理拮抗剂解救亦无效。药理拮抗剂解救亦无效。u 临临床床表表现现：皮皮疹疹、皮皮炎炎、支支气气管管哮哮喘喘、过过敏敏性性血血小小板板减减少少、肝肝肾肾功功能能损损害害、过过敏敏性性休休

43、克克，严严重重的可致死。的可致死。u 过过敏敏物物质质：药药物物本本身身或或代代谢谢物物或或杂杂质质。例例：青青霉霉素素。与与水水解解产产物物的的青青霉霉噻噻唑唑酸酸和和青青霉霉烯烯酸酸有有关关。现用现配。现用现配。u 皮皮肤肤过过敏敏试试验验：有有作作用用，但但有有局局限限。询询问问过过敏史。慎用易引起变态反应的药物。敏史。慎用易引起变态反应的药物。u 新新药药临临床床研研究究可可以以发发现现一一些些有有变变态态反反应应的的药药物物，但由于种属差别，但由于种属差别，有局限性有局限性。u 常选常选豚鼠豚鼠作实验动物。作实验动物。u型超敏反应型超敏反应，即速发型超敏反应；，即速发型超敏反应；又称

44、过敏反应（又称过敏反应（anaphylaxisanaphylaxis），主要由特异性），主要由特异性IgEIgE抗体介导产生，可发生于局部，亦可发生于全身。抗体介导产生，可发生于局部，亦可发生于全身。u 型超敏反应型超敏反应，即细胞毒型或溶解型超敏反应；，即细胞毒型或溶解型超敏反应；u 型超敏反应型超敏反应，即免疫复合物型或血管炎型超敏，即免疫复合物型或血管炎型超敏反应；反应；u 型超敏反应型超敏反应，即迟发型超敏反应。，即迟发型超敏反应。超敏反应的分型（三）致癌性（三）致癌性（carcinogenesis）属于长期用药产生的毒性：属于长期用药产生的毒性：遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物非遗传毒性

45、致癌物非遗传毒性致癌物致癌致癌 可以是迟发效应：可以是迟发效应：己烯雌酚己烯雌酚胚胎胚胎20-3020-30年年阴道癌阴道癌 药物的致癌毒性是指药物引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为药物的致癌毒性是指药物引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的作用。损伤遗传物质：抗肿瘤药破坏肿瘤的作用。损伤遗传物质：抗肿瘤药破坏DNADNA的结构，可诱发新的肿瘤；非的结构，可诱发新的肿瘤；非遗传物质损伤途径致癌：干扰抑癌基因表达。遗传物质损伤途径致癌：干扰抑癌基因表达。已被列入致癌物或能致癌物的有：已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、

46、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、已有致癌报道：已有致癌报道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。煤焦油软膏。（四）生殖毒性和发育毒性（四）生殖毒性和发育毒性(reproductive and developmental toxicity）生生殖殖毒毒性性：针针对对育育龄龄人人群群，用用药药后后对对生生殖殖系系统统及及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。发发育育毒毒性性：关关注注药药物物对对胚胚胎胎的

47、的影影响响，特特别别是是药药物物的致畸毒性。的致畸毒性。多多代代生生殖殖毒毒性性评评价价：涉涉及及药药物物对对子子代代生生殖殖系系统统的的影响。影响。（五）致突变与遗传毒性（五）致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity)u 药药物物的的致致突突变变作作用用即即药药物物引引起起的的遗遗传传物物质质发发生生可可遗遗传传的的结结构构改改变变。某某些些药药物物可可损损伤伤遗遗传传物物质质而而发发生生致致突突变变作作用用，从从而而产产生生对对机机体体本本身身（血血液液系系统统、致致癌癌毒毒性性）及及其其后后代代（致致畸畸毒毒性性）的影响。的影响。u 药药物物的的

48、致致突突变变作作用用可可分分为为：显显微微镜镜下下可可见见的的细细胞胞染染色色体体畸畸变变或或细细胞胞微微核核形形成成，如如细细胞胞染染色色体体数数目目与与结结构构的的改改变变；不不能能直直接接观观察察到到的的基因突变，如碱基置换和移码突变。基因突变，如碱基置换和移码突变。基因突变的后果基因突变的后果损害细胞排除损害细胞排除DNA损害损害血液系统疾病、血液系统疾病、癌变（致癌毒性）癌变（致癌毒性）畸变畸变（致畸毒性）（致畸毒性）损害细胞成活损害细胞成活（六）特异质反应（六）特异质反应（idiosyncrasy）用用药药者者有有先先天天性性遗遗传传异异常常，对对某某些些药药物物反反应应特特别别敏

49、敏感感，出出现现的的反反应应性性质质可可能能与与常常人人不不同同。药药理理遗遗传传异异常常所致。所致。特特点点：与与药药物物的的固固有有药药理理作作用用基基本本一一致致、严严重重程程度度与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。抗抗疟疟药药伯伯氨氨喹喹引引起起葡葡萄萄糖糖-6-6-磷磷酸酸脱脱氢氢酶酶缺缺乏乏者者溶溶血血性贫血，高铁血红蛋白血症。性贫血，高铁血红蛋白血症。G6PG6PD D缺乏易引起缺乏易引起缺乏易引起缺乏易引起溶血性贫血、高铁血红蛋白血症溶血性贫血、高铁血红蛋白血症溶血性贫血、高铁血红蛋白血症溶血性贫血、高铁血红蛋白血症不能对抗伯不能对抗伯不

50、能对抗伯不能对抗伯 氨氨氨氨 喹的喹的喹的喹的氧化性氧化性氧化性氧化性6-6-羟基衍生物的氧化性损伤羟基衍生物的氧化性损伤羟基衍生物的氧化性损伤羟基衍生物的氧化性损伤保护红细胞膜保护红细胞膜保护红细胞膜还原血红蛋白还原血红蛋白（七）依赖性（七）依赖性（dependencedependence）n 药药物物与与机机体体相相互互作作用用，使使用用药药者者产产生生一一种种强强迫迫性性的的定定期期用用药药行行为为，以以体体验验某某种种精精神神效效应应，并并避避免免不不用用药药所致的不适，此即药物的依赖性。所致的不适，此即药物的依赖性。n 药药 物物 依依 赖赖 性性 分分 为为 躯躯 体体 依依 赖赖