脂质代谢紊乱及其相关疾病课件.ppt
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1、脂质代谢紊乱及其相关疾病脂质代谢紊乱及其相关疾病 脂质的分类与基本功能脂质的分类与基本功能 甘油甘油脂肪酸脂肪酸脂肪脂肪水水饱和脂肪酸饱和脂肪酸不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸亚油酸亚油酸棕榈酸棕榈酸19182023222427262125脂肪酸在胆固醇脂肪酸在胆固醇酯中的连接位点酯中的连接位点烃链烃链“尾尾”胆固醇胆固醇胆固醇三维结构胆固醇三维结构组成组成血浆含量(血浆含量(mg/mlmg/ml)血浆含量(血浆含量(mmol/Lmmol/L)总脂总脂400-700400-700甘油三酯甘油三酯10-15010-1500.11-1.690.11-1.69总胆固醇总胆固醇100-250100-2502.
2、59-6.472.59-6.47胆固醇酯胆固醇酯70-25070-2501.81-5.171.81-5.17 游离胆固醇游离胆固醇40-7040-701.03-1.811.03-1.81总磷脂总磷脂150-250150-25048.44-80.7348.44-80.73卵磷脂卵磷脂50-20050-20016.1-64.616.1-64.6神经磷脂神经磷脂50-13050-13016.1-4216.1-42脑磷脂脑磷脂15-3515-354.8-134.8-13游离脂酸游离脂酸5-205-20正常成年人空腹正常成年人空腹1214小时血脂的组成及含量小时血脂的组成及含量脂蛋白代谢脂蛋白代谢甘油三
3、酯甘油三酯胆固醇酯胆固醇酯磷脂磷脂胆固醇胆固醇载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白甘油三酯甘油三酯磷脂磷脂胆固醇胆固醇胆固醇酯胆固醇酯内核内核表面表面脂蛋白脂蛋白低密度脂蛋白(低密度脂蛋白(LDLLDL)以肝脏为中心通过以肝脏为中心通过两个循环两个循环进行进行 内源性内源性 外源性外源性(endogenous)(exogenous)脂蛋白代谢脂蛋白代谢脂蛋白脂酶(脂蛋白脂酶(LPL)从从CM和和VLDL中解离出脂肪酸和甘油至组织中解离出脂肪酸和甘油至组织两个关键酶两个关键酶卵磷脂胆固醇酰基转移酶(卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)使游离胆固醇和脂肪酸形成胆固醇酯使游离胆固醇和脂肪酸形成胆固醇酯四种
4、脂蛋白四种脂蛋白高密度脂蛋白(高密度脂蛋白(HDL),低密度脂蛋白(),低密度脂蛋白(LDL),极低密度脂蛋白(),极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒()和乳糜微粒(CM)主要以胆固醇酯为内核主要以胆固醇酯为内核主要以甘油三酯为内核主要以甘油三酯为内核0.950.951.0061.0061.021.021.101.101.151.151.201.202020404060608080500500直径直径 (nm)(nm)5 51010VLDLVLDLHDL2HDL2乳糜微粒LDLLDLHDL3HDL3CMCMIDLIDLLp(a)Lp(a)CMCM残粒残粒密度密度 (g/ml)(g/ml)【脂
5、蛋白与载脂蛋白】脂蛋白代谢的两个循环脂蛋白代谢的两个循环内源性循环内源性循环外源性循环外源性循环胆固醇代谢胆固醇代谢胆固醇胆固醇转运与逆转运(肝细胞与外周细胞之间)转运与逆转运(肝细胞与外周细胞之间)胆固醇转运胆固醇转运胆固醇逆转运胆固醇逆转运HDL受体(受体(ApoAI受体)受体)(ApoB100受体)受体)The LDL receptor was characterized by Michael Brown and Joseph Goldstein(Nobel prize winners in 1985).LDL受体途径受体途径 LDL受体途径受体途径 细胞膜的构成和更新细胞膜的构成和更新
6、细胞膜的构成和更新细胞膜的构成和更新 类固醇激素合成类固醇激素合成类固醇激素合成类固醇激素合成 胆汁酸盐等合成等胆汁酸盐等合成等胆汁酸盐等合成等胆汁酸盐等合成等胞内胆固醇胞内胆固醇LDLRHMGR?SREBPs介导的基因表达调控介导的基因表达调控胆固醇调节元件结合蛋白胆固醇调节元件结合蛋白v当细胞内胆固醇水平正常时当细胞内胆固醇水平正常时,SREBPSREBP、SREBPSREBP裂解激活蛋白裂解激活蛋白(SCAPSCAP)和胰岛素诱导基因固定蛋白和胰岛素诱导基因固定蛋白(Insig-1Insig-1)在内质网上在内质网上形成一个巨大的复合体。形成一个巨大的复合体。v当内质网上胆固醇水平当内质
7、网上胆固醇水平低低时时,刺激刺激Insig-1Insig-1从复合体上释从复合体上释放出来放出来,之后之后SCAPSCAP护送护送SREBPSREBP到到COP-IICOP-II包裹的囊泡中包裹的囊泡中(COP(COP II-coated buds),II-coated buds),并由并由COP-IICOP-II囊泡运送囊泡运送SCAP/SREBPSCAP/SREBP复合复合体到高尔基体,在高尔基体中体到高尔基体,在高尔基体中SREBPSREBP进行了进行了两次活性裂解两次活性裂解。SREBPSREBP的氨基端结构域从膜上释放出来的氨基端结构域从膜上释放出来,进入细胞核进入细胞核,与与LDL
8、RLDLR的的SRESRE相结合相结合,激活激活LDLRLDLR和和HMGCoARHMGCoAR基因的转录。基因的转录。胞内胆固醇胞内胆固醇LDLRHMGRSREBPs动脉粥样硬化动脉粥样硬化动动脉脉粥粥样样硬硬化化(Atherosclerosis(Atherosclerosis,AS)AS),主主要要累累及及于于大大中中型型弹弹力力和和肌肌性性动动脉脉壁壁的的一一种种病病变变,是是由由于于脂脂质质、巨巨噬噬细细胞胞、T T淋淋巴巴细细胞胞、平平滑滑肌肌细细胞胞、细细胞胞外外基基质质、钙钙和和坏坏死死碎碎片片聚聚集而导致的动脉增厚。集而导致的动脉增厚。始始自自儿儿童童时时期期而而持持续续进进展
9、展,通通常常在在中中年年或或中中老老年年表表现现出出临临床床症症状状,主主要要见见靶靶器器官官(心心、脑脑、肾肾、肠肠系系膜膜、四肢等)受损后的表现。四肢等)受损后的表现。与动脉粥样硬化有关的遗传和环境因素与动脉粥样硬化有关的遗传和环境因素 生活方式生活方式吸烟吸烟高脂饮食高脂饮食缺乏运动缺乏运动遗传特性遗传特性性别性别脂蛋白相关磷脂脂蛋白相关磷脂酶酶A2A2(PLA2PLA2)全身疾病全身疾病年龄年龄肥胖肥胖全身系统性因素全身系统性因素高血压高血压高血脂高血脂糖尿病糖尿病血液高凝状态血液高凝状态血液高同型半胱氨酸水平血液高同型半胱氨酸水平AtherothromboticManifestati
10、ons(MI,stroke,vasculardeath)炎症炎症CRPCRP升高升高CD40 Ligand,IL-6 CD40 Ligand,IL-6 纤维蛋白原纤维蛋白原局部因素局部因素血流模式血流模式切应力切应力血管口径血管口径动脉壁结构动脉壁结构动脉狭窄百分比动脉狭窄百分比临床血清脂蛋白检测临床血清脂蛋白检测血血浆浆LDL-CLDL-C和和ApoBApoB水水平平与与动动脉脉粥粥样样硬硬化化、冠冠心心病病的的发生率呈正相关发生率呈正相关血血浆浆HDL-CHDL-C及及ApoA-IApoA-I水水平平与与动动脉脉粥粥样样硬硬化化、冠冠心心病病的发生率呈负相关的发生率呈负相关ApoA-I/A
11、poBApoA-I/ApoB比值可作为判断冠心病危险性的指标比值可作为判断冠心病危险性的指标LPLP(a a)是动脉粥样硬化的独立危险因子)是动脉粥样硬化的独立危险因子高甘油三酯和高极低密度脂蛋白有不良影响高甘油三酯和高极低密度脂蛋白有不良影响Processes of atherogenesis初始病变脂质条纹期 粥样斑块前期 粥样斑块期纤维斑块期复杂病变期内皮损伤内皮损伤-单核入侵单核入侵-巨噬泡沫化巨噬泡沫化-平滑肌细胞增殖、分泌和泡沫化平滑肌细胞增殖、分泌和泡沫化动脉粥样硬化的发生发展动脉粥样硬化的发生发展LDLLDL被氧化修饰为被氧化修饰为Ox-LDL Ox-LDL 起始事件:泡沫细胞
12、形成和脂纹的产生起始事件:泡沫细胞形成和脂纹的产生晚期损害:进展到纤维斑块和复合型斑块晚期损害:进展到纤维斑块和复合型斑块 动脉粥样硬化的发生发展动脉粥样硬化的发生发展脂质条纹脂质条纹以巨噬细胞为主要成分以巨噬细胞为主要成分扁平的黄斑或条纹扁平的黄斑或条纹以平滑肌细胞为主要成分以平滑肌细胞为主要成分纤维脂质性斑块纤维脂质性斑块呈高出内膜表面的白色或黄色椭圆型丘呈高出内膜表面的白色或黄色椭圆型丘巨噬细胞泡沫化巨噬细胞泡沫化HE染色染色油红油红O染色染色电镜电镜Philipin染色染色收缩型和合成型平滑肌细胞收缩型和合成型平滑肌细胞Electron microscopy of smooth mus
13、cle cells from 1-day-old(A)and 4-day-old(B)primary cultures grown in F12 medium with 10%newborn calf serum(NCS).The cells are in a contractile phenotype(A)and a synthetic phenotype(B),respectively.Arrowheadsmark caveolae.ER,endoplasmic reticulum;F,myofilaments;G,Golgi stacks;M,mitochondria;N,nucleus
14、.易损斑块的形成易损斑块的形成相对大的体积相对大的体积外向性(正性)重构外向性(正性)重构大的脂核(大的脂核(斑块体积的斑块体积的40%40%)多的炎症细胞浸润(主要是单核、巨噬细胞)多的炎症细胞浸润(主要是单核、巨噬细胞)薄的纤维帽(平滑肌和胶原纤维少)薄的纤维帽(平滑肌和胶原纤维少)新生血管增加新生血管增加 动脉粥样硬化的病理生理动脉粥样硬化的病理生理血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化氧化应激与动脉粥样硬化氧化应激与动脉粥样硬化脂肪酸与动脉粥样硬化脂肪酸与动脉粥样硬化 孤儿核受体与动脉粥样硬化孤儿核受体与动脉粥样硬化类胰蛋白酶与动脉粥样硬化类胰蛋白酶与动脉粥样硬化
15、 A Healthy Endotheliumproduces:PGI2 NOMaintaining ananti-coagulant,anti-thrombotic surfaceA Dysfunctional Endotheliumhas decreased:PGI2 NOShifting to apro-coagulant,pro-thrombotic surfaceIncreased:pro-inflammatorymolecules:MCP-1TNFaVCAM-1血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化内皮细胞合成的因子参与过程效应PDGFPDGFTGF-TGF-肝
16、素样糖胺聚糖(肝素样糖胺聚糖(Heparin-like GAGHeparin-like GAG)NONOEndothelinEndothelinAngiotension IIAngiotension IITFTFTrombomodulinTrombomodulinvWFvWFt-PAt-PAPAI-1PAI-1前列环素(前列环素(ProstacyclinProstacyclin)E-selectin,P-selectin,ICAM-1,VCAM-1E-selectin,P-selectin,ICAM-1,VCAM-1IL-1,IL-6,IL-8,MCP-1,GM-CSFIL-1,IL-6,IL
17、-8,MCP-1,GM-CSF细胞增殖细胞增殖扩血管扩血管凝血凝血纤溶纤溶其他其他 刺激剂刺激剂 抑制剂抑制剂 抑制剂抑制剂 刺激剂刺激剂 抑制剂抑制剂 抑制剂抑制剂 刺激剂刺激剂 刺激剂刺激剂 抑制剂抑制剂 刺激剂刺激剂 抑制剂抑制剂内皮功能障碍(内皮功能障碍(Endothelium Dysfunction,Endothelium Dysfunction,EDED)在动脉粥样硬化的发病中的作用)在动脉粥样硬化的发病中的作用1 1、内皮细胞最早期的致、内皮细胞最早期的致ASAS功能改变可能是引起白细胞的黏着和黏附。功能改变可能是引起白细胞的黏着和黏附。2 2、通透性的改变、通透性的改变3 3、
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- 代谢 紊乱 及其 相关 疾病 课件
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