临床药理学绪论课件.ppt

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1、1绪绪 论论 PrefacePreface临床药理学临床药理学 Clinical PharmologyClinical Pharmology2学习目标和要求 1 1能准确说出临床药理学的概念、临床合能准确说出临床药理学的概念、临床合理用药的理用药的WHOWHO的四个标准和临床药理学的三的四个标准和临床药理学的三个研究内容，正确率达个研究内容，正确率达95%95%以上。以上。2 2明确临床药理学的五个学科任务、药物治明确临床药理学的五个学科任务、药物治疗学的六个内容，疗学的六个内容，正确回答率达正确回答率达80%80%。3 3了解国内外临床药理学的发展概况、初步了解国内外临床药理学的发展概况、初

2、步建立临床合理用药的科学思维方法和临床药建立临床合理用药的科学思维方法和临床药理学的正确学习方法。理学的正确学习方法。3讲述内容概要第一节 临床药理学的发展概况*第二节 临床药理学的研究内容与学科任务第三节 药物治疗学第四节 临床药理学与药物治疗学的学习方法4 临床药理学（clinical pharmacology）是以药理学和临床医学为基础，研究药物与人体相互作用规律的学科。临床药理学为新兴的交叉学科；研究对象：主要为人体5 研究内容：临床药效学（clinical pharmacodynamics)、临床药动学(clinical pharmacokinetics)、药物代谢(drug met

3、abolism)、新药临床药理研究与评价(new drug research and evaluation)、药物不良反应监测(adverse drug reaction surveillance)、药物相互作用（drug interaction)药物遗传学与基因组学(pharmacogenomics and genomics)、药物经济学(pharmacoeconomics)、药学研究伦理学(ethics in pharmacoeutical research)、药物信息学(pharmaceutical informatics)等。6 第一节 临床药理学的发展概况1930s，Harry Go

4、ld提出临床药理学概念提出临床药理学概念1950s，美国美国John Hopkins大学建立第一个临床研究室大学建立第一个临床研究室1956年，美国成立临床药理学会年，美国成立临床药理学会1970s，瑞典瑞典Karolinska医学院医学院Huddinge医院建立了医院建立了 先进的临床药理研究室先进的临床药理研究室1980年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议伦敦年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议伦敦1960年后，临床药药理学术期刊，年后，临床药药理学术期刊，至今已有至今已有70余种余种7 第一节 临床药理学的发展概况 1979年年第一届第一届“全国临床药理专题讨论会全国临床药理专题

5、讨论会”1983年年建立卫生部临床药理基地（建立卫生部临床药理基地（14个）个）1985年年中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志（李家泰主编）（李家泰主编）1990s中国临床药理学与治疗学中国临床药理学与治疗学 （孙瑞元主编）（孙瑞元主编）1997年年卫生部临床药理基地考核、验收卫生部临床药理基地考核、验收 1999年年更名更名国家药品临床研究基地国家药品临床研究基地 2004年年SFDA、卫生部组织基地资格认定、卫生部组织基地资格认定8n我国新药审批法规定药品临床试验我国新药审批法规定药品临床试验(clinical trials)(clinical trials)分四期分四期(phase(p

6、hase I,I,II,III,IV)II,III,IV)。nI I期临床试验主要目的是在期临床试验主要目的是在健康受试者中健康受试者中分析药动学过程，观察药物不良反应及分析药动学过程，观察药物不良反应及机体对药物的耐受性机体对药物的耐受性；其他各期临床试；其他各期临床试验均将安全性研究作为重要内容之一。验均将安全性研究作为重要内容之一。（一）安全性研究（一）安全性研究第二节 临床药理学的研究内容与学科任务一、临床药理学的研究内容10（一）安全性研究（一）安全性研究n药物所引起的常见不良反应，容易发现。药物所引起的常见不良反应，容易发现。n罕见不良反应，在一般的临床试验很难发现，但在上市罕见不

7、良反应，在一般的临床试验很难发现，但在上市后药物不良反应监测中，可能发现。后药物不良反应监测中，可能发现。n潜伏期很长的不良反应，或药物引起子代生长发育异常，潜伏期很长的不良反应，或药物引起子代生长发育异常，往往难以从复杂的影响因素中确定为药物所致的不良反往往难以从复杂的影响因素中确定为药物所致的不良反应。应。n为做好药物安全性研究，临床医生应在医疗活动中注意为做好药物安全性研究，临床医生应在医疗活动中注意药物不良反应的发生，并按规定及时上报，还应经常浏药物不良反应的发生，并按规定及时上报，还应经常浏览相关文献，了解各种药物不良反应的信息，树立安全览相关文献，了解各种药物不良反应的信息，树立安

8、全用药意识，提高识别药物不良反应的能力。用药意识，提高识别药物不良反应的能力。11（一）安全性研究（一）安全性研究n药物治疗存在药物治疗存在两重性两重性，即，即治疗作用治疗作用和和不良不良反应反应。药物本身存在安全性问题。药物本身存在安全性问题。n药物不良反应所造成的药物不良反应所造成的药源性疾病药源性疾病是一个是一个严重的社会问题。据报道，其在综合医院严重的社会问题。据报道，其在综合医院住院病人中的发生率可达住院病人中的发生率可达0.3%0.3%1%1%。n实现合理用药，首先要保障用药安全，使实现合理用药，首先要保障用药安全，使药物治疗的风险降到最低。药物治疗的风险降到最低。12（一）安全性

9、研究（一）安全性研究n20022002年美国食品药品监督管理局年美国食品药品监督管理局(FDA)(FDA)批准上批准上市的市的罗格列酮罗格列酮(rosiglitazone)(rosiglitazone)属长期控制血属长期控制血糖的药物。该药上市后受到广泛好评，成了誉糖的药物。该药上市后受到广泛好评，成了誉满全球的满全球的“明星明星”药物。药物。n20072007年年J New England MedicineJ New England Medicine报道了罗格列报道了罗格列酮可能大幅增加心脏病风险，导致死亡率增加。酮可能大幅增加心脏病风险，导致死亡率增加。n紧接着欧盟药品管理局紧接着欧盟药品

10、管理局(EMA)(EMA)、美国的美国的FDAFDA、中中国国SFDASFDA建议暂停、严格限制或密切关注罗格列建议暂停、严格限制或密切关注罗格列酮及其复方制剂的使用。酮及其复方制剂的使用。罗格列酮罗格列酮13（一）安全性研究（一）安全性研究n他汀类他汀类(statinsstatins)是抗动脉硬化的重要药是抗动脉硬化的重要药物。发现其引起横纹肌溶解症，诱发肌物。发现其引起横纹肌溶解症，诱发肌肉损伤、肾脏损害。肉损伤、肾脏损害。14（一）安全性研究（一）安全性研究药物治疗的安全性受药物与机体等诸多方药物治疗的安全性受药物与机体等诸多方面因素影响面因素影响n药物方面包括药物理化性质、药品质量、药

11、物方面包括药物理化性质、药品质量、药理作用特性、剂量、给药途径、给药药理作用特性、剂量、给药途径、给药时间、疗程，药物相互作用、有无药物时间、疗程，药物相互作用、有无药物配伍禁忌等。配伍禁忌等。n机体方面包括遗传因素、心理、年龄、机体方面包括遗传因素、心理、年龄、性别、生理状态、疾病病因、病理变化、性别、生理状态、疾病病因、病理变化、疾病类型、病程，同时患有的其他疾病疾病类型、病程，同时患有的其他疾病等。等。15（一）安全性研究（一）安全性研究n遗传因素在药物代谢动力学和药物效应遗传因素在药物代谢动力学和药物效应动力学方面呈多样性，在种族之间和个动力学方面呈多样性，在种族之间和个体之间都存在明

12、显的差异。体之间都存在明显的差异。（遗传药理学章）（遗传药理学章）16毒理学研究毒理学研究急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性局部特殊毒性局部特殊毒性免疫毒性免疫毒性遗传毒性遗传毒性生殖毒性生殖毒性n致癌性致癌性n依赖性依赖性n复方制剂复方制剂17评价目的评价目的确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时间、性质、程度及其可逆性的时间、性质、程度及其可逆性确定临床监测的安全性参数确定临床监测的安全性参数推算人体使用的安全起始剂量以及随后推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案的剂量递增方案18第二节 临床药理学的研究内容与学科任务一、临床药理学的研究内容（二）

13、*临床药动学研究（的临床应用包括哪些方面？）I I期临床试验，测定健康者的药动学参数期临床试验，测定健康者的药动学参数新药的生物利用度及生物等效性研究新药的生物利用度及生物等效性研究治疗药物监测（治疗药物监测（TDMTDM）研究疾病状态及药物相互作用对药物体内过研究疾病状态及药物相互作用对药物体内过程的影响程的影响19（二）临床药物动力学（二）临床药物动力学n药物动力学过程是机体对药物的处置过药物动力学过程是机体对药物的处置过程，可分为吸收、分布、代谢和消除四程，可分为吸收、分布、代谢和消除四个阶段。个阶段。n药物从给药部位转运到作用部位药物从给药部位转运到作用部位/病灶的病灶的过程和水平是药

14、物治疗作用的重要基础。过程和水平是药物治疗作用的重要基础。20（二）临床药物动力学（二）临床药物动力学*I I期临床试验：测定健康志愿者药动学参数。期临床试验：测定健康志愿者药动学参数。*新药的生物利用度及生物等效性新药的生物利用度及生物等效性(bio-(bio-equivalence)equivalence)。*治疗药物监测（治疗药物监测（Therapeutic Drug Therapeutic Drug monitor,TDMmonitor,TDM）。）。*研究疾病状态，例如肝、肾功能障碍对药动学的研究疾病状态，例如肝、肾功能障碍对药动学的影响。影响。*药物相互作用对药物体内过程的影响。药

15、物相互作用对药物体内过程的影响。21血药浓度时间曲线下面积（血药浓度时间曲线下面积（AUC）半衰期（半衰期（t1/2）吸收速率常数（吸收速率常数（Ka）消除速率常数（消除速率常数（Ke）峰浓度（峰浓度（Cmax）达峰时间（达峰时间（Tmax）表观分布容积（表观分布容积（Vd）清除率（清除率（CL）生物利用度（生物利用度（F）主要药代动力学参数主要药代动力学参数22SFDA关于生物等效的规定n生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。生物等效性试验生物等效性试验(bioequivalence(bioequivalence

16、testing)testing)即相对生物理利用度研究，通过比较被试即相对生物理利用度研究，通过比较被试制剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收制剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收程度和速度）来评价两种制剂是否具有等程度和速度）来评价两种制剂是否具有等效性效性 是一种间接方法是一种间接方法23受试者的数目受试者的数目F FSDASDA指导原则：指导原则：18-2418-24例例根据统计学的把握度进行计算根据统计学的把握度进行计算生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计24如何确定标准参比药物？如何确定标准参比药物？原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物。原则上以原生产厂家的同类产品为标

17、准参比药物。以市场上公认的主导产品以市场上公认的主导产品为标准参比药为标准参比药物。物。国内没有国外市场上公认的主导产品作国内没有国外市场上公认的主导产品作为为标标准准参参比比药物时怎么办？药物时怎么办？生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计25入选标准：入选标准：男性健康受试者，男性健康受试者，181840 40 周岁。周岁。体重指数（体重体重指数（体重(kg)/(kg)/身高身高(m)(m)2 2）在在正常范围（正常范围（19192525）内。）内。签署知情同意书签署知情同意书.生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计26各注册当局生物等效性评定标准国家国家/地区地区AU

18、C标准标准90%可信限可信限Cmax标准标准90%可信限可信限中国80-125%70-143%加拿大 80-125%None（点估计）EMEA 80-125%75-133%日本80-125%某些药物更宽WHO80-125%Cmax的可接受范围可能比AUC宽美国80-125%80-125%南非80-125%75-133%27PKPK基础基础基础基础参数参数参数参数生物利用度生物利用度剂量再吸剂量再吸剂量再吸剂量再吸收收收收F.DF.D曲线下面积曲线下面积曲线下面积曲线下面积（I.V.I.V.）曲线下面积曲线下面积曲线下面积曲线下面积(P.O.)(P.O.)绝对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用

19、度绝对生物利用度血浆浓度血浆浓度血浆浓度血浆浓度 F=F=AUCAUCPOPOAUCAUCIVIV DOSEDOSEIVIVDOSEDOSEPOPO温度温度温度温度口服药物口服药物口服药物口服药物静脉活性成分静脉活性成分28 生物利用度一、生物利用度的概念n制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。n是衡量制剂疗效差异的重要指标，是新药开发与研究的基本内容。29n生物利用度包括“生物利用程度”与“生物利用速度”。生物利用速度是指药物进入血液循环的快慢。可用ka或MAT表示，实际研究中常用tmax比较制剂间吸收快慢。生物利用程度，即药物进入血液循环的多少，可通过AUC表示。因为它与药物吸收总量成正

20、比。Cmax反映什么？30生物利用度有绝对生物利用度(absolute bioavailability,Fabs)和相对生物利用度(relative bioavailability,Frel)之分。相对生物利用度绝对生物利用度31 表表17-2 某药三种制剂给药后的某药三种制剂给药后的AUC数据数据 药药 物物 剂量剂量(mg)AUC 0(g h/ml)SD 片片 剂剂 200 89.3 18.7 糖浆剂糖浆剂 200 92.8 19.2 注射剂注射剂 50 37.8 6.7 片剂相对于糖浆剂的相对生物利用度为片剂相对于糖浆剂的相对生物利用度为 片剂的绝对生物利用度为片剂的绝对生物利用度为32

21、治疗药物监测（TDM）测定药物的体液浓度测定药物的体液浓度 药药动动学学原原理理计计算算药药动动学学参参数数设计个体化给药方案设计个体化给药方案 合理合理 用药用药33影响药物作用的因素1、药物方面l药效学相互作用药效学相互作用可表现以下几种类型：药效学相互作用可表现以下几种类型：协同作用相加作用拮抗作用34协同作用协同作用是指两药合用产生的效应大于单药效应的代数和。是指两药合用产生的效应大于单药效应的代数和。如青霉素链霉素；磺胺如青霉素链霉素；磺胺TMPTMP等。等。相加作用相加作用是是指指两两药药合合用用的的效效应应等等于于单单药药效效应应的的代代数数和和。如如四环素类磺胺类。四环素类磺胺

22、类。颉抗作用颉抗作用颉抗作用颉抗作用是是是是指指指指两两两两药药药药合合合合用用用用的的的的效效效效应应应应小小小小于于于于单单单单药药药药效效效效应应应应的的的的代代代代数数数数和和和和。如如如如青霉素四环素类青霉素四环素类青霉素四环素类青霉素四环素类35影响药物作用的因素影响药物作用的因素n种属差异n生理因素n病理因素n个体差异2、动物方面36药物在体内的处置，药物在体内的处置，ADME的过程及特点的过程及特点吸收吸收（Absorption）分布分布（Distribution）代谢（代谢（Metabolism）排泄排泄（Excretion）药代代动力学研究力学研究37第二节 临床药理学的研

23、究内容与学科任务一、临床药理学的研究内容（三）*临床药效学研究（与临床前药效的差别？）药物作用的种属差异药物作用的种属差异影响情感与行为的药物对实验动物的效应与人的影响情感与行为的药物对实验动物的效应与人的效应差异效应差异疾病、生理、性别、年龄、社会环境、环境、药疾病、生理、性别、年龄、社会环境、环境、药物相互作用等对药效的影响物相互作用等对药效的影响法律法规、伦理道德等对药物人体试验的限制法律法规、伦理道德等对药物人体试验的限制38（三）临床药效学研究（三）临床药效学研究n临床药效学研究必要性临床药效学研究必要性药物的作用存在着明显种属差异，以动物为实验药物的作用存在着明显种属差异，以动物为

24、实验对象的研究结果与药物对人体的作用有很大区别。对象的研究结果与药物对人体的作用有很大区别。临床药效学影响因素相当复杂，生理状态、性别、临床药效学影响因素相当复杂，生理状态、性别、年龄、遗传因素、疾病、药物相互作用、心理、年龄、遗传因素、疾病、药物相互作用、心理、社会、环境等均对药物作用发生影响；社会、环境等均对药物作用发生影响；影响情感、心理、行为等方面的药物对实验动物影响情感、心理、行为等方面的药物对实验动物的效应与人的效应存在明显区别；的效应与人的效应存在明显区别；药物人体实验须遵循有关法律法规以及伦理道德药物人体实验须遵循有关法律法规以及伦理道德规范。规范。39选选择择针针对对疾疾病病

25、病病因因和和病病理理生生理理改改变变发发挥挥药药效效学学作作用用，而而且且能能够够到到达达病病灶灶部部位位并并维维持持有有效效浓浓度度的药物。的药物。根根据据疾疾病病和和药药物物特特点点选选择择药药物物、设设计计给给药药方方案案、给药途径和方法。给药途径和方法。根根据据遗遗传传多多态态性性与与药药物物反反应应多多态态性性，优优化化药药物物的选择和治疗方案的制定。的选择和治疗方案的制定。考考虑虑药药物物、机机体体、疾疾病病诸诸多多因因素素对对药药物物治治疗疗作作用的影响。用的影响。选药和用药要同时考虑药效和毒性问题。选药和用药要同时考虑药效和毒性问题。对药物产生的不良反应有判断标准和应对措施。对

26、药物产生的不良反应有判断标准和应对措施。如何保障药物治疗有效性？40动物品种繁多，解剖、生理特点各异。不同种属动物对同一药物的药效学和药动学差异很大。n保定药噻拉嗪，牛：最敏感 猪：最不敏感n许多抗菌药物在马、牛、羊等动物体内的半衰期表现出很大差异。如SMM在猪半衰期为8.87h,奶山羊为1.45h。n 少数药物还表现质的差异，如吗啡对人、犬、大鼠、小鼠表现为抑制，对猫、马和虎则表现兴奋。种属差异41不同年龄、性别、怀孕和哺乳期动物对同一药物的反往往有一定差异，这与器官机能、组织功能状态，尤其与肝脏药物代谢酶系统有密切关系。初生动物肝功能不完全，肾功能较弱；老龄动物肝肾功能也退化，可能影响药物

27、的生物转化和排泄，从而引起药物蓄积、延长半衰期，增强药物作用，甚至引起毒性反应怀孕动物滥用药物可能引起流产，哺乳期动物滥用药物可能影响幼畜发育，或残留于乳汁中危害人体健康。生理因素生理因素42药物的药理效应一般都是在健康动物试验中观察到的。药物的药理效应一般都是在健康动物试验中观察到的。而动物在病理状态下对药物的反应性可能存在一定程度而动物在病理状态下对药物的反应性可能存在一定程度的差异性。一些药物在疾病状态下作用显著，而在健康的差异性。一些药物在疾病状态下作用显著，而在健康状态下无明显作用。状态下无明显作用。如如解热镇痛药解热镇痛药能使发热动物降温，而对正常体温无能使发热动物降温，而对正常体

28、温无影响；影响；洋地黄洋地黄对充血性心力衰竭有很好的强心作用，而对充血性心力衰竭有很好的强心作用，而对正常功能的心脏则无明显作用。对正常功能的心脏则无明显作用。严重肝、肾功能障碍，可能影响药物的生物转化和严重肝、肾功能障碍，可能影响药物的生物转化和排泄，从而引起药物蓄积、延长半衰期，增强药物作用，排泄，从而引起药物蓄积、延长半衰期，增强药物作用，甚至引起毒性反应甚至引起毒性反应病理因素43第二节 临床药理学的研究内容与学科任务二、临床药理学的学科任务*（一）为临床合理用药提供依据WHOWHO对合理用药概括为临床用药须符合：对合理用药概括为临床用药须符合：安全、有效、经济、规范安全、有效、经济、

29、规范的基本原则的基本原则在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44，经TDM及给药方案调整后中毒率控制在5以下。44第二节 临床药理学的研究内容与学科任务二、临床药理学的学科任务（一）为临床合理用药提供依据新药用药方案：新药用药方案：期药动学优化老药用药方案：优化老药用药方案：SD 20世纪 70年代 每日3次 t1/2 1112h，改为每日2次 代谢酶基因型个体化用药45第二节 临床药理学的研究内容与学科任务二、临床药理学的学科任务*（二）新药的临床研究与评价人体试验必须获得国家人体试验必须获得国家SFDASFDA批准批准 在已确定的在已确定的临床药理研究基地临床药理研究基地中进行

30、中进行新药的研究必须新药的研究必须遵循赫尔辛基宣言遵循赫尔辛基宣言原则原则并遵守并遵守药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（GCPGCP）包括新药各期临床试验，以及根据临床试验结果对新药的安全性和有效性进行评价。我国新药的临床研究必须符合下列要求：46第二节 临床药理学的研究内容与学科任务二、临床药理学的学科任务（三）市场药物再评价是对已批准上市的药物在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用等方面是否符合安全、有效、经济合理的用药原则作出科学评价。n评价内容评价内容 从临床经验从临床经验药物流行病学药物流行病学 药物经济学药物经济学u 期临床试验期临床试验 新药疗效，不

31、良反应，特殊人群，给药方案u 老药再评价老药再评价 根据临床发现问题进行评价 疗效疗效不良反应不良反应用药方案用药方案稳定性稳定性费用费用（安全、有效、经济安全、有效、经济）47第二节 临床药理学的研究内容与学科任务二、临床药理学的学科任务（三）市场药物再评价上市的药物再评价主要有两种情况：其一是根据上市药物已存在的问题如疗效欠佳或毒性较大，设计临床研究方案进行临床对比研究；其二是进行药物流行病学调查研究，对再评价品种的安全性、有效性进行评价，通常包括前瞻性对比研究与回顾性对比研究。目的：药物是继续应用或淘汰；对药物进行分类管理，例如是处方还是非处方，是否入选国家基本药物等。48第二节 临床药

32、理学的研究内容与学科任务二、临床药理学的学科任务（四）治疗药物监测n是在药代动力学、药效动力学原理指导下，应用先进的分析技术，通过测定血液或其它体液中的药物浓度，从而用于指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的。nTherapeutic Drug Monitoring(TDM)orn Clinical Pharmacokinetic Monitoring(CPM)49第二节 临床药理学的研究内容与学科任务二、临床药理学的学科任务（四）治疗药物监测测定药物的体液浓度测定药物的体液浓度 药药动动学学原原理理计计算算药药动动学学参参数数设计个体化给药方案设计个体化给药方案 合理合理

33、用药用药50第二节 临床药理学的研究内容与学科任务二、临床药理学的学科任务（五）药物不良反应监查药物不良反应监查（adverse drug reaction surveillance）是保障临床安全用药的重要措施。51n1961年，联邦德国妇科学会上，有3位医生报告有很多婴儿发生畸形。畸形儿的特征：没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，故称为“海豹肢畸形”。这些婴儿有一半死亡，能生存下来的小孩具有正常的智力。n1961年11月，西德儿科学会上，连茨教授提出，妇女在怀孕期间服用反应停可能是海豹肢畸形的原因，几乎同时，澳大利亚医师伯力特也得出同一结论。52 根据：根据：畸形儿的母亲在怀孕期间都服用过反

34、应停。畸形发生率与反应停销量成正比关系。销量大的国家，畸形发生率高。胚胎学证明胚胎学证明 可根据妇女受孕后多少天服用反应停，就可清楚的预言可发生什么样的畸形。比如受孕34-38天服用反应停，可能发生双耳与颅神经的畸形，在39天服药则缺少腿和臂，在40-45天服药则发生无胆囊和小肠畸形，及心脏畸形，在50天以后服药则可不发生畸形。动物实验：动物实验：在兔和猴中，已证明，反应停可引起其后代发生畸形。在适当的时间内给孕猴一次剂量的反应停就可以使其后代100%发生畸形。53 1956-1962 仅在德国就出现了8816例怪胎，在日本也有1002例产妇生产了畸胎海豹肢婴儿，截止1963年全世界共出现了1

35、1000多例。由此，世界各国立即停用，9个月后，海豹肢婴儿才停止出现，但后果已无可挽回，约半数儿童已死亡，存活着也给社会和家庭带来深重地负担。这是发生在二十世纪规模最大的、世界性的、最悲惨的药物灾难。541961 反应停事件反应停事件 二十世纪最大的药害事件，引起世界震惊。二十世纪最大的药害事件，引起世界震惊。l 酞胺哌啶酮即沙利度胺（反应停），药厂宣传它是安全有 效、无毒的催眠镇静药。还特别介绍说，这种药可消除孕妇常见的恶心、呕吐、乏力、和食欲不振等妊娠反应l 1956年，联邦德国开始出售格仑南苏药厂生产的新药，上市后十分畅销。欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉丁美洲与非洲各国、日本等17个国家

36、采用近100个商品名相继投放市场出售。555657“龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸”事件事件 龙胆泻肝丸功效：清肝胆，利湿热。内含关木通,关木通为马兜铃属植物,这种植物中含有马兜铃酸成分,可引进严重的肾病,称为马兜铃酸肾病。故又将“龙胆泻肝丸”事件称为马兜铃酸事件。马兜铃酸肾病的临床表现为：恶心、呕吐、水肿、少尿，患者受损的肾脏会逐渐硬化、缩小、甚至衰竭死亡。马兜铃酸对人体产生的严重肾损害不可逆转。5859 1963年国家药典中收载了三种木通:木通科木通,毛莨科川木通,马兜铃属关木通,后来因木通科木通资源短缺,将之删去,由此造成品种混用问题。经临床试验、流行病学研究证实，关木通具有严重肾毒性。原因分析原

37、因分析60国家药监局监管措施国家药监局监管措施：将龙胆泻肝丸由非处方药转为处方药管理 关木通不再入药，要求凡生产龙胆泻肝（丸、胶囊、颗粒、片）的企业务必于2003年4月30日前将处方中的关木通替换为木通。含关木通的中药制剂必须在医师的指导下使用；肾病肾者、孕妇、新生儿禁用。儿童及老人一般不宜使用，此类制剂不宜长期使用，长期使用者应定期查肾功能。这个应用700多年历史的中药为大家敲响了中药不良反应监测的警钟。61已烯雌酚引起少女阴道癌已烯雌酚引起少女阴道癌 1966-1969年，美国妇科医师赫伯斯特等发现8例十几岁少女患阴道癌的罕见病例。1971年开始,2年时间收集8-25岁的91例阴道癌患者，

38、母亲在孕期服用己烯雌酚的有49例。经流行病学研究，母亲在孕期应有已烯雌酚治疗先兆性流产与其女性后代阴道癌有密切关系。典型的迟发性药品不良反应：己烯雌酚所致的阴道癌可迟到13-22年后于子代表现出来。62 第三节 药物治疗学*一、药物治疗学的内容根据药效学和药动学特点选择针对疾病的药物。根据疾病和药物特点疾病和药物特点设计设计给药方案给药方案、给药途径和给药方法。根据遗传和药物反应多态性，优化药物治疗方案。对药物不良反应有明确的诊断指标及应对措施。明确药物、机体、疾病等对药效的影响。选药和制订给药方案时，遵循药物经济学原则。63根据药效学和药动学特点选择针对疾病的药物硝酸甘油口服后因肝脏摄取率高

39、，具有明显的首过效应，生物利用度极低，故口服不能发挥药效，舌下含服立即起效，生物利用度80%。而5-单硝酸异山梨酯经肠道吸收后，则不被肝脏代谢，故几乎无首过效应，生物利用度可达100%，口服后可发挥满意疗效。考虑药物的首关效应考虑药物的首关效应除少数t1/2很短、很长的药物或零级动力学药物外，按t1/2设计给药间隔是安全的给药方法。如美托洛尔的半衰期为6-8小时，一般推荐每日2-3次给药考虑药物的半衰期考虑药物的半衰期64服用HMG-CoA还原酶抑制剂时，由于人类肝细胞HMG-CoA还原酶在夜间活性增高，因而晚上服用可以产生最大效应，因此，氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀需要晚上服用，阿托伐他汀因

40、对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期较长（20-30小时），可不受服药时间限制。另外，洋地黄在夜间用药，机体敏感性较白昼给药要高约40倍。考虑时辰药理学的影响考虑时辰药理学的影响65口服地高辛后，约有10%病人在肠内有40%地高辛经细菌转化为双氢地高辛等无强心作用的代谢物，口服红霉素后，抑制肠道细菌，阻断了这一转化过程，其结果地高辛血药浓度可明显上升，引起中毒。考虑药物的相互作用考虑药物的相互作用考虑疾病因素考虑药物的代谢考虑个体的遗传差异考虑老年人的特点等66方案制定步骤：方案制定步骤：1、选择最佳给药途径及制型、选择最佳给药途径及制型 2、确定最佳给药间隔、确定最佳给药间隔 3、确定最适

41、给药剂量、确定最适给药剂量 4、评价及调整、评价及调整67根据半衰期根据半衰期 1、概述、概述 t 1/2：按按t 1/2给药，约给药，约6个个t 1/2达稳态达稳态 停药后，约停药后，约6个个t 1/2从体内基本从体内基本 消除消除 一级动力学消除，一级动力学消除，t 1/2恒定恒定68按按 t 1/2 长短药物的分类：长短药物的分类：超速处置类药物：超速处置类药物：t 1/2 1h 例：青霉素例：青霉素G、胰岛素胰岛素 快速处置类药物：快速处置类药物：t 1/2 14h 例：庆大霉素例：庆大霉素 中速处置类药物：中速处置类药物：t 1/2 48h 例：例：SMZ 慢或极慢处置类药物：慢或极

42、慢处置类药物：t 1/2 8h 例：地高辛例：地高辛691）中速处置类药物中速处置类药物 间隔：间隔：t 1/2 剂量：首次负荷剂量剂量：首次负荷剂量 X0*=2 X0 702）t 1/2很短的药物很短的药物 治疗窗较宽时：治疗窗较宽时：加大剂量，延长间隔加大剂量，延长间隔 治疗窗较窄时：治疗窗较窄时：静脉滴注静脉滴注3）t 1/2较长的药物较长的药物 少量多次少量多次713、备注、备注 适用于一级动力学代谢药物：适用于一级动力学代谢药物：t 1/2恒定恒定 病人肝肾功能正常或变化不大病人肝肾功能正常或变化不大 具体病人，具体病人，t 1/2可变可变 剂量：过大剂量：过大非线性动力学非线性动力

43、学 尿液尿液PH：重吸收增加重吸收增加 药物相互作用：例药酶活性改变药物相互作用：例药酶活性改变 个体特征：生理、病理、生活状况个体特征：生理、病理、生活状况 （嗜好、饮食、饮水量等）（嗜好、饮食、饮水量等）72CYP2C19基因检测快代谢(*1/*1)，42%中间代谢(*1/*2、*1/*3)，44%慢代谢(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，14%使用常规氯吡格雷剂量（75mg/d）换用新药替格瑞洛（已在国内上市）；联用西洛他唑（cilostazol），两联改为 三联抗血小板治疗；PCI效果不佳者，可考虑改做搭桥手术。使用双倍氯吡格雷剂量 （150mg/d）换用新药替格瑞洛 （已在国内上

44、市）文献报道的解决方案：根据遗传和药物反应多态性，优化药物治疗方案根据遗传和药物反应多态性，优化药物治疗方案73第三节 药物治疗学二、药物治疗原则药物治疗的“个体化”药动学和药效学的多样性等因素引起的个体差异，不能保证每个患者的用药安全有效。开始药物治疗前：明确临床用药目的和判断疗效的指标合理用药还应运用药物经济学观点和方法，进行成本效果分析判定药物治疗方案质量考虑的因素：临床效果患者状态改善情况患者满意程度患者直接和间接发生的费用情况74顺铂（诺欣）n不良反应主要为消化道反应、肾脏毒性、骨髓抑制及听神经毒性。n必须用生理盐水稀释n使用时需配合水化利尿，使尿量保持在20003000毫升n化疗时

45、采取有效止吐药物n应注意询问病人有无耳鸣，及时发现后停药观察75伊立替康n常见不良反应为胆碱能综合征、迟发性腹泻、骨髓抑制。n用药后24小时内的腹泻是胆碱能综合征所致用阿托品0.5毫克皮下注射治疗，24小时后的腹泻（迟发性腹泻）则必须住院治疗，主要采用补液和易蒙停治疗易蒙停首剂4毫克，然后每两小时2毫克，连续用药不得少于12小时，腹泻停止后12小时停药，但总服药不得超过48小时。76第三节 药物治疗学三、药物治疗的法律依据在我国临床用药具有法律法规意义的依据是：国家药典委员会编撰的中华人民共和国药典临床用药须知。国家食品药品监督管理局审批的药品说明书。国家卫生部颁发的处方管理办法抗菌药物临床应

46、用指导原则麻醉药品临床应用指导原则精神药品临床应用指导原则等有关法律、法规和规范。77 第四节 临床药理学和药物治疗学的学习方法应当即活重掌握专业的科学内容，培养科学的思维方法，又要熟知国家法律、法规和国际有关公约、规定和有关的伦理道德规范应准确掌握专业内容、建立扎实的知识结构，注意理论联系实际。树立终身学习的观念、不断提高临床合理用药水平。78本章小结本章小结临床药理学是研究药物与人体相互作用规律，是为临床合理有药奠定基础的学科。临床药理学的主要内容与任务是对新药的安全性和有效性作出科学评价。进行药效学研究、提高药物治疗水平。进行药动学研究、制订可调整给药方案、指导临床合理用药。79本章小结

47、本章小结临床药理学的学科任务是：为临床合理用药提供依据新药的临床研究与评价市场药物再评价治疗药物监测药物不良反应监察80本章小结本章小结药物治疗学的内容是：根据药效学和药动学特点选择针对疾病的药物。根据疾病和药物特点设计给药方案、给药途径和给药方法。根据遗传和药物反应多态性，优化药物治疗方案。药物不良反应的诊断指标及应对措施。明确药物、机体、疾病等对药效的影响。选药和制订给药方案时，遵循药物经济学原则81本章小结本章小结药物治疗学的原则是：安全、有效、经济、规范。临床药理学与药物治疗学的学习方法应即培养科学的思维方法，又要熟知国家法律、法规和国际有关公约和有关的伦理道德规范。应掌握扎实的专业理论基础，注意理论联系实际。树立终身学习的观念、不断提高临床合理用药水平。82